Descovy

Дескови 200 мг / 25 мг таблетки, покрытые оболочкой

Каждая таблетка содержит 200 мг эмтрицитабина и тенофовира алафенамидфумарата, что эквивалентно 25 мг тенофовира алафенамида.

Таблетка с пленочным покрытием.

Синяя таблетка прямоугольной формы, покрытая пленочной оболочкой, размером 12,5 мм х 6,4 мм, с одной стороны нанесенная «GSI», а с другой - «225».

Дескович показан в сочетании с другими антиретровирусными препаратами для лечения взрослых и подростков (в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг), инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1).

Терапия должна начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше весом не менее 35 кг

Дескови следует вводить, как показано в таблице 1.

Таблица 1: Доза Descovy по третьему агенту в режиме лечения ВИЧ

Если пациент пропускает дозу Дескови в течение 18 часов после времени, которое обычно принимается, пациент должен принять Дескови как можно скорее и возобновить нормальный график дозирования. Если пациент пропускает дозу Дескови более чем на 18 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу и просто возобновить обычный график дозирования.

Если у пациента рвота в течение 1 часа после приема Дескови, следует принять еще одну таблетку.

Пожилые люди

Коррекция дозы Descovy не требуется у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы Descovy не требуется у взрослых или подростков (в возрасте не менее 12 лет и не менее 35 кг массы тела) с расчетным клиренсом креатинина (CrCl)> 30 мл / мин.

Дескови не следует начинать у пациентов с оцененным CrCl <30 мл / мин, поскольку имеются ограниченные данные об использовании Дескови в этой популяции.

Дескови следует прекратить у пациентов с оцененным CrCl, который снижается ниже 30 мл / мин во время лечения.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Descovy не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Descovy у детей младше 12 лет или весом менее 35 кг еще не установлены. Данные недоступны.

Способ применения

Дескови следует принимать внутрь, один раз в день с едой или без. Таблетку с пленочным покрытием не следует жевать, измельчать или расщеплять.

Хотя доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск передачи половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Меры предосторожности по предотвращению передачи должны приниматься в соответствии с национальными руководящими принципами.

Пациенты коинфицированы вирусом ВИЧ и гепатита В или С

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально смертельных побочных реакций со стороны печени.

Безопасность и эффективность Descovy у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита C (HCV), не были установлены.

Тенофовир алафенамид активен против вируса гепатита В (ВГВ). Прекращение терапии десковиями у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелыми острыми обострениями гепатита. Пациенты, коинфицированные ВИЧ и ВГВ, которые прекращают Дескови, должны тщательно контролироваться как с клиническим, так и с лабораторным наблюдением в течение по крайней мере нескольких месяцев после прекращения лечения.

Заболевание печени

Безопасность и эффективность Descovy у пациентов со значительными нарушениями печени не были установлены.

Пациенты с ранее существовавшей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (CART) и должны контролироваться в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.

Вес и метаболические параметры

Увеличение веса и уровня липидов в крови и глюкозы может произойти во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболеваний и стилем жизни. Для липидов в некоторых случаях имеются доказательства эффекта лечения, в то время как для увеличения веса нет убедительных доказательств, касающихся этого какого-либо конкретного лечения. Для мониторинга липидов крови и глюкозы делается ссылка на установленные руководящие принципы лечения ВИЧ. Липидные расстройства следует лечить как клинически целесообразно.

Митохондриальная дисфункция после воздействия в утробе матери

Ядра (t) идные аналоги могут влиять на митохондриальную функцию в переменной степени, которая наиболее выражена у ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей в утробе матери и / или послеродовые аналоги нуклеозидов; они преимущественно касались лечения схемами, содержащими зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события часто были временными. Неврологические расстройства позднего начала регистрировались редко (гипертония, судороги, ненормальное поведение). Являются ли такие неврологические расстройства временными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Эти результаты должны быть рассмотрены для любого ребенка, подвергшегося воздействию в утробе матери к нуклео (т) идным аналогам, которые имеют серьезные клинические данные неизвестной этиологии, особенно неврологические результаты. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время учреждения CART может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, которые могут вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала CART. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции и Пневмоцистис джировеция пневмония. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены, и лечение должно быть начато при необходимости.

