Carbidopa, Levodopa and Entacapone Sun

Сталево показан для лечения взрослых пациентов с болезнью Паркинсона и двигательными колебаниями в конце дозы, которые не стабилизируются при лечении ингибиторами леводопа / допа декарбоксилаза (DDC).

Дозировка

Оптимальная суточная доза должна определяться тщательным титрованием леводопы у каждого пациента. Суточную дозу предпочтительно следует оптимизировать, с одной из семи доступных сильных сторон планшета (50 мг / 12,5 мг / 200 мг, 75 мг / 18,75 мг / 200 мг, 100 мг / 25 мг / 200 мг / 200 мг / 200 мг / 37,5 мг / 5005.

Пациентам следует дать указание принимать только одну таблетку Сталево на дозу. Пациенты, которые получают менее 70-100 мг карбидопы в день, чаще испытывают тошноту и рвоту. Хотя опыт применения общей суточной дозы более 200 мг карбидопы ограничен, рекомендуемая максимальная суточная доза энтакапона 2000 мг и, следовательно, максимальная доза 10 таблеток в день для сильных сторон сталево 50 мг / 12,5 мг / 200 мг, 75 мг / 18,75 мг / 200 мг или 100 мг / 25 мг / 200 мг, 125 мг / 31,25 мг / 200 мг и 150 мг / 37,5 мг / 200 мг. Десять таблеток Сталево 150 мг / день. 5 мг / 200 мг соответствует 375 мг карбидопы в день. Согласно этой суточной дозе карбидопы, максимальная рекомендуемая суточная доза Сталево составляет 175 мг / день. 75 мг / 200 мг 8 таблеток в день и Сталево 200 мг / 50 мг / 200 мг в дозе 7 таблеток в день.

Сталево обычно используется у пациентов, которые в настоящее время получают соответствующие дозы леводопы / ингибитора DDC со стандартным высвобождением и энтакапоном.

например, перенести пациентов, принимающих препараты ингибитора леводопы / DDC (карбидопа или бензеразид) и таблетки энтакапона, в Сталево

а Пациенты, которые в настоящее время получают энтакапон и леводопа / карбидопа со стандартным высвобождением в дозах, соответствующих силе таблетки Сталево, могут быть переведены непосредственно в соответствующие таблетки Сталево.

Например, пациент принимает 50 мг / 12, Таблетка леводопа / карбидопа по 5 мг и таблетка энтакапона по 200 мг четыре раза в день могут принимать по 50 мг / 12, 5 мг / 200 мг таблетки Сталево четыре раза в день вместо обычного леводопа / карбидопа и энтакапон.

б. При начале терапии Сталево для пациентов, в настоящее время обрабатывают энтакапоном и леводопой / карбидопой в банках, не равных таблеткам Сталево (50 мг / 12,5 мг / 200 мг или 75 мг / 18,75 мг / 200 мг или 100 мг / 25 мг / 200 мг / 31,25 мг / 200 мг или 150 мг / 37,5 мг / 200 мг / 43) Сталево следует тщательно титровать дозировку для оптимального клинического ответа. Вначале Сталево следует отрегулировать так, чтобы он максимально приближался к общей суточной дозе леводопы, используемой в настоящее время.

C. При запуске Сталево у пациентов, которые в настоящее время лечатся энтакапоном и леводопой / бензеразидом в стандартной рецептуре высвобождения, дозу леводопы / бензеразида следует прекратить предыдущей ночью, а Сталево следует начинать на следующее утро. Начальная доза Сталево должна обеспечивать такое же количество леводопы или немного (5-10%) больше.

так что переводите пациентов, которые в настоящее время не лечатся энтакапоном, в Сталево

Начало применения Сталево можно рассматривать в соответствующих дозах для текущего лечения у некоторых пациентов с болезнью Паркинсона и двигательными колебаниями в конце дозы, которые не стабилизированы вашим текущим стандартным лечением ингибитором леводопа / DDC. Однако прямое изменение от леводопы / ингибитора DDC к Сталево не рекомендуется для пациентов, страдающих дискинезией или чья суточная доза леводопы превышает 800 мг. У таких пациентов рекомендуется вводить лечение энтакапоном в качестве отдельного лечения (таблетки энтакапона) и при необходимости корректировать дозу леводопы перед переходом на Сталево.

