Diclegis

DICLEGIS противопоказан женщинам с любым из них следующие условия:

• Известна гиперчувствительность к доксиламин сукцинату, другое производное этаноламина антигистаминные препараты, гидрохлорид пиридоксина или любой другой неактивный ингредиент в составе
• Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) усиливают и продлевают неблагоприятные эффекты центральной нервной системы DICLEGIS .

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Мероприятия, требующие психического оповещения

DICLEGIS может вызвать сонливость из-за антихолинергии свойства доксиламин сукцината, антигистамина. Женщин следует избегать участие в мероприятиях, требующих полной умственной активности, таких как вождение или работа тяжелой техники, при использовании DICLEGIS до тех пор, пока она не будет очищена для этого их поставщик медицинских услуг.

Использование DICLEGIS не рекомендуется, если женщина одновременно с использованием депрессантов центральной нервной системы (ЦНС), включая алкоголь. Комбинация может привести к сильной сонливости, приводящей к падениям или несчастным случаям.

Сопутствующие медицинские условия

DICLEGIS обладает антихолинергическими свойствами и, следовательно, следует использовать с осторожностью у женщин с: астмой, усиленным внутриглазным давление, узкоугольная глаукома, стенозирующая язвенная болезнь, пилородуоденал обструкция и обструкция мочевого пузыря.

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (PATIENT ИНФОРМАЦИЯ)

Сонливость и сильная сонливость

Информируйте женщин, чтобы они не занимались деятельностью, требующей полная умственная бдительность, такая как вождение или управление тяжелой техникой, в то время как используя DICLEGIS до тех пор, пока не очистится для этого.

Сообщите женщинам о важности не принимать DICLEGIS с алкоголем или седативными препаратами, включая другие антигистаминные препараты (присутствуют в некоторых лекарствах от кашля и простуды), опиаты и средства для сна из-за сонливости может ухудшиться, что приведет к падениям или другим несчастным случаям.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенность

Двухлетние исследования канцерогенности на крысах и мышах проводился с доксиламиновым сукцинатом. Сукцинат доксиламина вряд ли будет обладают канцерогенным потенциалом человека. Канцерогенный потенциал пиридоксина гидрохлорид не был оценен.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность категории А

DICLEGIS предназначен для использования беременными женщинами.

Комбинация доксиламин сукцината и пиридоксина гидрохлорид был предметом многих эпидемиологических исследований (когорта, случайный контроль и метаанализ), предназначенный для выявления возможной тератогенности. А метаанализ 16 когортных и 11 тематических исследований, опубликованных в период с 1963 года и в 1991 году не было зарегистрировано повышенного риска пороков развития с первого триместра воздействие доксиламин сукцината и пиридоксина гидрохлорида, с или без дицикломин гидрохлорид. Второй метаанализ 12 когорт и 5 исследования случай-контроль, опубликованные в период с 1963 по 1985 год, статистически не сообщали об этом значительные взаимосвязи между аномалиями плода и первым триместром использование комбинации доксиламин сукцината и пиридоксина гидрохлорида с или без дицикломина гидрохлорида.

Данные о животных

Эффекты доксиламин сукцината и пиридоксина гидрохлорид на эмбриональном развитии изучался у крыс и обезьян.

Один раз в день лечение беременных крыс доксиламином гидрохлорид сукцината и пиридоксина во время органогенеза (гестационный день (GD) 615) привело к увеличению резорбции плода, снижению массы тела плода и увеличение вариаций скелета с уменьшением окостенения в дозах от 60 до 100 умножается на самую высокую клиническую дозу в зависимости от площади поверхности тела.

