Entacapone Teva

Таблетки 50/12,5/200 мг — коричневато-красного или серовато-красного цвета, продолговато-эллипсоидальные, двояковыпуклые, без риски, покрытые оболочкой. На одной стороне нанесен код «LCE 50».

Таблетки 100/25/200 мг — коричневато-красного или серовато-красного цвета, продолговато-эллипсоидальные, двояковыпуклые, без риски, покрытые оболочкой. На одной стороне нанесен код «LCE 100».

Таблетки 150/37,5/200 мг — коричневато-красного или серовато-красного цвета, продолговато-эллипсоидальные, двояковыпуклые, без риски, покрытые оболочкой. На одной стороне нанесен код «LCE 150».

Болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного) в тех случаях, когда использование комбинации леводопа и карбидопа малоэффективно.

Внутрь, независимо от приема пищи, без деления таблетки на части или разламывания.

Оптимальная дневная доза определяется тщательным подбором дозы леводопы для каждого пациента индивидуально. Дневную дозу предпочтительно оптимизировать, используя одну из трех существующих видов дозировки Сталево (50/12,5/200, 100/25/200 или 150/37,5/200 мг леводопа/карбидопа/энтакапон). В качестве разовой дозы следует принимать только одну таблетку любой дозировки. Максимальная суточная доза — 1,5 г леводопы, 2 г энтакапона, 375 мг карбидопы (соответствует 10 табл. Сталево 150/37,5/200 мг). Кратность приема дозы определяется лечащим врачом.

Регулирование дозы в процессе лечения

При необходимости введения большего количества леводопы уменьшают интервал между приемами препарата и/или переводят пациента на лечение Сталево в большей дозировке (обязательно в пределах рекомендованной дозы!).

Если требуется меньшее количество леводопы, то увеличивают интервалы между приемами препарата и/или переводят пациента на лечение Сталево в меньшей дозировке.

Если одновременно со Сталево применяются другие препараты, содержащие леводопу, то следует тщательно соблюдать рекомендации по общей суточной дозе препарата.

гиперчувствительность к активным компонентам или любому из вспомогательных веществ (наполнителей);

выраженные нарушения функции печени;

узкоугольная глаукома;

феохромоцитома;

совместное применение с неселективными ингибиторами МАО типов А и В (например с фенелзином, транилципромином);

совместное применение с селективными ингибиторами МАО типов А и В;

злокачественный нейролептический синдром и/или атравматический острый рабдомиолиз (в т.ч. в анамнезе);

дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

беременность (за исключением тех индивидуальных ситуаций, когда потенциальный положительный эффект от приема Сталево превышает возможный риск для развития плода);

период лактации (грудного вскармливания);

детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелая сердечно-сосудистая и легочная недостаточность; бронхиальная астма; заболевания печени, почек; сахарный диабет и другие декомпенсированные эндокринные заболевания; эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; судороги (в анамнезе); инфаркт миокарда в анамнезе с остаточными атриальными узловыми или желудочковыми аритмиями (требуется контроль сердечной функции в течение всего периода начального регулирования режима дозировки препарата); психоз в анамнезе и/или в процессе лечения, депрессии с суицидальными тенденциями, асоциальное поведение; широкоугольная глаукома (при тщательном контроле ВГД); пациенты, получающие на фоне лечения Сталево препараты, способные вызвать ортостатическую гипотензию; при сопутствующем назначении нейролептических средств, блокирующих дофаминовые рецепторы (особенно D₂-рецепторы), лечение Сталево должно проводиться под тщательным наблюдением пациента на предмет прекращения противопаркинсонического эффекта препарата или усиления симптомов заболевания; одновременный прием Сталево и трициклических антидепрессантов, дезипрамина, мапротилина, венлафаксина; одновременный прием с варфарином и ЛС, метаболизируемыми КОМТ (пароксетин).

Наиболее часто возникающими нежелательными реакциями в ходе приема препарата Сталево являются дискинезия (возникает примерно в 19% случаев); симптомы заболеваний ЖКТ, включая тошноту и диарею (возникают примерно в 15 и 12% случаев), боли в мышцах, суставах (возникают примерно в 12% случаев), являющееся безвредным окрашивание мочи в красно-коричневый цвет (хроматурия — примерно в 10% случаев). По результатам клинических исследований препарата Сталево или энтакапона в комбинации с леводопой/ингибитором допа-декарбоксилазы известно о таких серьезных явлениях, как желудочно-кишечное кровотечение (нечасто) и отек Квинке (редко). Несмотря на отсутствие доказательств по результатам клинических исследований, при лечении препаратом Сталево возможно развитие тяжелых форм гепатита, чаще всего — холестатического, а также рабдомиолиза и злокачественного нейролептического синдрома.

