Devisol

Devisol

Кальцифедиол

РАЙАЛДИ-это витамин D₃ аналог показан для лечения вторичного гиперпаратиреоза у взрослых пациентов с 3-й или 4-й стадией хронической болезни почек и уровнем общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови менее 30 нг/мл.

Ограничения Использования

РАЙАЛДИ не показан для лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на диализе.

Важная Информация О Дозировке И Способе Применения

• Перед началом лечения убедитесь, что уровень кальция в сыворотке крови ниже 9,8 мг/дл.
• Проинструктируйте пациентов глотать капсулы целиком RAYALDEE.
• Проинструктируйте пациентов пропустить пропущенную дозу и возобновить прием лекарства в следующее регулярно запланированное время. Не вводите дополнительную дозу.

Начальная Доза И Титрование Дозы

• Начальная доза РАЙАЛДИ составляет 30 мкг, вводимых перорально один раз в день перед сном.
• Поддерживающая доза РАЙАЛДИ должна быть нацелена на общий уровень 25-гидроксивитамина Д в сыворотке крови от 30 до 100 нг/мл, уровень интактного паратиреоидного гормона (ПТГ) в желаемом терапевтическом диапазоне, уровень кальция в сыворотке крови (с поправкой на низкий альбумин) в пределах нормы и уровень фосфора в сыворотке крови ниже 5,5 мг/дл.
• Контролируйте уровень кальция в сыворотке крови, фосфора в сыворотке крови, общего 25-гидроксивитамина Д и интактного ПТГ как минимум через 3 месяца после начала терапии или коррекции дозы, а затем не реже одного раза в 6-12 месяцев.
• Увеличьте дозу до 60 мкг перорально один раз в день перед сном примерно через 3 месяца, если интактный ПТГ остается выше желаемого терапевтического диапазона. Перед повышением дозы убедитесь, что уровень кальция в сыворотке крови ниже 9,8 мг/дл, фосфора в сыворотке крови ниже 5,5 мг/дл и общего 25-гидроксивитамина Д в сыворотке крови ниже 100 нг/мл.
• Приостановите дозировку , если интактный ПТГ устойчиво и аномально низок , чтобы снизить адинамического риск заболевания костей, если сывороточный кальций постоянно превышает нормальный диапазон, чтобы снизить риск гиперкальциемии, или если общий 25-гидроксивитамин Д в сыворотке крови постоянно превышает 100 нг/мл. Возобновите прием в уменьшенной дозе после того, как эти лабораторные показатели нормализуются.

Никто.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Гиперкальциемия

Гиперкальциемия может возникнуть во время лечения РАЙАЛДИ. Острая гиперкальциемия может увеличить риск сердечных аритмий и судорог и может потенцировать действие наперстянки на сердце. Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованной кальцификации сосудов и других мягких тканей. Тяжелая гиперкальциемия может потребовать неотложной помощи.

Гиперкальциемия может усугубляться при одновременном приеме высоких доз кальцийсодержащих препаратов, тиазидных диуретиков или других соединений витамина D. Кроме того, высокое потребление кальция и фосфата одновременно с соединениями витамина D может привести к гиперкальциурии и гиперфосфатемии. В этих обстоятельствах может потребоваться частый контроль уровня кальция в сыворотке крови и коррекция дозы препарата РАЙАЛДИ. Пациенты с гиперкальциемией в анамнезе до начала терапии препаратом РАЙАЛДИ должны чаще наблюдаться на предмет возможной гиперкальциемии во время терапии.

Пациенты должны быть проинформированы о симптомах повышенного содержания кальция в сыворотке крови, которые включают чувство усталости, затруднение ясного мышления, потерю аппетита, тошноту, рвоту, запор, повышенную жажду, повышенное мочеиспускание и потерю веса.

Токсичность Дигиталиса

Гиперкальциемия любой причины, в том числе и ЛУЧЕВОЙ , увеличивает риск токсичности наперстянки. У пациентов, использующих RAYALDEE одновременно с соединениями наперстянки, контролируйте как сывороточный кальций, так и пациентов на наличие признаков и симптомов токсичности наперстянки и увеличивайте частоту мониторинга при начале или корректировке дозы RAYALDEE.

Адинамическая Болезнь Кости

Адинамическая болезнь костей с последующим повышенным риском переломов может развиться, если интактные уровни ПТГ подавляются RAYALDEE до аномально низких уровней. Контролируйте уровень интактного ПТГ и при необходимости корректируйте дозу РАЙАЛДИ.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

В 26-недельном исследовании трансгенных мышей rasH2 неопластических изменений, связанных с кальцифедиолом, при подкожных дозах 3, 10 и 33 мкг/кг/сут не наблюдалось.