Сообщалось также, что аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса) возникают при иммунной реактивации; однако сообщаемое время начала является более переменным, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.

Пациенты с мутациями, скрывающими ВИЧ-1

Следует избегать десковии у пациентов с антиретровирусным лечением, у которых есть мутация K65R.

Тройная нуклеозидная терапия

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии, когда тенофовир дисопроксил сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином в качестве схемы приема один раз в день. Следовательно, те же проблемы могут наблюдаться, если Дескови вводят с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции

Пациенты, получающие Descovy или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развивать оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции, и, следовательно, должны находиться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (в том числе использование кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, более высокий индекс массы тела) случаи остеонекроза были зарегистрированы, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и / или длительным воздействием CART. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они испытывают боли в суставах и боли, жесткость сустава или сложность в движении.

Нефротоксичность

Не исключено потенциальный риск нефротоксичности в результате хронического воздействия низких уровней тенофовира из-за дозировки тенофовира алафенамида.

Совместное управление другими лекарственными средствами

Совместное применение Descovy не рекомендуется с некоторыми противосудорожными средствами (например,.карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и фенитоин), антимикобактериальные средства (например,., рифампицин, рифабутин, рифапентин), боцепревир, ул. Ингибиторы волчанки и протеазы ВИЧ (PI) Джона, кроме атазанавира, лопинавира и дарунавира.

Дескови не следует вводить одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дисопроксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовир дипивоксил.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Дескови не следует вводить одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дисопроксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовир дипивоксил.

Эмтрицитабин

In vitro и клинические исследования взаимодействия фармакокинетических лекарств и лекарств показали, что потенциал CYP-опосредованных взаимодействий с участием эмтрицитабина с другими лекарственными средствами низок. Совместное введение эмтрицитабина с лекарственными средствами, которые устраняются активной канальцевой секрецией, может увеличить концентрации эмтрицитабина и / или совместно вводимого лекарственного средства. Лекарственные средства, снижающие почечную функцию, могут повышать концентрацию эмтрицитабина.

Тенофовир алафенамид

Тенофовир алафенамид транспортируется P-гликопротеином (P-gp) и белком устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Лекарственные средства, которые сильно влияют на активность P-gp и BCRP, могут привести к изменениям в абсорбции тенофовира алафенамида. Лекарственные средства, которые вызывают активность P-gp (например,.Ожидается, что рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал) уменьшат абсорбцию тенофовира алафенамида, что приведет к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта дескови и развитию резистентности. Совместное применение Descovy с другими лекарственными средствами, которые подавляют активность P-gp и BCRP (например,.Ожидается, что кобицистат, ритонавир, циклоспорин увеличат поглощение и концентрацию тенофовира алафенамида в плазме. На основании данных из in vitro исследование, совместное введение ингибиторов тенофовира алафенамида и ксантиноксидазы (например,., фебуксостат) не должен увеличивать системное воздействие тенофовира in vivo.

Тенофовир алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro Это не ингибитор или индуктор CYP3A. in vivo Тенофовир алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. in vitro На распределение тенофовира алафенамида в организме может влиять активность OATP1B1 и OATP1B3.

Другие взаимодействия

Тенофовир алафенамид не является ингибитором мочеполовой дифосфатной глюкуронозилтрансферазы человека (UGT) 1A1 in vitro Неизвестно, является ли тенофовир алафенамид ингибитором других ферментов UGT. Эмтрицитабин не ингибировал реакцию глюкуронидирования неспецифического субстрата UGT. in vitro.

Взаимодействие между компонентами Descovy и потенциальными совместно вводимыми лекарственными средствами перечислены в Таблице 2 (увеличение указывается как «», «уменьшение как», «без изменений» как «»). €». Описанные взаимодействия основаны на исследованиях, проведенных с Descovy, или компонентами Descovy в качестве отдельных агентов и / или в комбинации, или являются потенциальными взаимодействиями лекарственного средства, которые могут происходить с Descovy.