Ниже приведены нежелательные реакции, собранные из обобщенных данных одиннадцати двойных слепых клинических исследований, участие в которых приняли 3230 пациентов.

Список нежелательных реакций составлен по частоте их возникновения (наиболее распространенные приведены в начале списка) по следующим обозначениям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000), нет данных (невозможно судить по имеющимся данным, нет результатов проведенных клинических или эпидемиологических исследований).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение веса*, снижение аппетита*.

Со стороны психики: часто — депрессия, галлюцинации, спутанность сознания*, кошмары*, тревога, бессонница; нечасто — психоз, ажитация*; нет данных — суицидальное поведение.

Со стороны нервной системы: очень часто — дискинезия*; часто — обострение симптомов паркинсонизма (например брадикинезия*), тремор, феномен «включения-выключения», дистония, когнитивные нарушения (амнезия, деменция), сонливость, головокружение*, головная боль; нет данных — злокачественный нейролептический синдром*.

Со стороны органов зрения: часто — затуманенное зрение.

Нарушения сердечной деятельности: часто — проявления ИБС, кроме инфаркта миокарда (болезнь Гебердена**), нарушение сердечного ритма; нечасто — инфаркт миокарда**.

Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия, гипертензия; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея*, тошнота*; часто — запор*, рвота*, диспепсия, дискомфорт и боль в животе*, сухость во рту*; нечасто — колит*, дисфагия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — отклонения в показателях функциональных печеночных проб *; нет данных — гепатит (чаще — холестатический*).

Заболевания кожи и подкожных тканей: часто — сыпь*, гипергидроз; нечасто — окрашивание (кроме цвета мочи) кожи, ногтей, волос, пота*; редко — отек Квинке; нет данных — крапивница*.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: очень часто — боль в мышцах, костях и суставах*; часто — мышечные спазмы, боль в суставах; нет данных — рабдомиолиз*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — хроматурия*; часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — задержка мочи.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто — боль в груди, периферические отеки, нарушение походки, возможно сопровождающееся падением, астения, усталость; нечасто — недомогание.

*Нежелательные реакции, приписываемые действию энтакапона или возникающие чаще (при различии в частоте возникновения 1% по данным клинических исследований) при лечении энтакапоном по сравнению с лечением только леводопой/ингибитором допа-декарбоксилазы.

**Коэффициенты частоты возникновения инфарктов миокарда и других заболеваний сердца, обсуловленных ишемией (0,43 и 1,54% соответственно), взяты из данных 13 двойных слепых исследований при участии 2082 пациентов, получавших энтакапон, для лечения моторных флуктуаций в связи с окончанием действия дозы.

Некоторые из этих нежелательных явлений связаны с повышенной дофаминергической активностью (дискинезия, тошнота и рвота) и отмечаются, как правило, в начале лечения. Снижение дозы леводопы уменьшает степень и частоту возникновения данных дофаминергических реакций. Некоторые нежелательные реакции (включая диарею и окрашивание мочи в красно-коричневый цвет) возникают непосредственно из-за свойств энтакапона; в некоторых случаях энтакапон может вызвать также окрашивание кожи, ногтей, волос и пота. Иногда при лечении карбидопой/леводопой отмечаются судороги. Тем не менее причинно-следственная связь между судорогами и применением данных веществ не установлена.

Такие расстройства контроля над побуждениями, как игромания, повышение либидо, гиперсексуальность, патологическое стремление тратить деньги, обжорство или компульсивное утоление голода могут возникнуть в ходе лечения агонистами дофамина и (или) другими дофаминергическими препаратами, включая препарат Сталево.

Известны отдельные случаи, когда энтакапон в комбинации с леводопой вызывал чрезмерную сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засыпания.

Симптомы: по данным пострегистрационного применения, имеются сообщения о единичных случаях передозировки с максимальными суточными дозами леводопы и энтакапона (по меньшей мере 10000 мг и 40000 мг соответственно). Симптомы и признаки в указанных случаях включали возбуждение и спутанность сознания, кому, брадикардию, желудочковую тахикардию, дыхание по типу Чейна-Стокса, бледность кожных покровов, окрашивание языка и конъюнктивы, а также хроматурию.

