Didrogyl

RAYALDEE - это витамин D₃ аналог, показанный для лечения вторичного гиперпаратиреоза у взрослых пациентов с хронической болезнью почек 3 или 4 стадии и общим уровнем 25-гидроксивитамина D в сыворотке менее 30 нг / мл

Ограничения использования

RAYALDEE не показан для лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на диализе.

Важная информация о дозировке и администрировании

• Убедитесь, что уровень кальция в сыворотке крови ниже 9,8 мг / дл до начала лечения.
• Поручите пациентам глотать капсулы RAYALDEE целиком.
• Попросите пациентов пропустить пропущенную дозу и возобновить прием лекарства в следующее регулярно назначаемое время. Не вводить дополнительную дозу.

Начальная доза и титрование дозы

• Начальная доза RAYALDEE составляет 30 мкг, вводимая перорально один раз в день перед сном.
• Поддерживающая доза RAYALDEE должна быть нацелена на уровни общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке от 30 до 100 нг / мл, уровни интактного паратиреоидного гормона (ПТГ) в желаемом терапевтическом диапазоне, сывороточный кальций (с поправкой на низкий уровень альбумина) в пределах нормального диапазона и сывороточный фосфор ниже 5,5 мг / дл .
• Мониторинг уровня кальция в сыворотке, фосфора в сыворотке, общего количества 25-гидроксивитамина D в сыворотке и неповрежденных уровней ПТГ в течение как минимум 3 месяцев после начала терапии или корректировки дозы, а затем, по крайней мере, каждые 6-12 месяцев.
• Увеличьте дозу до 60 мкг перорально один раз в день перед сном примерно через 3 месяца, если неповрежденный ПТГ остается выше желаемого терапевтического диапазона. Прежде чем повышать дозу, убедитесь, что уровень кальция в сыворотке ниже 9,8 мг / дл, уровень фосфора в сыворотке ниже 5,5 мг / дл, а общий уровень 25-гидроксивитамин D в сыворотке ниже 100 нг / мл
• Приостановить дозировку, если неповрежденный ПТГ постоянно и аномально низок, чтобы снизить риск адинамического заболевания костей , если уровень кальция в сыворотке постоянно превышает нормальный, снижайте риск гиперкальциемии , или если общий 25-гидроксивитамин D в сыворотке постоянно превышает 100 нг / мл. Перезапустите в уменьшенной дозе после того, как эти лабораторные значения нормализуются.

Никто.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Гиперкальциемия

Гиперкальциемия может возникнуть во время лечения RAYALDEE. Острая гиперкальциемия может увеличить риск сердечных аритмий и судорог и может усиливать действие наперстянки на сердце. Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному кальцификации сосудов и другой кальцификации мягких тканей. Тяжелая гиперкальциемия может потребовать экстренного внимания.

Гиперкальциемия может усугубляться одновременным введением высоких доз препаратов, содержащих кальций, тиазидных диуретиков или других соединений витамина D. Кроме того, высокое потребление кальция и фосфата одновременно с соединениями витамина D может привести к гиперкальциурии и гиперфосфатемии. В этих обстоятельствах может потребоваться частый мониторинг сывороточного кальция и коррекция дозы RAYALDEE. Пациенты с гиперкальциемией в анамнезе до начала терапии RAYALDEE должны чаще проверяться на предмет возможной гиперкальциемии во время терапии.

Пациенты должны быть проинформированы о симптомах повышенного уровня кальция в сыворотке крови, которые включают чувство усталости, трудности с четким мышлением, потерю аппетита, тошноту, рвоту, запор, повышенную жажду, повышенное мочеиспускание и потерю веса.

Digitalis Toxicity

Гиперкальциемия любой причины, включая RAYALDEE, увеличивает риск токсичности наперстянки. У пациентов, использующих RAYALDEE одновременно с соединениями наперстянки, следите за признаками и симптомами токсичности наперстянки и у пациентов, а также увеличивайте частоту мониторинга при начале или корректировке дозы RAYALDEE

Адинамическая болезнь костей

Адинамическое заболевание костей с последующим повышенным риском переломов может развиться, если RAYALDEE подавляет неповрежденные уровни ПТГ до аномально низких уровней. Контролируйте неповрежденные уровни ПТГ и при необходимости корректируйте дозу RAYALDEE.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Никаких опухолевых изменений, связанных с кальцифедиолом, не наблюдалось при подкожных дозах 3, 10 и 33 мкг / кг / день в 26-недельном исследовании трансгенных мышей rasH2.

