Doxavit

Доксиламин, Пиридоксина гидрохлорид

Доксавит показан для лечения тошноты и рвоты во время беременности у женщин, которые не поддаются консервативному лечению.

Ограничения использования

Доксавит не изучался у женщин с гиперемией гравидара.

Информация о дозировке

Сначала примите две таблетки Доксавита замедленного высвобождения перорально перед сном (1-й день). Если эта доза адекватно контролирует симптомы на следующий день, продолжайте принимать по две таблетки в день перед сном. Однако, если симптомы сохраняются во второй половине дня 2-го дня, примите обычную дозу из двух таблеток перед сном в тот же вечер, а затем примите три таблетки, начиная с 3-го дня (одна таблетка утром и две таблетки перед сном). Если эти три таблетки адекватно контролируют симптомы на 4-й день, продолжайте принимать по три таблетки в день. В противном случае принимайте четыре таблетки, начиная с 4-го дня (одну таблетку утром, одну таблетку в середине дня и две таблетки перед сном).

Максимальная рекомендуемая доза-четыре таблетки (одна утром, одна в середине дня и две перед сном) в день.

Принимать натощак со стаканом воды. Глотайте таблетки целиком. Не измельчайте, не жуйте и не расщепляйте таблетки Доксавита.

Принимайте по ежедневному рецепту, а не по мере необходимости. Переоцените потребность женщины в Доксавите по мере прогрессирования беременности.

Доксавит противопоказан женщинам с любым из следующих состояний:

• Известная гиперчувствительность к доксиламина сукцинату, другим производным этаноламина антигистаминным препаратам, пиридоксина гидрохлориду или любому неактивному ингредиенту в составе препарата
• Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) усиливают и пролонгируют неблагоприятные эффекты Доксавита на центральную нервную систему.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Деятельность, Требующая Умственной Бдительности

Доксавит может вызывать сонливость из-за антихолинергических свойств доксиламина сукцината, антигистаминного средства. Женщины должны избегать участия в деятельности, требующей полной умственной бдительности, такой как вождение автомобиля или работа с тяжелой техникой, при использовании Доксавита до тех пор, пока это не будет разрешено их лечащим врачом.

Применение Доксавита не рекомендуется, если женщина одновременно принимает депрессанты центральной нервной системы (ЦНС), включая алкоголь. Комбинация может привести к сильной сонливости, приводящей к падениям или несчастным случаям.

Сопутствующие Заболевания

Доксавит обладает антихолинергическими свойствами и поэтому должен с осторожностью применяться у женщин с: бронхиальной астмой, повышенным внутриглазным давлением, узкоугольной глаукомой, стенозирующей язвенной болезнью, пилородуоденальной непроходимостью и непроходимостью шейки мочевого пузыря.

Информация о Консультировании Пациентов

Видеть FDA -одобренная маркировка пациентов (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТАХ)

Сонливость и Сильная сонливость

Сообщите женщинам, чтобы они не занимались деятельностью, требующей полной умственной бдительности, такой как вождение или работа с тяжелой техникой, во время использования Доксавита до тех пор, пока это не будет разрешено.

Информируйте женщин о важности отказа от приема Доксавита с алкоголем или седативными препаратами, включая другие антигистаминные препараты (присутствующие в некоторых лекарствах от кашля и простуды), опиаты и снотворные средства, поскольку сонливость может ухудшиться, что приведет к падениям или другим несчастным случаям.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение фертильности

Канцерогенность

Двухлетние исследования канцерогенности у крыс и мышей были проведены с помощью доксиламина сукцината. Доксиламин сукцинат вряд ли обладает канцерогенным потенциалом для человека. Канцерогенный потенциал пиридоксина гидрохлорида не оценивался.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория А

Доксавит предназначен для применения у беременных женщин.

Комбинация доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида была предметом многих эпидемиологических исследований (когортных, контрольных и метаанализов), направленных на выявление возможной тератогенности. Метаанализ 16 когортных и 11 контрольных исследований, опубликованных в период с 1963 по 1991 год, не выявил повышенного риска развития пороков развития в результате воздействия доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида в первом триместре беременности с дицикломином гидрохлоридом или без него.. Второй метаанализ 12 когортных и 5 исследований случай-контроль, опубликованных в период с 1963 по 1985 год, не выявил статистически значимой связи между аномалиями развития плода и использованием комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида с дицикломином гидрохлоридом или без него в первом триместре.

Данные о животных

Изучено влияние доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида на эмбриофетальное развитие крыс и обезьян.

Однократное ежедневное лечение беременных крыс сукцинатом доксиламина и гидрохлоридом пиридоксина в течение органогенеза (гестационный день (GD) 615) приводило к увеличению резорбции плода, снижению массы тела плода и увеличению вариаций скелета с уменьшением окостенения в дозах, в 60-100 раз превышающих самую высокую клиническую дозу в зависимости от площади поверхности тела.