Энтакапон усиливает действие леводопы. Поэтому может потребоваться, особенно у пациентов с дискинезией, снизить дозу леводопы на 10-30% в течение первых дней до первых недель после начала лечения Сталево. Суточную дозу леводопы можно уменьшить, увеличив интервалы между дозами и / или уменьшив количество леводопы на дозу в соответствии с клиническим состоянием пациента.

Коррекция дозы во время лечения

Если требуется больше леводопы, увеличение мощности дозы и / или использование альтернативной силы Сталево следует рассматривать в рекомендациях по дозе.

Если требуется меньше леводопы, общую суточную дозу Сталево следует уменьшить либо путем уменьшения частоты введения путем увеличения времени между дозами, либо путем снижения силы Сталево при введении.

Если другие продукты леводопы используются одновременно с таблеткой Сталево, следует соблюдать рекомендации по максимальной дозе.

Прекращение терапии Сталево: если лечение Сталево (леводопа / карбидопа / энтакапон) прекращено и пациент превращается в терапию ингибиторами леводопа / DDC без энтакапона, дозировка других антипаркинсонических препаратов, особенно леводопа, должна быть скорректирована, чтобы обеспечить достаточный уровень для контроля Паркинсона. симптомы.

Детская популяция: безопасность и эффективность Сталево у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные недоступны.

Пожилые люди: для пожилых людей корректировка дозы Сталево не требуется.

дисфункция печени: Сталево рекомендуется тщательно лечить пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени.

Почечная недостаточность: Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику энтакапона. Никаких специальных исследований по фармакокинетике леводопы и карбидопы у пациентов с почечной недостаточностью не сообщается, поэтому терапию Сталево следует тщательно назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов, получающих диализную терапию.

Способ применения

Каждую таблетку следует принимать внутрь с пищей или без нее. Одна таблетка содержит лечебную дозу, и таблетка может вводиться только как целые таблетки.

- Тяжелая дисфункция печени.

- узкоугольная глаукома.

- Феохромоцитома.

- Совместное введение Сталево с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (MAO-A и MAO-B) (например,. фенелзин, транилципромин).

- Совместное введение с селективным МАО - ингибитором и селективным ингибитором МАО-В.

- история злокачественного нейролептического синдрома (NMS) и / или нетравматического рабдомиолиза.

- Сталево не рекомендуется для лечения медикаментозных экстрапирамидных реакций.

- Сталевотерапию следует назначать пациентам с ишемическими заболеваниями сердца, тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями легких, бронхиальной астмой, заболеваниями почек или эндокринной системы, язвой желудка в анамнезе или судорогами в анамнезе.

- у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, которые страдают аритмией предсердных узлов или желудочков; сердечная функция должна контролироваться с особой тщательностью во время первоначальной коррекции дозы.

- Все пациенты, получающие Сталево, должны тщательно контролироваться на предмет развития психических изменений, депрессии с суицидальными тенденциями и других серьезных антиобщественных форм поведения. Пациенты с прошлым или текущим психозом должны лечиться с осторожностью.

- Одновременное введение антипсихотических средств с блокирующими свойствами дофаминовых рецепторов, особенно D₂ - антагонисты рецепторов следует проводить с осторожностью, и пациент должен тщательно контролироваться на предмет потери антипаркинсоновых эффектов или ухудшения симптомов паркинсона.

- Пациентов с хронической широкоугольной глаукомой можно лечить с осторожностью с помощью сталево, при условии, что внутриглазное давление хорошо контролируется, и пациент тщательно контролируется на предмет изменений внутриглазного давления.

- Сталево может вызвать ортостатическую гипотензию. Поэтому Сталево следует осторожно назначать пациентам, принимающим другие лекарства, которые могут вызвать ортостатическую гипотензию.

- Энтакапон, связанный с леводопой, связан с сонливостью и эпизодами внезапного сна у пациентов с болезнью Паркинсона, и следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами.

