Di Fang

Натеглинид показан для комбинированной терапии с метформином у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых, несмотря на максимально переносимую дозу одного метформина.

Дозировка

Натеглинид следует принимать за 1-30 минут до еды (обычно завтрак, обед и ужин).

Дозировка натеглинида должна определяться врачом в соответствии с требованиями пациента.

Рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг три раза в день перед едой, особенно у пациентов с целью достижения HbA_1c Это может быть увеличено до 120 мг три раза в день.

Корректировки дозы должны основываться на периодическом гликозилированном гемоглобине (HbA_1c) измерения. Поскольку основной терапевтический эффект Ди Фанга заключается в снижении уровня глюкозы во время еды (вкладчик HbA_1c), терапевтический ответ на Di Fang также может контролироваться с 1-2 часа после еды глюкозы.

Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 180 мг три раза в день перед тремя основными приемами пищи.

Особые группы населения

Пожилые люди

Клинический опыт у пациентов старше 75 лет ограничен.

Детская популяция

Нет данных об использовании натеглинида у пациентов в возрасте до 18 лет, и поэтому его использование в этой возрастной группе не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку пациенты с тяжелыми заболеваниями печени не изучались, натеглинид противопоказан в этой группе.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Хотя C снижается на 49%_{Максимум} у пациентов, находящихся на диализе, системная доступность и период полувыведения у пациентов с диабетом с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина 15-50 мл / мин) были сопоставимы между почечными субъектами, нуждающимися в гемодиализе, и здоровыми субъектами. Хотя безопасность в этой популяции не была нарушена, может потребоваться корректировка дозы ввиду низкого C_{Максимум}.

Другие

У ослабленных или истощенных пациентов начальная и поддерживающая дозировка должны быть консервативными, и для предотвращения гипогликемических реакций требуется тщательное титрование.

- диабет 1 типа (C-пептид отрицательный)

- диабетический кетоацидоз, с комой или без нее

- Беременность и кормление грудью

- Тяжелая печеночная недостаточность

Генеральный

Натеглинид не следует использовать в монотерапии.

Как и другие секреторы инсулина, натеглинид способен вызывать гипогликемию.

Гипогликемия наблюдалась у пациентов с диабетом 2 типа на диете и физических упражнениях, а также у пациентов, получавших пероральные противодиабетические средства. Пожилые люди, недоедающие пациенты и пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или тяжелой почечной недостаточностью более восприимчивы к снижению уровня глюкозы при этих методах лечения. Риск гипогликемии у пациентов с диабетом 2 типа может быть увеличен из-за напряженных физических упражнений или приема алкоголя.

Симптомы гипогликемии (не подтвержденные уровнем глюкозы в крови) наблюдались у пациентов с исходным уровнем HbA_1c был близок к терапевтической мишени (HbA_1c <7,5%).

Комбинация с метформином связана с повышенным риском гипогликемии по сравнению с монотерапией.

Гипогликемию может быть трудно распознать у субъектов, получающих бета-блокаторы.

Когда пациент, стабилизированный каким-либо пероральным гипогликемическим агентом, подвергается стрессу, такому как лихорадка, травма, инфекция или операция, может произойти потеря гликемического контроля. В такие моменты может потребоваться прекратить пероральное гипогликемическое лечение и временно заменить его инсулином.

Ди Фан содержит моногидрат лактозы. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать это лекарство.

Особые группы населения

Натеглинид следует использовать с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.

Клинические исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или у детей и подростков. Поэтому лечение не рекомендуется в этих группах пациентов.

Влияние Di Fang на способность управлять автомобилем или работать с техникой не изучалось.

Пациентам следует рекомендовать принять меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии во время вождения. Это особенно важно для тех, кто снизил или отсутствует осведомленность о предупреждающих признаках гипогликемии или имеет частые эпизоды гипогликемии. В этих обстоятельствах следует учитывать целесообразность вождения.

На основании опыта применения натеглинида и других гипогликемических агентов были отмечены следующие побочные реакции. Частоты определяются как: очень распространенные (> 1/10); общий (> 1/100 до <1/10); необычный (> 1/1000 до <1/100); редко (> 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) быть оцененным из (не может быть.

Гипогликемия

Расстройства иммунной системы

Редкие: реакции гиперчувствительности, такие как сыпь, зуд и крапивница.