In vitro или in vivo Исследования мутагенности с RAYALDEE не проводились. Никаких генотоксических или мутагенных эффектов с кальцифедиолом не поступало.

Кальцифедиол не оказывает значительного влияния на фертильность у крыс.

Используйте в определенных группах населения

Тератогенные эффекты

Беременность Категория С: Было показано, что кальцифедиол обладает тератогенным действием у кроликов при приеме в дозах, в 8-16 раз превышающих дозу для человека 60 мкг / день, в зависимости от площади поверхности тела. Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. RAYALDEE следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Когда кальцифедиол вводили в устной форме разводимым кроликам с 6 по 18 день беременности, грубое висцеральное и скелетное исследование щенков показало, что соединение было тератогенным в дозах 25 и 50 мкг / кг / день. Доза 5 мкг / кг / день не была тератогенной. В аналогичном исследовании на крысах кальцифедиол не был тератогенным в дозах до 60 мкг / кг / день включительно.

Труд и доставка

Влияние этого препарата на мать и плод во время родов и родов неизвестно.

Сестринские матери

Ограниченные имеющиеся данные указывают на то, что кальцифедиол плохо выделяется с грудным молоком. Следует соблюдать осторожность при назначении RAYALDEE кормящей женщине.

Детская использования

Безопасность и эффективность RAYALDEE не были установлены у педиатрических пациентов.

Гериатрическое использование

Из общего числа субъектов в 3-й фазе плацебо-контролируемых клинических исследований RAYALDEE 63% были ≥65 лет и 22% были ≥75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности RAYALDEE не наблюдалось между субъектами старше 65 лет и более молодыми субъектами.

Почечная недостаточность

Никаких различий в эффективности не наблюдалось между пациентами с хронической болезнью почек 3 стадии или пациентами с болезнью 4 стадии в анализе подгруппы. Результаты безопасности были одинаковыми в этих подгруппах. Безопасность и эффективность RAYALDEE при лечении вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек 2 или 5 стадии и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на диализе не были установлены.

Следующие важные побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:

• Гиперкальциемия
• Адинамическая болезнь костей

Клинический опыт испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, наблюдаемые побочные реакции нельзя напрямую сравнивать с показателями в других исследованиях и могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Данные в таблице 1 получены из двух основных исследований, описанных ниже. Эти данные отражают воздействие RAYALDEE 30 или 60 мкг в день на 285 субъектов в течение до 6 месяцев (в среднем 24 недели, диапазон от 1 до 31 недели). Средний возраст исследуемой популяции составлял 66 лет (в диапазоне 25-85 лет). Половина субъектов была мужской, 65% были белыми, а 32% были афроамериканцами или чернокожими. На исходном уровне, субъекты имели вторичный гиперпаратиреоз, этап 3 (52%) или 4 (48%) хроническое заболевание почек без макроальбуминурии и общего уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови менее 30 нг / мл. Наиболее распространенными причинами хронического заболевания почек были диабет и гипертония, а средний расчетный СКФ в начале исследования составлял 31 мл / мин / 1,73 м². В начале исследования средний уровень ПТГ в плазме составлял 148 пг / мл, средний уровень кальция в сыворотке - 9,2 мг / дл, средний уровень фосфора в сыворотке - 3,7 мг / дл, а средний уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке - 20 нг / мл

В таблице 1 показаны общие побочные реакции, связанные с использованием RAYALDEE в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях. Эти побочные реакции не присутствовали на исходном уровне, встречались чаще на RAYALDEE, чем на плацебо, и встречались, по крайней мере, у 1,4% пациентов, получавших RAYALDEE

Таблица 1: Распространенные побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях, о которых сообщалось в ≥1,4% субъектов, получавших RAYALDEE

Увеличение сыворотки кальция

Пациенты, рандомизированные в RAYALDEE, испытали большее среднее (SE) увеличение сывороточного кальция (P <0,001), чем пациенты, рандомизированные в плацебо [т.е.0,2 (0,02) мг / дл на RAYALDEE против 0,1 (0,03) мг / дл на плацебо от исходного уровня до конца испытания]. Шесть субъектов (2%) в группе лечения RAYALDEE и ни один субъект (0%) в группе плацебо не требовали снижения дозы для протокольно определенной гиперкальциемии (два последовательных значения кальция в сыворотке крови более 10,3 мг / дл). В общей сложности 4,2% субъектов, получавших RAYALDEE, и 2,1% субъектов, получавших плацебо, испытали как минимум 1 повышение уровня кальция в сыворотке выше верхнего предела нормы (10,5 мг / дл).