- В клинических испытаниях дофаминергические побочные эффекты, например,. дискинезия чаще встречалась у пациентов, получавших агонисты энтакапона и дофамина (такие как бромокриптин), селегилин или амантадин, чем у пациентов, получавших плацебо с этой комбинацией. Дозы других антипаркинсонических лекарств могут потребоваться скорректировать, если лечение Сталево заменяет пациента, который в настоящее время не лечится энтакапоном.

- Рабдомиолиз после тяжелой дискинезии или нейролептического злокачественного синдрома (NMS) редко наблюдался у пациентов с болезнью Паркинсона. Следовательно, следует тщательно наблюдать резкое снижение дозы или внезапное прекращение приема леводопы, особенно у пациентов, которые также получают нейролептики. NMS, включая рабдомиолиз и гипертермию, характеризуется моторными симптомами (жесткость, миоклонус, тремор), изменениями психологического статуса (например,., Беспорядки, спутанность сознания, кома), гипертермия, автономная дисфункция (тахикардия, нестабильное кровяное давление) и повышение уровня креатининфосфокиназы в сыворотке. В отдельных случаях только некоторые из этих симптомов и / или результатов могут быть очевидны. Ранняя диагностика важна для адекватного лечения NMS. Синдром, похожий на злокачественный нейролептический синдром, включая жесткость мышц, повышенную температуру тела, психические изменения и повышенную креатинфосфокиназу в сыворотке, был зарегистрирован при резком отмене антипаркинсонических препаратов. Ни NMS, ни рабдомиолиз не были зарегистрированы в сочетании с лечением энтакапоном из контролируемых испытаний, в которых энтакапон был внезапно прекращен. Со времени запуска энтакапона сообщалось об отдельных случаях NMS, особенно после резкого снижения или прекращения приема энтакапона и других сопутствующих дофаминергических препаратов. Если это будет сочтено необходимым, Сталево следует заменять леводопой и ингибитором DDC медленно без энтакапона или другого дофаминергического лечения, и может потребоваться увеличение дозы леводопы.

- Если требуется общая анестезия, терапию Сталево можно продолжать до тех пор, пока пациенту разрешено принимать жидкости и лекарства перорально. Если терапию необходимо временно прекратить, Сталево можно возобновить, как только пероральные препараты можно принимать в той же суточной дозе, что и раньше.

- Регулярные оценки функции печени, гемопоэтической, сердечно-сосудистой и почечной функций рекомендуются во время длительной терапии Сталево.

- Потеря веса рекомендуется пациентам с диареей, чтобы избежать возможной чрезмерной потери веса. Более длительная или постоянная диарея, возникающая при использовании энтакапона, может быть признаком колита. В случае длительной или постоянной диареи препарат следует прекратить и рассмотреть вопрос о соответствующей медицинской терапии и обследовании.

- Пациенты должны регулярно контролироваться на предмет развития нарушений пульс-контроля. Пациентам и лицам, осуществляющим уход, следует рекомендовать, чтобы поведенческие симптомы расстройств импульсного контроля, включая патологические азартные игры, повышенное либидо, гиперсексуальность, компульсивные расходы или покупки, прием пищи и компульсивное питание, могли возникать у пациентов, получавших агонисты дофамина и / или другие дофаминергические леводопы, включая Сталево. Обзоры лечения рекомендуются при развитии таких симптомов.

- Общее медицинское обследование, включая функцию печени, следует рассматривать у пациентов, которые испытывают прогрессирующую анорексию, астению и потерю веса в течение относительно короткого периода времени.

- Леводопа / карбидопа может привести к ложноположительным результатам, если для проверки кетона в моче используется щуп, и эта реакция не изменяется при кипячении образца мочи. Использование методов глюкозооксидазы может привести к ложноотрицательным результатам при гликозурии.

- Сталево содержит сахарозу, и поэтому пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы-галактозы или недостаточности сахарозы изомальтазы не должны принимать это лекарство.

Сталево может оказать большое влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной. Леводопа, карбидопа и энтакапон вместе могут вызвать головокружение и симптоматический ортостатизм. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или использовании машин.