Беременные обезьяны cynomolgus получали один раз в день доксиламин сукцинат и пиридоксин гидрохлорид во время органогенеза (GD 2250). При рождении не наблюдалось никаких пороков развития и никаких признаков эмбриональной, фетальной или материнской токсичности в дозах до 3.в 2 раза выше предложенной клинической дозы в зависимости от площади поверхности тела. В аналогичном исследовании на беременных обезьянах-циномолгах и макаках-резусах и бабуинах дефекты межжелудочковой перегородки (VSD) наблюдались у недоношенных (GD 100) плодов. Дозы, использованные в этом исследовании, составляли 0.В 5-20 раз выше, чем клиническая доза, основанная на площади поверхности тела, без какой-либо связи между дозой и частотой ВСД. Не было никаких приводов с переменной частотой вращения в детской обезьян в срок. У обезьян cynomolgus, которым вводили комбинацию доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида в течение 4-дневного периода между 22 и 41 днями беременности, ВСД не наблюдалось при GD 100.

Кормящие Матери

Женщины не должны кормить грудью во время приема Доксавита.

Молекулярный вес сукцината доксиламина достаточно низок, чтобы можно было ожидать его проникновения в грудное молоко. Возбуждение, раздражительность и седативное действие были зарегистрированы у грудных детей, предположительно подвергшихся воздействию доксиламина сукцината через грудное молоко. Младенцы с апноэ или другими респираторными синдромами могут быть особенно уязвимы к седативным эффектам Доксавита, приводящим к ухудшению их апноэ или респираторных состояний.

Пиридоксина гидрохлорид выводится с грудным молоком. Сообщений о нежелательных явлениях у младенцев, предположительно подвергшихся воздействию пиридоксина гидрохлорида через грудное молоко, не поступало.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность Доксавита у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Сообщалось о смертельных случаях от передозировки доксиламина у детей. Случаи передозировки характеризовались комой, большими судорожными припадками и кардиореспираторной остановкой. Дети, по-видимому, подвергаются высокому риску кардиореспираторной остановки. Сообщалось о токсической дозе для детей более 1,8 мг/кг. 3-летний ребенок умер через 18 часов после приема 1000 мг доксиламина сукцината. Однако нет никакой корреляции между количеством проглоченного доксиламина, уровнем доксиламина в плазме крови и клинической симптоматикой.

Следующие побочные реакции обсуждаются в других местах маркировки:

• Сонливость
• Падения или другие несчастные случаи, возникающие в результате комбинированного применения Доксавита с депрессантами ЦНС, включая алкоголь

Клинический Опыт Судебного Разбирательства

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать частоты, наблюдаемые в клинической практике.

Безопасность и эффективность Доксавита сравнивались с плацебо в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании у 261 женщины с тошнотой и рвотой во время беременности. Средний гестационный возраст при поступлении составил 9,3 недели, диапазон от 7 до 14 недель беременности. Побочные реакции на Доксавит, которые возникали при частоте встречаемости ≥ 5% и превышали частоту встречаемости при применении плацебо, суммированы в таблице 1.

Таблица 1: Количество (Процент) пациентов с ≥ 5% Нежелательных реакций в 15-Дневном Плацебо - Контролируемом исследовании Доксавита (Показаны только те Побочные реакции, которые встречаются с частотой ≥ 5% и с более высокой Частотой при применении ДИГЛЕГИСА, чем Плацебо)

Опыт Постмаркетингового Применения

Следующие побочные эффекты, перечисленные в алфавитном порядке, были выявлены при использовании комбинации 10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксина гидрохлорида после официального утверждения. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Сердечные расстройства: одышка, сердцебиение, тахикардия

Нарушения слуха и лабиринта: головокружение

Заболевания глаз : затуманенное зрение, нарушения зрения

Желудочно-кишечные расстройства: вздутие живота, боль в животе, запор, диарея

Общие расстройства и условия места введения: дискомфорт в груди, усталость, раздражительность, недомогание

Нарушения иммунной системы: гиперчувствительность

Расстройства нервной системы: головокружение, головная боль, мигрень, парестезии, психомоторная гиперактивность

Психические расстройства: тревога, дезориентация, бессонница, ночные кошмары

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: дизурия, задержка мочи

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз, зуд, сыпь, макуло-папулезная сыпь

Признаки и симптомы передозировки

Доксавит является препаратом замедленного высвобождения, поэтому признаки и симптомы интоксикации могут проявиться не сразу.

Признаки и симптомы передозировки могут включать беспокойство, сухость во рту, расширенные зрачки, сонливость, головокружение, спутанность сознания и тахикардию.