Нарушения обмена веществ и питания

Общие: симптомы, свидетельствующие о гипогликемии.

Желудочно-кишечные расстройства

Общие: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота.

Нечасто: рвота.

Гепатобилиарные расстройства

Редкий: повышение уровня ферментов печени.

Другие события

Другие побочные эффекты, наблюдаемые в клинических исследованиях, имели сходную частоту у пациентов, получавших Di Fang и плацебо.

Постмаркетинговые данные выявили очень редкие случаи мультиформной эритемы.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через схему желтой карты по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

В клиническом исследовании у пациентов Ди Фан вводили в возрастающих дозах до 720 мг в день в течение 7 дней и хорошо переносились. В клинических испытаниях нет опыта передозировки Ди Фанга. Однако передозировка может привести к преувеличенному снижению уровня глюкозы при развитии симптомов гипогликемии. Гипогликемические симптомы без потери сознания или неврологические признаки следует лечить пероральным приемом глюкозы и корректировкой дозировки и / или схемы приема пищи. Тяжелые гипогликемические реакции с комой, судорогами или другими неврологическими симптомами следует лечить внутривенной глюкозой. Поскольку натеглинид сильно связан с белками, диализ не является эффективным средством удаления его из крови.

Фармакотерапевтическая группа: производное D-фенилаланина, код ATC: A10 BX 03

Натеглинид является производным аминокислоты (фенилаланина), который химически и фармакологически отличается от других противодиабетических средств. Натеглинид - это быстрый оральный секретогог инсулина короткого действия. Его эффект зависит от функционирования бета-клеток в островках поджелудочной железы.

Ранняя секреция инсулина является механизмом поддержания нормального гликемического контроля. Натеглинид, принимаемый перед едой, восстанавливает секрецию инсулина на ранней или первой фазе, которая теряется у пациентов с диабетом 2 типа, что приводит к снижению уровня глюкозы и HbA после еды_1c.

Натеглинид закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы в бета-клеточной мембране с характеристиками, которые отличают его от других лигандов рецептора сульфонилмочевины. Это деполяризирует бета-клетку и приводит к открытию кальциевых каналов. Полученный приток кальция усиливает секрецию инсулина. Электрофизиологические исследования показывают, что натеглинид обладает 45-300-кратной селективностью в отношении бета-клеток поджелудочной железы по сравнению с сердечно-сосудистой системой K⁺_ATP каналы.

У пациентов с диабетом 2 типа инсулинотропный ответ на прием пищи происходит в течение первых 15 минут после пероральной дозы натеглинида. Это приводит к снижению уровня глюкозы в крови в течение всего периода приема пищи. Уровни инсулина возвращаются к исходному уровню в течение 3-4 часов, снижая гиперинсулинемию после еды.

Индуцированная натеглинидом секреция инсулина бета-клетками поджелудочной железы чувствительна к глюкозе, так что при падении уровня глюкозы выделяется меньше инсулина. И наоборот, совместное введение пищи или инфузия глюкозы приводит к усилению секреции инсулина.

В сочетании с метформином, который в основном влиял на уровень глюкозы в плазме натощак, влияние натеглинида на HbA_1c был аддитивным по сравнению с одним агентом.

Эффективность натеглинида уступала эффективности метформина при монотерапии (снижение HbA_1c (%) с метформином 500 мг три раза в день монотерапия: -1,23 [95% ДИ: -1,48; -0,99] и с натеглинидом 120 мг три раза в день монотерапия -0,90 [95% ДИ: -1,14; -0,66]).

Эффективность натеглинида в сочетании с метформином сравнивали с комбинацией гликлазида плюс метформин в 6-месячном рандомизированном двойном слепом исследовании у 262 пациентов с использованием схемы превосходства. Снижение от базовой линии в HbA_1c был -0,41% в группе натеглинид плюс метформин и -0,57% в группе гликлазид плюс метформин (разница 0,17%, [95% ДИ -0,03, 0,36]). Оба лечения были хорошо переносимы.

Исследование результатов не проводилось с натеглинидом, поэтому долгосрочные преимущества, связанные с улучшенным гликемическим контролем, не были продемонстрированы.