Пациенты, получающие Сталево и имеющие место сонливость и / или внезапные нарушения сна, должны быть проинструктированы, не вождение или выполнение действий, когда нарушенная бдительность подвержена риску серьезных травм или смерти (например, работа машин), до тех пор, пока такие повторяющиеся эпизоды исправлены.

А . Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными эффектами у Сталево являются дискинезии, которые возникают примерно у 19% пациентов; желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота и диарея, которые составляют около 15% и. 12% пациентов встречаются; Боль в мышечной, мышечно-скелетной и соединительной ткани, которая возникает примерно у 12% пациентов; и безвредное красновато-коричневое изменение цвета мочи (хроматурия), которое встречается примерно у 10% пациентов. Серьезные события желудочно-кишечного кровотечения (редко) и ангионевротического отека (редко) были выявлены в клинических исследованиях со Сталево или энтакапоном в сочетании с ингибитором леводопы / DDC. Тяжелый гепатит с преимущественно холестатическими характеристиками, рабдомиолизом и нейролептическим злокачественным синдромом может возникнуть в Сталево, хотя по данным клинических испытаний не было выявлено ни одного случая.

B . Табличный список побочных эффектов

Следующие побочные эффекты, которые перечислены в таблице 1, были сводкой одиннадцати двойных слепых клинических исследований с 3230 пациентами (1810 со Сталево или энтакапоном в комбинации с ингибитором леводопа / DDC и 1420 с плацебо в комбинации с ингибитором леводопа / DDC или каберголином в комбинации с ингибитором леводопа / DDC) а также из постмаркетинговых данных с момента введения энтакапона на рынке для комбинированного применения энтакапона с ингибитором леводопа / DDC.

Побочные эффекты классифицируются по частоте, наиболее распространенной в первую очередь, со следующим соглашением: Очень часто (> 1/10); Общий (> от 1/100 до <1/10); необычный (> 1/1, от 000 до <1/100); редко (> 1/10000 - <1/000),. 000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным, потому что не может быть достоверной оценки из клинических исследований или эпидемиологических исследований).

Таблица 1. Побочные эффекты

* Побочные эффекты, которые в основном связаны с энтакапоном или чаще (из-за разницы в частоте не менее 1% в данных клинического исследования) с энтакапоном в качестве одного только ингибитора леводопы / DDC. Смотрите раздел c.

** Частота инфаркта миокарда и других ишемических заболеваний сердца (0,43% и др. 1,54%) получены из анализа 13 двойных слепых исследований у 2082 пациентов с двигательными колебаниями в конце дозы, которые получают энтакапон.

C . Описание выбранных побочных эффектов

Судороги редко встречались при леводопе / карбидопе; однако причинно-следственной связи с терапией леводопой / карбидопой обнаружено не было.

Нарушения контроля импульсов: патологические азартные игры, повышенное либидо, гиперсексуальность, вынужденные тратить или покупать, приступы питания и компульсивное питание могут возникать у пациентов, получавших агонисты дофамина и / или другие дофаминергические леводопа-содержащие препараты, включая Сталево.

Энтакапон в сочетании с леводопой ассоциировался с единичными случаями чрезмерной дневной сонливости и внезапных приступов сна.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщать о предполагаемых побочных эффектах через систему Желтой карты

Веб-сайт: https://yellowcard.mhra.gov.uk/ или поиск желтой карты MHRA в Google Play или Apple App Store.

Постмаркетинговые данные включают отдельные случаи передозировки, при которых зарегистрированные самые высокие суточные дозы леводопы и энтакапона составляют не менее 10000 мг или.. Острые симптомы и признаки в этих случаях передозировки включали беспокойство, спутанность сознания, кому, брадикардию, желудочковую тахикардию, дыхание Чейна-Стокса, изменение цвета кожи, языка и конъюнктивы и хроматурию. Лечение острой передозировки с помощью терапии Сталево аналогично острой передозировке леводопой. Однако пиридоксин неэффективен для отмены действий Сталево. Рекомендуется госпитализация, и следует использовать общие меры поддержки при немедленном промывании желудка и повторных дозах древесного угля с течением времени. В частности, это может ускорить выведение энтакапона за счет уменьшения его всасывания / реабсорбции из ги-тракта. Адекватность дыхательной, кровеносной и почечной систем должна тщательно контролироваться и принимать соответствующие поддерживающие меры. Мониторинг ЭКГ должен быть начат, и пациент должен тщательно контролироваться для возможного развития аритмий. При необходимости следует назначить соответствующую антиаритмическую терапию. Следует учитывать возможность того, что пациент принял другие активные вещества в дополнение к Сталево. Значение диализа при лечении передозировки неизвестно.