В токсических дозах доксиламин проявляет антихолинергические эффекты, включая судороги, рабдомиолиз, острую почечную недостаточность и смерть.

Управление передозировкой

Если лечение необходимо, оно состоит из промывания желудка или активированного угля, орошения всего кишечника и симптоматического лечения. Для получения дополнительной информации о лечении передозировки обратитесь в токсикологический центр (1 800-222-1222).

Фармакокинетика Доксавита была охарактеризована у здоровых небеременных взрослых женщин. Фармакокинетические результаты для доксиламина и пиридоксина, включая его метаболиты витамина В6, пиридоксаль, пиридоксаль 5'-фосфат, пиридоксамин и пиридоксамин 5'-фосфат, суммированы в таблицах 2-5.

Поглощение

Для оценки безопасности и фармакокинетического профиля Доксавита, вводимого здоровым небеременным взрослым женщинам, было проведено однократное (две таблетки) и многократное (четыре таблетки в день) открытое исследование. Однократные дозы (две таблетки перед сном) вводили в 1-й и 2-й дни. Многократные дозы (одна таблетка утром, одна таблетка днем и две таблетки перед сном) вводили в 3-18-й дни.

Образцы крови для фармакокинетического анализа собирали до и после приема дозы на 2-й и 18-й дни, а также до приема дозы только перед сном (корыто) в Дни 9, 10, 11, 16, 17, и 18.

Доксиламин и пиридоксин всасываются в желудочно-кишечном тракте, главным образом в тощей кишке.

Cmax доксиламина и пиридоксина достигается в течение 7,5 и 5,5 часов соответственно (см. таблицу 2).

Таблица 2 : Однократная и многократная Фармакокинетика Доксавита у здоровых небеременных взрослых женщин

Однократное многократное введение Доксавита приводит к увеличению концентрации доксиламина, а также к увеличению Cmax доксиламина и AUC0-последней абсорбции. Время достижения максимальной концентрации не зависит от многократных доз. Средний индекс накопления составляет более 1,0, что говорит о том, что доксиламин накапливается после многократного дозирования (см. таблицу 3).

Хотя никакого накопления пиридоксина не наблюдалось, средний индекс накопления для каждого метаболита (пиридоксаль, пиридоксаль 5'-фосфат и пиридоксамин 5'-фосфат) составляет более 1,0 после многократного введения Доксавита. Время достижения максимальной концентрации не зависит от многократных доз (см. таблицу 2).

Таблица 3 : Фармакокинетика Доксиламина и Пиридоксина после Однократного и многократного введения Доксавита Здоровым небеременным взрослым женщинам

Эффект

Прием пищи задерживает всасывание как доксиламина, так и пиридоксина. Эта задержка связана с более низкой пиковой концентрацией доксиламина, но на степень абсорбции это не влияет (см. табл. 4).

Влияние пищи на пиковую концентрацию и степень поглощения пиридоксинового компонента является более сложным, поскольку пиридоксаль, пиридоксамин, пиридоксаль 5'-фосфат и пиридоксамин 5'-фосфат метаболиты также вносят свой вклад в биологическую активность. Пища значительно снижает биодоступность пиридоксина, снижая его Cmax и AUC примерно на 50% по сравнению с условиями голодания. Точно так же пища значительно снижает AUC пиридоксаля и снижает его Cmax на 50% по сравнению с условиями голодания. Напротив, пища незначительно увеличивает Cmax пиридоксаль-5' - фосфата и степень его всасывания. Что касается пиридоксамина и пиридоксамина 5'-фосфата, то скорость и степень поглощения, по-видимому, уменьшаются в условиях кормления

Таблица 4 : Фармакокинетика Доксиламина и Пиридоксина После введения Доксавита в условиях кормления и голодания у Здоровых небеременных Взрослых женщин

Распределение

Пиридоксин сильно связан с белками, в первую очередь с альбумином. Его основной активный метаболит, пиридоксаль 5'-фосфат (PLP), составляет не менее 60% циркулирующих концентраций витамина В6.

Метаболизм

Доксиламин является биотрансформируется в печени путем N-деалкилирования своему принципу метаболитов N-десметил-доксиламин и Н Ndidesmethyldoxylamine.

Пиридоксин-это пролекарство, метаболизируемое преимущественно в печени.

Выведение

Основные метаболиты доксиламина, N-десметилдоксиламин и N, N-дидесметилдоксиламин, выводятся почками.

Терминальный период полувыведения доксиламина и пиридоксина составляет 12,5 часа и 0,5 часа соответственно (см. таблицу 5).

Таблица 5: Период полувыведения терминальной элиминации (T 1 / 2el) Доксавита, вводимого в виде Однократной дозы двух таблеток в Условиях голодания у Здоровых небеременных взрослых женщин