Поглощение

Натеглинид быстро всасывается после перорального приема таблеток Ди Фанга перед едой, при этом средняя пиковая концентрация лекарственного средства обычно наступает менее чем за 1 час. Натеглинид быстро и почти полностью (> 90%) всасывается из перорального раствора. Абсолютная пероральная биодоступность оценивается в 72%. У пациентов с диабетом 2 типа, получавших Ди Фанга в диапазоне доз от 60 до 240 мг перед тремя приемами пищи в день в течение одной недели, натеглинид показал линейную фармакокинетику как для AUC, так и для C_{Максимум}и т_{Максимум} был независим от дозы.

Распределение

Стабильный объем распределения натеглинида на основе внутривенных данных оценивается примерно в 10 литров. In vitro исследования показывают, что натеглинид широко связан (97-99%) с белками сыворотки, в основном с сывороточным альбумином и в меньшей степени с альфа₁-кислотный гликопротеин. Степень связывания сывороточного белка не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне испытаний 0,1-10 Î1⁄4g Di Fang / мл.

Биотрансформация

Натеглинид широко метаболизируется. Основные метаболиты, обнаруженные у людей, являются результатом гидроксилирования изопропильной боковой цепи либо на метиновом углероде, либо на одной из метильных групп; активность основных метаболитов примерно в 5-6 и 3 раза менее эффективна, чем натеглинид, соответственно. Выявленные незначительные метаболиты представляли собой диол, изопропен и ацилглюкуронид (ы) натеглинида; только изопропен-минорный метаболит обладает активностью, которая почти так же сильна, как натеглинид. Данные доступны от обоих in vitro а также in vivo эксперименты показывают, что натеглинид преимущественно метаболизируется CYP2C9 с участием CYP3A4 в меньшей степени.

Ликвидация

Натеглинид и его метаболиты быстро и полностью удаляются. Большая часть [14C] натеглинида выводится с мочой (83%), а дополнительные 10% выводится с калом. Примерно 75% от введенного [¹⁴C] натеглинид восстанавливается в моче в течение шести часов после введения дозы. Приблизительно 6-16% введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата. Концентрации в плазме быстро снижаются, и период полувыведения натеглинида обычно составляет в среднем 1,5 часа во всех исследованиях Ди Фанга у добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа. В соответствии с его коротким периодом полувыведения, нет явного накопления натеглинида при многократном дозировании до 240 мг три раза в день.

Пищевой эффект

При назначении после прародиоде степень поглощения натеглинидов (AUC) остается неизменной. Однако наблюдается задержка в скорости поглощения, характеризующаяся снижением C_{Максимум} и задержка во времени до пиковой концентрации в плазме (т_{Максимум}). Рекомендуется вводить Ди Фанга перед едой. Обычно его принимают сразу (1 минута) перед едой, но его можно принимать за 30 минут до еды.

Особые группы населения

Пожилые люди

Возраст не влиял на фармакокинетические свойства натеглинида.

Печеночная недостаточность

Системная доступность и период полувыведения натеглинида у недиабетических субъектов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не отличались в клинически значимой степени от таковых у здоровых субъектов.

Почечная недостаточность

Системная доступность и период полувыведения натеглинида у пациентов с диабетом с легкой, умеренной (клиренс креатинина 31-50 мл / мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15-30 мл / мин) почечной недостаточностью (не проходящей диализ) не отличались клинически значимая степень от таковой у здоровых людей. Снижение C на 49%_{Максимум} натеглинида у диализ-зависимых пациентов с диабетом. Системная доступность и период полувыведения у диализ-зависимых пациентов с диабетом были сопоставимы со здоровыми субъектами. Хотя безопасность в этой популяции не была нарушена, может потребоваться корректировка дозы ввиду низкого C_{Максимум}.

Пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике натеглинида между мужчинами и женщинами не наблюдалось.

Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для фертильности и постнатального развития. Натеглинид не был тератогенным у крыс. У кроликов, неблагоприятно влияло на эмбриональное развитие, и частота агенеза желчного пузыря или небольшого желчного пузыря увеличивалась в дозах 300 и 500 мг / кг (приблизительно в 24 и 28 раз больше терапевтического воздействия на человека при максимальной рекомендуемой дозе натеглинида 180 мг, три раза в день перед едой) но не в 150 мг / кг (приблизительно в 17 раз больше терапевтического воздействия на человека при максимальной рекомендуемой дозе натеглинида 180 мг, три раза в день перед едой).

Непригодный

Нет особых требований