Фармакотерапевтическая группа: антипаркинсонические препараты, допа и допа производные, код ATC: N04BA03

Согласно современному пониманию, симптомы болезни Паркинсона связаны с расщеплением дофамина в половом теле. Дофамин не превышает гематоэнцефалического барьера. Леводопа, предшественник дофамина, проникает через гематоэнцефалический барьер и снимает симптомы заболевания. Поскольку леводопа в основном метаболизируется на периферии, только небольшая часть данной дозы достигает центральной нервной системы, когда леводопа вводится без метаболических ферментмингибиторов.

Карбидопа и бензеразид являются периферическими ингибиторами DDC, которые снижают периферический метаболизм от леводопы до дофамина, делая мозг более леводопой доступным. Если при одновременном назначении ингибитора DDC леводопа декарбоксилирование снижается, можно использовать более низкую дозу леводопы и уменьшить частоту побочных эффектов, таких как тошнота.

Ингибируя декарбоксилазу ингибитором DDC, катехол - O - метилтрансфераза (СОМТ) к основному периферическому метаболическому пути, который катализирует превращение леводопы в 3-О-метилдопу (3-ОМД), потенциально вредный метаболит леводопы. Энтакапон является обратимым, специфическим и главным образом периферическим ингибитором СОМТ, который был разработан для одновременного введения с леводопой. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровотока, что приводит к увеличению площади под кривой (AUC) в фармакокинетическом профиле леводопы. В результате клинический ответ на каждую дозу леводопы усиливается и продлевается.

Обнаружение терапевтических эффектов Сталево основано на двух двойных слепых исследованиях фазы III, в которых 376 пациентов с паркинсоном с двигательными колебаниями в конце дозы получали либо энтакапон, либо плацебо с каждым ингибированием леводопы / DDC. PUTTY ежедневно с энтакапоном и без него записывался в дневниках пациентов. В первом исследовании энтакапон увеличивает среднее ежедневное время включения 1 ч 20 мин (ДИ _95% 45 мин, 1 ч 56 мин) от первоначального значения. Это соответствовало увеличению доли суточной PÜNKTLICHIG на 8,3%. Соответственно, снижение ежедневного времени выключения составило 24% в группе энтакапона и 0% в группе плацебо. Во втором исследовании средняя доля суточной PÜNKTLICHIGUITY увеличилась на 4,5% (CI_95% 0,93%, 7,97%) от исходного уровня. Это соответствует среднему увеличению на 35 минут в день PÜNKTLICHigkeit. Соответственно, суточный EXTIME уменьшился на 18% для энтакапона и на 5% для плацебо . Поскольку эффекты таблеток Сталево эквивалентны таблетке энтакапона 200 мг, которая вводится одновременно со препаратами карбидопы / леводопы стандартного высвобождения в соответствующих дозах, эти результаты применимы для описания эффектов Сталево.

Общие свойства активных ингредиентов

Поглощение / распределение: Существуют значительные меж- и интраиндивидуальные вариации абсорбции леводопы, карбидопы и энтакапона. Леводопа и энтакапон быстро всасываются и выводится из организма. Карбидопа всасывается и выводится несколько медленнее, чем леводопа. При введении отдельно без двух других активных веществ биодоступность для леводопы составляет 15-33%, для карбидопы 40-70% и для энтакапона 35% после пероральной дозы 200 мг. Питание, богатое крупными нейтральными аминокислотами, может задержать и уменьшить потребление леводопы. Пища не оказывает значительного влияния на всасывание энтакапона. Объем распределения как леводопы (Vd 0,36-1,6 л / кг), так и энтакапона (Vd_ss 0,27 л / кг) умеренно мал, в то время как данные по карбидопе отсутствуют.