Искусственный или в естественных условиях исследования мутагенности с помощью RAYALDEE не проводились. О генотоксических или мутагенных эффектах кальцифедиола не сообщалось.

Было показано, что Кальцифедиол не оказывает существенного влияния на фертильность у крыс.

Использование В Конкретных Популяциях

Тератогенные эффекты

Беременность Категория С: Было показано, что Кальцифедиол обладает тератогенным действием у кроликов при введении в дозах от 8 до 16 раз превышающих человеческую дозу 60 мкг/сут в зависимости от площади поверхности тела. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. РАЙАЛДИ следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

При пероральном введении кальцифедиола племенным кроликам с 6-го по 18-й день беременности грубое висцеральное и скелетное обследование щенков показало, что это соединение является тератогенным в дозах 25 и 50 мкг/кг/сут. Доза 5 мкг/кг/сут не была тератогенной. В аналогичном исследовании на крысах кальцифедиол не был тератогенным в дозах до 60 мкг/кг/сут включительно.

Труд И Доставка

Влияние этого препарата на мать и плод во время родов и родов неизвестно.

Кормящие Матери

Ограниченные имеющиеся данные свидетельствуют о том, что кальцифедиол плохо выводится с человеческим молоком. Следует соблюдать осторожность при введении РАЙАЛДИ кормящей женщине.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность препарата РАЙАЛДИ у педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрические Использования

Из общего числа участников 3-й фазы плацебо-контролируемых клинических исследований RAYALDEE 63% были старше 65 лет и 22%- старше 75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности РАЙАЛДИ между испытуемыми старше 65 лет и более молодыми испытуемыми не наблюдалось.

Нарушение функции почек

В подгрупповом анализе не наблюдалось различий в эффективности между пациентами с хронической болезнью почек 3-й стадии и пациентами с болезнью почек 4-й стадии. Результаты безопасности были одинаковыми в этих подгруппах. Безопасность и эффективность препарата РАЙАЛДИ при лечении вторичного гиперпаратиреоза у пациентов со 2-й или 5-й стадией хронической болезни почек и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на диализе не установлены.

Следующие важные побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах этикетки:

• Гиперкальциемия
• Адинамическая Болезнь Кости

Клинический Опыт Судебного Разбирательства

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующих условиях, наблюдаемые показатели побочных реакций не могут быть непосредственно сопоставлены с показателями в других исследованиях и могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Данные в таблице 1 получены из двух основных исследований, описанных ниже. Эти данные отражают воздействие 285 субъектов RAYALDEE 30 или 60 мкг ежедневно в течение 6 месяцев (в среднем 24 недели, диапазон от 1 до 31 недели). Средний возраст исследуемой популяции составил 66 лет (диапазон 25-85 лет). Половина испытуемых были мужчинами, 65% - белыми, а 32% - афроамериканцами или чернокожими. Исходно пациенты имели вторичный гиперпаратиреоз, 3-ю (52%) или 4-ю (48%) стадию хронической болезни почек без макроальбуминурии и уровень общего 25гидроксивитамина D в сыворотке крови менее 30 нг/мл. Наиболее распространенными причинами хронической болезни почек были сахарный диабет и артериальная гипертензия, а средняя расчетная СКФ на исходном уровне составляла 31 мЛ/мин/1.73м2. Исходно средний уровень интактного ПТГ в плазме крови составлял 148 пг/мл, средний уровень кальция в сыворотке крови-9.2 мг/дл, средний уровень фосфора в сыворотке крови составил 3.7 мг/дл, а средний уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови составил 20 нг/мл

В таблице 1 приведены общие побочные реакции, связанные с применением РАЙАЛДИ в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях. Эти побочные реакции отсутствовали в исходном состоянии, чаще возникали при приеме РАЙАЛДИ, чем при приеме плацебо, и наблюдались по крайней мере у 1,4% пациентов, получавших РАЙАЛДИ.