Беременные обезьяны Cynomolgus лечились один раз в день доксиламин сукцинат и пиридоксин гидрохлорид во время органогенеза (GD 2250). При рождении не было никаких наблюдаемых пороков развития и никаких доказательств токсичность для эмбрионов, плода или матери в дозах, в 3,2 раза превышающих максимальную предлагаемая клиническая доза в зависимости от площади поверхности тела. В аналогичном дизайне изучение у беременных обезьян и бабуинов Cynomolgus и Rhesus, желудочковая перегородка дефекты (VSD) наблюдались в зародышах прет (GD 100). Дозы используются в это исследование было в 0,5-20 раз выше, чем клиническая доза на основе организма площадь поверхности, без взаимосвязи между дозой и частотой возникновения ВСД. Были нет VSD у маленьких обезьян в срок. На GD 100 в. Не наблюдалось никаких VSD обезьяны cynomolgus вводили комбинацию доксиламин сукцината и пиридоксин гидрохлорид в течение 4 дней между 22 и 41 днем беременности.

Сестринские матери

Женщины не должны кормить грудью во время использования DICLEGIS .

Молекулярная масса доксиламинового сукцината низкая достаточно, чтобы можно было ожидать попадания в грудное молоко. Волнение, раздражительность и седация была зарегистрирована у грудных детей, предположительно подвергшихся воздействию доксиламин сукцинат через грудное молоко. Младенцы с апноэ или другие респираторные синдромы могут быть особенно уязвимы для седативных эффектов DICLEGIS приводит к ухудшению их апноэ или респираторных заболеваний.

Пиридоксин гидрохлорид выделяется с грудным молоком. Не было сообщений о нежелательных явлениях у детей, предположительно подвергшихся воздействию пиридоксин гидрохлорид через грудное молоко.

Детская использования

Безопасность и эффективность DICLEGIS у детей до 18 лет не были созданы.

Смертность от передозировки доксиламина была зарегистрирована дети. Случаи передозировки характеризовались комой, грандиозным маль судороги и остановка кардиореспираторной системы. Дети, похоже, подвергаются высокому риску кардиореспираторный арест. Токсичная доза для детей более 1,8 мг / кг имеет сообщалось. Трехлетний ребенок умер через 18 часов после приема 1000 мг доксиламин сукцинат. Тем не менее, нет никакой корреляции между количеством проглатывание доксиламина, уровень доксиламина в плазме и клиническая симптоматика.

Использование DICLEGIS противопоказано женщинам, которые есть прием ингибиторов моноаминоксидазы (MAOI), которые продлевают и усиливают антихолинергические (сухие) эффекты антигистаминных препаратов. Одновременное употребление алкоголя и другие депрессанты ЦНС (такие как снотворные седативные средства и транквилизаторы) с DICLEGIS не рекомендуется.

Беременность категории А

DICLEGIS предназначен для использования беременными женщинами.

Комбинация доксиламин сукцината и пиридоксина гидрохлорид был предметом многих эпидемиологических исследований (когорта, случайный контроль и метаанализ), предназначенный для выявления возможной тератогенности. А метаанализ 16 когортных и 11 тематических исследований, опубликованных в период с 1963 года и в 1991 году не было зарегистрировано повышенного риска пороков развития с первого триместра воздействие доксиламин сукцината и пиридоксина гидрохлорида, с или без дицикломин гидрохлорид. Второй метаанализ 12 когорт и 5 исследования случай-контроль, опубликованные в период с 1963 по 1985 год, статистически не сообщали об этом значительные взаимосвязи между аномалиями плода и первым триместром использование комбинации доксиламин сукцината и пиридоксина гидрохлорида с или без дицикломина гидрохлорида.

Данные о животных

Эффекты доксиламин сукцината и пиридоксина гидрохлорид на эмбриональном развитии изучался у крыс и обезьян.

Один раз в день лечение беременных крыс доксиламином гидрохлорид сукцината и пиридоксина во время органогенеза (гестационный день (GD) 615) привело к увеличению резорбции плода, снижению массы тела плода и увеличение вариаций скелета с уменьшением окостенения в дозах от 60 до 100 умножается на самую высокую клиническую дозу в зависимости от площади поверхности тела.