Лечение: принимаемые меры при острой передозировке препарата Сталево схожи с таковыми при острой передозировке леводопы. Пиридоксин как антидот препарата Сталево неэффективен. Рекомендована госпитализация с проведением общедетоксикационных мероприятий, промывание желудка и многократный прием активированного угля. Данные меры предназначены для ускорения элиминации энтакапона из организма, в частности путем снижения всасывания/реабсорбции вещества из ЖКТ. Следует проводить меры по поддержанию нормальной работы дыхательной системы, ССС, а также работы почек. При необходимости назначают соответствующие мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных органов и систем.

Назначают ЭКГ-мониторинг для наблюдения за возможным развитием аритмий. В случае необходимости начинают противоаритмическое лечение. Следует принимать во внимание, что кроме препарата Сталево пациент мог принять другие препараты. Эффективность диализа в лечении передозировки неизвестна.

Леводопа — предшественник медиатора дофамина, проникает через ГЭБ, уменьшая симптомы недостаточности дофамина. Противопаркинсонический эффект леводопы обусловлен превращением в дофамин непосредственно в ЦНС, что приводит к восполнению его дефицита.

Карбидопа — ингибитор периферической дофа-декарбоксилазы, снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС. При ингибировании дофа-декарбоксилазы леводопа главным образом метаболизируется катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) в потенциально опасный метаболит 3-О-метилдопа (3-ОМД).

Энтакапон является обратимым, специфическим ингибитором КОМТ главным образом периферического действия. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровотока, что приводит к увеличению биодоступности леводопы, продлевая ее терапевтический эффект.

Всасывание и распределение

Леводопа быстро всасывается из ЖКТ. Прием пищи, богатой большим количеством нейтральных аминокислот, может задержать и уменьшить всасывание. Незначительно связывается с белками плазмы крови (10–30%), абсорбция составляет 20–30% от принятой дозы. При пероральном приеме C_max в плазме крови достигается через 2–3 ч. Индивидуальная биодоступность составляет 15–33%. V_d — 1,6 л/кг.

Карбидопа по сравнению с леводопой всасывается и поглощается несколько медленнее. Данные о фармакокинетике ограничены. Связывается с белками плазмы примерно на 36%. Индивидуальная биодоступность карбидопы составляет 40–70%.

Энтакапон быстро всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови — 98%, в основном с альбумином; в терапевтических концентрациях не вытесняет из связи с белками другие ЛС с высокой степенью комплексообразования (в т.ч. варфарин, кислота ацетилсалициловая, фенилбутазон, диазепам). Индивидуальная биодоступность составляет 35% (при однократном пероральном приеме в дозе 200 мг). C_max при однократном приеме внутрь достигается через 1 ч. V_d — 0,27 л/кг.

Метаболизм и выведение

Леводопа активно метаболизируется во всех тканях при помощи дофа-декарбоксилазы и КОМТ до дофамина, норадреналина, адреналина и 3-ОМД. 75% от принятой дозы выводится почками в виде метаболитов в течение 8 ч. В неизмененном виде выводится почками (35% за 7 ч) и кишечником. Общий клиренс леводопы — 0,55–1,38 л/кг/ч. T_1/2 составляет 0,6–1,3 ч.

Карбидопа метаболизируется до двух основных метаболитов, которые выделяются с мочой как глюкурониды и несвязанные структуры. Неизмененная карбидопа на 30% выводится почками с мочой. Среди метаболитов, выделяемых с мочой, основными являются альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота и альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовая кислота. T_1/2 составляет 2–3 ч.

Энтакапон почти полностью метаболизируется. Имеет эффект первого прохождения через печень, небольшое количество энтакапона, являющегося (Е)-изомером, превращается в (Z)-изомер (составляет приблизительно 5% от общего количества энтакапона в плазме крови). Выводится почками на 10–20% и через кишечник (с калом и желчью) на 80–90%. Основной путь метаболизма энтакапона и его активного метаболита — конъюгирование с глюкуроновой кислотой. Общий клиренс составляет около 0,7 л/кг/ч. T_1/2 составляет 0,4–0,7 ч. Вследствие короткого T_1/2 при повторном назначении не происходит истинного накопления леводопы или энтакапона.

Особые группы пациентов

Возраст. Фармакокинетические показатели у пациентов более молодого (45–64 года) и более пожилого (65–75 лет) возраста одинаковы.

Пол. Биодоступность леводопы значительно выше у женщин. Биодоступность карбидопы и энтакапона не зависит от пола пациентов.