Таблица 1: Общие побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях, зарегистрированных у ≥1,4% пациентов, получавших лечение РАЙАЛДИ

Повышение Уровня Кальция В Сыворотке Крови

Пациенты, рандомизированные на RAYALDEE, испытали большее среднее (SE) увеличение сывороточного кальция (Р<0,001), чем пациенты, рандомизированные на плацебо [т. е. 0,2 (0,02) мг/дл на RAYALDEE против 0,1 (0,03) мг/дл на плацебо от исходного уровня до конца исследования]. Шесть человек (2%) в группе лечения РАЙАЛДИ и ни один человек (0%) в группе плацебо не нуждались в снижении дозы для определенной протоколом гиперкальциемии (два последовательных значения сывороточного кальция превышали 10,3 мг/дл). В общей сложности 4,2% пациентов, получавших РАЙАЛДИ, и 2,1% пациентов, получавших плацебо, испытали по крайней мере 1 повышение уровня кальция в сыворотке крови выше верхней границы нормы (10,5 мг/дл).

Увеличение Содержания Фосфора В Сыворотке Крови

Пациенты, рандомизированные на RAYALDEE, испытали большее среднее (SE) увеличение содержания фосфора в сыворотке крови, чем пациенты, рандомизированные на плацебо [т. е. 0,2 (0,03) мг/дл на RAYALDEE против 0,1 (0,04) мг/дл на плацебо от исходного уровня до конца исследования]. У одного субъекта (0,4%) в группе лечения РАЙАЛДИ наблюдалась определенная протоколом гиперфосфатемия (два последовательных значения сывороточного фосфора >5,5 мг/дЛ, считающиеся связанными с исследуемым препаратом) по сравнению с отсутствием пациентов в группе плацебо. В общей сложности 45% пациентов, получавших РАЙАЛДИ, и 44% пациентов, получавших плацебо, испытали по крайней мере одно повышение уровня фосфора в сыворотке крови выше верхней границы нормы (4,5 мг/дл).

Чрезмерное введение РАЙАЛДИ может вызвать гиперкальциурию, гиперкальциемию, гиперфосфатемию или избыточное количество интактного ПТГ. Общие симптомы передозировки витамина D могут включать запор, снижение аппетита, обезвоживание, усталость, раздражительность, мышечную слабость или рвоту.

Лечение острой случайной передозировки препаратом РАЙАЛДИ должно состоять из общих поддерживающих мер. Если передозировка обнаружена в течение короткого времени, вызовите рвоту или выполните промывание желудка, чтобы предотвратить дальнейшее всасывание. Получите серийные измерения кальция в сыворотке крови и моче и оцените любые электрокардиографические отклонения, вызванные гиперкальциемией. Прекратите прием дополнительного кальция. При появлении стойкого и заметно повышенного уровня кальция в сыворотке крови лечитесь стандартной медицинской помощью.

Кальцифедиол не удаляется значительно при диализе.

В повторных клинических исследованиях с применением RAYALDEE повышение уровня общего 25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови было связано с соответствующим повышением концентрации общего 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови и снижением уровня интактного ПТГ в циркулирующей плазме крови, наблюдавшимся в течение первых двух недель лечения RAYALDEE.

Поглощение

Исследование пищевого эффекта не проводилось с дозами 30 мкг и 60 мкг РАЙАЛДИ. Однако исследование пищевого эффекта с супратерапевтической дозой 450 мкг у здоровых испытуемых показало примерно 5-кратное увеличение максимальной концентрации кальцифедиола в сыворотке крови (С_{максимум}) и 3,5-кратное увеличение AUC_0-т когда РАЙАЛДИ вводили с высоким содержанием жира, пища была высококалорийной по сравнению с голоданием.

Воздействие кальцифедиола пропорционально увеличивалось в диапазоне доз от 30 до 90 мкг после повторного ежедневного введения РАЙАЛДИ перед сном пациентам с вторичным гиперпаратиреозом, хронической болезнью почек и недостаточностью витамина D. Стабильные уровни общего 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови достигаются примерно через 3 месяца.

Распределение

Кальцифедиол интенсивно связывается с белками плазмы (>98%). Средний кажущийся объем распределения составляет 8,8 л у здоровых людей после однократной пероральной дозы РАЙАЛДИ и 30,1 л у пациентов с хронической болезнью почек 3 или 4 стадии после повторной дозы.

Устранение

Средний период полувыведения кальцифедиола составляет примерно 11 дней у здоровых людей после однократного приема препарата РАЙАЛДИ и примерно 25 дней у пациентов с хронической болезнью почек 3-й или 4-й стадии после повторного приема препарата один раз в день.

Метаболизм

Производство кальцитриола из кальцифедиола катализируется ферментом 1-альфа-гидроксилазы CYP27B1, расположенным в почках и других тканях. CYP24A1, расположенный во всех тканях, чувствительных к витамину D, катаболизирует как кальцифедиол, так и кальцитриол до неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение кальцифедиола происходит преимущественно через желчные фекалии.