Увеличение сывороточного фосфора

Пациенты, рандомизированные в RAYALDEE, испытали большее среднее (SE) увеличение фосфора в сыворотке, чем пациенты, рандомизированные в плацебо [т.е.0,2 (0,03) мг / дл на RAYALDEE против 0,1 (0,04) мг / дл на плацебо от исходного уровня до конца испытания]. Один субъект (0,4%) в группе лечения RAYALDEE соответствовал протокольно определенной гиперфосфатемии (два последовательных значения фосфора в сыворотке> 5,5 мг / дл, которые считаются связанными с исследуемым препаратом) по сравнению с субъектами в группе плацебо. В общей сложности 45% субъектов, получавших RAYALDEE, и 44% субъектов, получавших плацебо, испытали, по крайней мере, одно повышение уровня фосфора в сыворотке выше верхнего предела нормы (4,5 мг / дл).

Чрезмерное введение RAYALDEE может вызвать гиперкальциурию, гиперкальциемию, гиперфосфатемию или избыточную подавление интактного ПТГ. Общие симптомы передозировки витамина D могут включать запоры, снижение аппетита, обезвоживание, усталость, раздражительность, мышечную слабость или рвоту.

Лечение острой случайной передозировки с помощью RAYALDEE должно состоять из общих поддерживающих мер. Если передозировка обнаружена в течение короткого времени, вызвать рвоту или выполнить промывание желудка, чтобы предотвратить дальнейшее всасывание. Получите серийные измерения сыворотки и мочи и оцените любые электрокардиографические нарушения из-за гиперкальциемии. Прекратите дополнительный кальций. Лечитесь стандартной медицинской помощью, если возникают постоянные и заметно повышенные уровни кальция в сыворотке.

Кальцифедиол существенно не удаляется диализом.

В клинических исследованиях с повторными дозами RAYALDEE повышенные уровни общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке были связаны с соответствующим увеличением общих концентраций 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке и снижением уровня циркулирующей неповрежденной ПТГ в плазме, наблюдаемым в течение первых двух недель лечения RAYALDEE.

Поглощение

Не было проведено исследования пищевого эффекта при дозах RAYALDEE 30 мкг и 60 мкг. Тем не менее, исследование пищевого эффекта с супратерапевтической дозой 450 мкг у здоровых людей показало приблизительно 5-кратное увеличение максимальной концентрации кальцифедиола в сыворотке (C_{Максимум}) и увеличение AUC в 3,5 раза_0-т когда RAYALDEE вводили с высококалорийной высококалорийной пищей по сравнению с голодом.

Воздействие кальцифедиола пропорционально увеличивалось в диапазоне доз от 30 до 90 мкг после повторного ежедневного введения RAYALDEE перед сном субъектам с вторичным гиперпаратиреозом, хроническим заболеванием почек и недостаточностью витамина D. Стационарные уровни общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови достигаются примерно через 3 месяца.

Распределение

Кальцифедиол широко связан с белками плазмы (> 98%). Средний кажущийся объем распределения составляет 8,8 л у здоровых субъектов после однократного перорального приема RAYALDEE и 30,1 л у субъектов с хронической болезнью почек 3 или 4 стадии после повторного введения дозы.

Ликвидация

Средний период полувыведения кальцифедиола составляет приблизительно 11 дней у здоровых людей после однократного приема RAYALDEE и приблизительно 25 дней у пациентов с хронической болезнью почек 3 или 4 стадии после повторного приема один раз в день.

Метаболизм

Производство кальцитриола из кальцифедиола катализируется ферментом 1-альфа-гидроксилазы CYP27B1, расположенным в почках и других тканях. CYP24A1, расположенный во всех чувствительных к витамину D тканях, катаболизирует как кальцифедиол, так и кальцитриол до неактивных метаболитов.

Экскреция

Экскреция кальцифедиола происходит главным образом через фекальный путь желчи.