Беременные обезьяны Cynomolgus лечились один раз в день доксиламин сукцинат и пиридоксин гидрохлорид во время органогенеза (GD 2250). При рождении не было никаких наблюдаемых пороков развития и никаких доказательств токсичность для эмбрионов, плода или матери в дозах, в 3,2 раза превышающих максимальную предлагаемая клиническая доза в зависимости от площади поверхности тела. В аналогичном дизайне изучение у беременных обезьян и бабуинов Cynomolgus и Rhesus, желудочковая перегородка дефекты (VSD) наблюдались в зародышах прет (GD 100). Дозы используются в это исследование было в 0,5-20 раз выше, чем клиническая доза на основе организма площадь поверхности, без взаимосвязи между дозой и частотой возникновения ВСД. Были нет VSD у маленьких обезьян в срок. На GD 100 в. Не наблюдалось никаких VSD обезьяны cynomolgus вводили комбинацию доксиламин сукцината и пиридоксин гидрохлорид в течение 4 дней между 22 и 41 днем беременности.

Следующие побочные реакции обсуждаются в другом месте в маркировке:

• Сонливость
• Падения или другие аварии, вызванные воздействием комбинированное использование DICLEGIS с депрессантами ЦНС, включая алкоголь

Клинический опыт испытаний

Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Безопасность и эффективность DICLEGIS были сопоставлены с плацебо в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании у 261 женщины с тошнота и рвота во время беременности. Средний гестационный возраст при зачислении был 9,3 недели, срок беременности от 7 до 14 недель. Неблагоприятный реакции на DICLEGIS, которые произошли при частоте ≥ 5 процентов и превышение частоты плацебо обобщено в таблице 1.

Таблица 1: Количество (в процентах) субъектов с ≥ 5 Процент побочных реакций в 15-дневном плацебо-контролируемом исследовании DICLEGIS (Только те побочные реакции, возникающие при заболеваемости ≥ 5 процентов и при более высоком уровне заболеваемости DIGLEGIS, чем плацебо, показаны)

Опыт постмаркетинга

Следующие неблагоприятные события, перечисленные в алфавитном порядке, имеют был выявлен при использовании комбинации 10 мг доксиламина после утверждения сукцинат и 10 мг пиридоксина гидрохлорида. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с наркотиком экспозиция.

Сердечные расстройства: одышка, сердцебиение тахикардия

Расстройства уха и лабиринта: головокружение

Нарушения зрения: зрение размыто, нарушения зрения

Желудочно-кишечные расстройства: вздутие живота боль в животе, запор, диарея

Общие расстройства и условия сайта администрации: дискомфорт в груди, усталость, раздражительность, недомогание

Расстройства иммунной системы: гиперчувствительность

Расстройства нервной системы: головокружение, головная боль мигрени, парестезия, психомоторная гиперактивность

Психические расстройства: беспокойство, дезориентация бессонница, ночные кошмары

Почечные и мочевые расстройства: дизурия, мочеиспускание удержание

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз зуд, сыпь, сыпь макулопапулезная

Признаки и симптомы передозировки

Таким образом, DICLEGIS представляет собой препарат с отсроченным высвобождением признаки и симптомы опьянения могут быть не очевидны сразу.

Признаки и симптомы передозировки могут включать беспокойство сухость во рту, расширенные зрачки, сонливость, головокружение, спутанность сознания и тахикардия.

В токсичных дозах доксиламин проявляет антихолинергический эффект эффекты, включая судороги, рабдомиолиз, острую почечную недостаточность и смерть.

Управление передозировкой

Если лечение необходимо, оно состоит из промывания желудка или активированный уголь, полив кишечника и симптоматическое лечение. За дополнительная информация о лечении передозировки, позвоните в токсикологический центр (1 800-222-1222).

Фармакокинетика DICLEGIS была охарактеризована у здоровых небеременных взрослых женщин. Фармакокинетические результаты для доксиламина и пиридоксин, включая его метаболиты витамина В6, пиридоксал, пиридоксал 5'-фосфат, пиридоксамин и пиридоксамин 5'-фосфат, обобщены в Таблицы с 2 по 5.