Нарушение функции печени. Метаболизм энтакапона замедлен у больных с легкими и средними нарушениями функции печени (классы А и Б по классификации Чайлд-Пью), что приводит к увеличению концентрации энтакапона в плазме крови как в фазе поглощения, так и в фазе выведения.

Нарушение функции почек. Не влияет на фармакокинетику энтакапона. Исследования фармакокинетики леводопы и карбидопы у пациентов, страдающих нарушениями функции почек, не проводились.

• Противопаркинсоническое средство (дофамина предшественник + декарбоксилазы периферической ингибитор + КОМТ ингибитор) [Дофаминомиметики в комбинациях]
• Противопаркинсоническое средство (дофамина предшественник + декарбоксилазы периферической ингибитор + КОМТ ингибитор) [Противопаркинсонические средства в комбинациях]

Другие противопаркинсонические препараты. Данных о несовместимости других противопаркинсонических препаратов и препарата Сталево не существует.

Большие дозы энтакапона могут изменять уровни всасывания карбидопы. Однако в рамках рекомендованной схемы лечения (200 мг энтакапона до 10 раз в день) взаимодействие с карбидопой не было обнаружено. По данным исследований влияния многократных доз на пациентов с болезнью Паркинсона, получающих лечение леводопой/ингибиторами допа-декарбоксилазы, энтакапон и селегилин не взаимодействуют друг с другом. При совместном приеме с препаратом Сталево дозировка селегилина не должна превышать 10 мг.

Указанные ниже действующие вещества следует принимать с осторожностью в ходе терапии леводопой

Антигипертензивные средства. При назначении леводопы у пациентов, принимающих антигипертензивные средства, может возникнуть симптоматическая ортостатическая гипотензия. В таком случае необходима корректировка дозы антигипертензивного средства.

Антидепрессанты. Редко при совместном приеме леводопы/карбидопы и трициклических антидепрессантов могут возникнуть нежелательные реакции, такие как гипертензия и дискинезия. Исследования у здоровых добровольцев, посвященные взаимодействию энтакапона и имипрамина и энтакапона и моклобемида, не выявили фармакодинамических взаимодействий данных веществ. В ходе лечения комбинированными препаратами леводопы, карбидопы и энтакапона и различными действующими веществами (ингибиторы МАО-А, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата норадреналина (дезипрамин, мапротилин, венлафаксин), а также веществами, метаболизирующимися КОМТ (структурные соединения катехола, пароксетин), осуществлялось наблюдение за значительным количеством пациентов с болезнью Паркинсона. Фармакодинамические взаимодействия обнаружены не были. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном приеме перечисленных ЛС и препарата Сталево.

Другие действующие вещества. Антагонисты дофаминовых рецепторов (в т.ч. некоторые нейролептики и противорвотные средства), фенитоин и папаверин могут снизить терапевтический эффект леводопы. Необходим тщательный контроль за пациентами на предмет снижения эффективности лечения в случае одновременного приема указанных препаратов и препарата Сталево.

В силу сродства энтакапона к цитохрому Р450 2С9 in vitro препарат Сталево потенциально может вступить во взаимодействие с действующими веществами, метаболизм которых зависит от данного изофермента, например c S-варфарином. Исследование взаимодействия данных веществ, проведенное у здоровых добровольцев, не выявило влияния энтакапона на изменения уровней S-варфарина в плазме, при этом AUC R-варфарина увеличилась в среднем на 18% (ДИ₉₀ — 11–26%). Значения МНО повысились в среднем на 13% (ДИ₉₀ — 6–19%). Рекомендуется контролировать МНО у пациентов, которым на фоне терапии варфарином назначают препарат Сталево.

Другие формы взаимодействия

В связи с тем, что леводопа конкурирует с некоторыми аминокислотами, всасывание препарата Сталево у пациентов на высокобелковой диете может быть нарушено.

Леводопа и энтакапон могут образовывать хелаты с железом в ЖКТ, в силу чего прием препарата Сталево и препаратов железа должен иметь разницу в 2–3 ч.

Данные исследований in vitro

Энтакапон связывается с 2-м участком связывания человеческого альбумина, в котором также происходит связывание других медицинских препаратов, включая диазепам и ибупрофен. По данным исследований in vitro, при приеме данных препаратов, значительные сдвиги терапевтических концентраций маловероятны. По имеющимся актуальным данным, подобные взаимодействия не зафиксированы.