Леводопа слабо связан с белком плазмы около 10-30%, а карбидопа - приблизительно на 36%, в то время как энтакапон в основном связан с белками плазмы (около 98%) - главным образом с сывороточным альбумином. В терапевтических концентрациях энтакапон не вытесняет другие в значительной степени связанные активные вещества (например,. варфарин, салициловая кислота, фенилбутазон или диазепам), а также он не подавляется значительно одним из этих веществ в терапевтических или более высоких концентрациях.

Биотрансформация и элиминация: Леводопа в основном метаболизируется до различных метаболитов: декарбоксилирование допа-декарбоксилазой (DDC) и O-метилирование катехол-O-метилтрансферазой (COMT) являются наиболее важными способами.

Карбидопа метаболизируется до двух основных метаболитов, которые выводятся с мочой в виде глюкуронида и неконъюгированных соединений. Неизмененный карбидопа составляет 30% от общей экскреции с мочой.

Энтакапон почти полностью метаболизируется до выведения из мочи (от 10 до 20%) и желчи / кала (от 80 до 90%). Основным метаболическим путем является глюкуронидация энтакапона и его активного метаболита, цис-изомера, на который приходится около 5% от общего количества плазмы.

Общий клиренс для леводопы находится в диапазоне 0,55-1,38 л / кг / ч, а для энтакапона - в диапазоне 0,70 л / кг / ч. Период полувыведения составляет (т_1/2) 0,6-1,3 часа для леводопы, 2-3 часа для карбидопы и 0,4-0,7 часа для энтакапона, каждый дается отдельно.

Из-за коротких периодов полувыведения не происходит реального накопления леводопы или энтакапона при повторном введении.

Данные из in vitro - Исследования с микросомальными препаратами печени человека показывают, что энтакапон ингибирует цитохром P450 2C9 (IC50 ~ 4 мкМ).

Характеристики у пациентов

Пожилые люди: при введении без карбидопы и энтакапона поглощение леводопы выше, а элиминация у пожилых людей медленнее, чем у молодых людей. Однако после сочетания карбидопы с леводопой абсорбция леводопы между пожилыми людьми и молодыми людьми аналогична, но AUC все еще в 1,5 раза выше у пожилых людей из-за снижения активности DDC и более низкого клиренса из-за старения. Не существует существенных различий в AUC карбидопы или энтакапона между моложе (45-64 года) и старше (65-75 лет).

Пол: биодоступность леводопы у женщин значительно выше, чем у мужчин. В фармакокинетических исследованиях со Сталево биодоступность леводопы у женщин выше, чем у мужчин, главным образом из-за разницы в массе тела, в то время как нет гендерных различий с карбидопой и энтакапоном.

дисфункция печени: метаболизм энтакапона замедляется у пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени (классы А и В по Чайлд-Пью), что приводит к увеличению концентрации энтакапона в плазме как в фазе абсорбции, так и в фазе элиминации. Никаких специальных фармакокинетических исследований карбидопы и леводопы у пациентов с дисфункцией печени не сообщается, но рекомендуется назначать Сталево с осторожностью пациентам с легкой или умеренной дисфункцией печени.

Почечная недостаточностьПочечная недостаточность не влияет на фармакокинетику энтакапона. Специальных исследований по фармакокинетике леводопы и карбидопы у пациентов с почечной недостаточностью не поступало. Тем не менее, более длительный интервал дозы Сталево может быть рассмотрен у пациентов, получающих диализную терапию.

Доклинические данные по леводопе, карбидопе и энтакапону, которые были протестированы отдельно или в комбинации, не показали особого риска для человека, основываясь на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности и канцерогенного потенциала. Исследования токсичности при повторных дозах с энтакапоном наблюдали анемию, наиболее вероятную из-за хелатных свойств энтакапона. Что касается репродуктивной токсичности энтакапона, то у кроликов, получавших системное воздействие в терапевтической области, были обнаружены снижение массы плода и слегка замедленное развитие кости. Как леводопа, так и комбинации карбидопы и леводопы привели к висцеральным и скелетным порокам развития у кроликов.

Непригодный.

неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.