Поглощение

Однократная (две таблетки) и многократная (четыре таблетки ежедневно), открытое исследование было проведено для оценки безопасности и фармакокинетический профиль DICLEGIS, вводимый здоровым небеременным взрослым женщины. Однократные дозы (две таблетки перед сном) вводили в дни 1 и 2. Несколько доз (одна таблетка утром, одна таблетка днем и две таблетки перед сном) вводили в дни 3-18.

Образцы крови для фармакокинетического анализа были собраны до и после введения дозы в дни 2 и 18, а также до введения дозы перед сном только (корыто) в дни 9, 10, 11, 16, 17 и 18.

Доксиламин и пиридоксин всасываются в желудочно-кишечный тракт, в основном в тощей кишке.

Cmax доксиламина и пиридоксина достигаются внутри 7,5 и 5,5 часов соответственно (см. Таблицу 2).

Таблица 2: Однодозовый и многодозовый Фармакокинетика DICLEGIS у здоровых небеременных взрослых женщин

Однократная доза Многократная доза DICLEGIS приводит к увеличению концентрации доксиламина, а также к увеличению в доксиламине Cmax и AUC0-последней абсорбции. Время достичь максимума концентрация не зависит от нескольких доз. Средний индекс накопления есть более 1,0, что говорит о том, что доксиламин накапливается после многократного дозирования (см. таблицу 3).

Хотя не наблюдалось накопления пиридоксина, средний индекс накопления для каждого метаболита (пиридоксаль, пиридоксал 5'-фосфат, и пиридоксамин 5'-фосфат) составляет более 1,0 после многократной дозы администрация DICLEGIS. Время достижения максимальной концентрации не является подвержены воздействию нескольких доз (см. таблицу 2).

Таблица 3: Фармакокинетика доксиламина и Пиридоксин после однократной дозы и многократного введения DICLEGIS здоровым небеременным взрослым женщинам

Пищевой эффект

Администрация пищи задерживает поглощение обоих доксиламин и пиридоксин. Эта задержка связана с более низким пиком концентрация доксиламина, но степень абсорбции не затрагивается (см Таблица 4).

Влияние пищи на пиковую концентрацию и степень абсорбции пиридоксинового компонента является более сложной, поскольку пиридоксал, пиридоксамин, пиридоксал 5'-фосфат и пиридоксамин 5'-фосфат метаболиты также способствуют биологической активности. Еда значительно снижает биодоступность пиридоксина, снижая его Cmax и AUC примерно 50% по сравнению с условиями натощак. Точно так же еда значительно уменьшает AUC пиридоксала и снижает его Cmax на 50% по сравнению с голодом условия. Напротив, пища немного увеличивает пиридоксальный 5'-фосфат Cmax и степень поглощения. Что касается пиридоксамина и пиридоксамина 5'-фосфата, скорость и степень поглощения, по-видимому, снижаются в условиях кормления.

Таблица 4: Фармакокинетика доксиламина и Пиридоксин после введения DICLEGIS в условиях ФРС и Fasted у здоровых небеременных взрослых женщин

Распределение

Пиридоксин тесно связан с белком, прежде всего с альбумином. Его основной активный метаболит, пиридоксальный 5'-фосфат (PLP), составляет по крайней мере 60% циркулирующих концентраций витамина В6.

Метаболизм

Доксиламин биотрансформируется в печени путем N-деалкилирование к его основным метаболитам N-десметил-доксиламин и N, Ndidesmethyldoxylamine.

Пиридоксин является пролекарством, метаболизируемым в основном печень.

Экскреция

Основные метаболиты доксиламина N-десметил-доксиламин и N, N-дидесметилдоксиламин, выделяются почка.

Конечный период полувыведения доксиламина и пиридоксин составляет 12,5 часа и 0,5 часа соответственно (см. таблицу 5).

Таблица 5: Период полувыведения из терминала (T 1/2el) для DICLEGIS Администрируется как одна доза из двух таблеток в условиях голодания у здоровых небеременных взрослых женщин