Таблица 2: Взаимодействие между отдельными компонентами Descovy и другими лекарственными средствами

¹ Когда дозы предоставляются, они являются дозами, используемыми в клинических исследованиях взаимодействия лекарств и лекарств.

² Когда данные доступны из исследований взаимодействия лекарств.

³ Исследование проводилось с комбинированной таблеткой с фиксированной дозой элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид.

⁴ Исследование проводилось с комбинированной таблеткой с фиксированной дозой эмтрицитабин / рилипивирин / тенофовир алафенамид.

⁵ Исследование проведено с Дескови.

⁶ Эмтрицитабин / тенофовир алафенамид принимался с пищей в этом исследовании.

⁷ Исследование, проведенное с дополнительным воксилапревиром 100 мг для достижения показателей воксилапревира, ожидаемых у пациентов с инфицированным ВГС.

Беременность

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований Descovy или его компонентов у беременных женщин. Нет или ограничены данные (менее 300 исходов беременности) от использования тенофовира алафенамида у беременных женщин. Тем не менее, большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 открытых результатов) не указывают на мальформативную и эмбриональную / неонатальную токсичность, связанную с эмтрицитабином.

Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредные эффекты эмтрицитабина в отношении параметров фертильности, беременности, развития плода, родов или постнатального развития. Исследования тенофовира алафенамида на животных не показали доказательств вредного воздействия на параметры фертильности, беременность или развитие плода.

Дескови следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, из организма ли тенофовир алафенамид в материнском молоке. Эмтрицитабин выделяется с грудным молоком. В исследованиях на животных было показано, что тенофовир выделяется с молоком.

Недостаточно информации о влиянии эмтрицитабина и тенофовира у новорожденных / младенцев. Поэтому Descovy не следует использовать во время кормления грудью.

Во избежание передачи ВИЧ младенцу рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью своих детей ни при каких обстоятельствах.

Плодородие

Нет данных о фертильности от использования Descovy у людей. В исследованиях на животных не было влияния эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на параметры спаривания или фертильности.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения десковием сообщалось о головокружении.

Краткое описание профиля безопасности

Оценка побочных реакций основана на данных по безопасности всех исследований фазы 2 и 3, в которых 3112 ВИЧ-1-инфицированных пациентов получали лекарственные средства, содержащие эмтрицитабин и тенофовир алафенамид. В клинических исследованиях 866 пациентов, получавших лечение, получали эмтрицитабин и тенофовир алафенамид с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой элвитегравир 150 мг / кобицистат 150 мг / эмтрицитабин 200 мг / тенофовир алафенамид (как фумарат) 10 мг (E / C / F / TAF) через 144 недели, наиболее часто встречающимися побочными реакциями была диарея (7%) тошнота (11%) и головная боль (6%).

Табличная сводка побочных реакций

Побочные реакции в таблице 3 перечислены по классу и частоте системного органа. Частоты определяются следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> от 1/100 до <1/10) и необычно (> от 1/1000 до <1/100).

Таблица 3: Табличный список побочных реакций¹

¹ За исключением ангионевротического отека и анемии (см. Сноски 2 и 3), все побочные реакции были выявлены в клинических исследованиях продуктов, содержащих F / TAF. Частоты были получены из клинических исследований фазы 3 E / C / F / TAF у 866 взрослых пациентов, получавших лечение, в течение 144 недель лечения (GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111).

² Эта неблагоприятная реакция не наблюдалась в клинических исследованиях продуктов, содержащих F / TAF, но была выявлена из клинических исследований или постмаркетингового опыта для эмтрицитабина при использовании с другими антиретровирусными препаратами.

³ Эта неблагоприятная реакция была выявлена в результате постмаркетингового надзора за эмтрицитабином, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых или в педиатрических клинических исследованиях эмтрицитабина на ВИЧ. Частотная категория необычных была оценена из статистического расчета, основанного на общем количестве пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в этих клинических исследованиях (n = 1563).

Описание выбранных побочных реакций

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала CART может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса); однако сообщаемое время начала заболевания является более переменным, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или длительным воздействием CART. Частота этого неизвестна.

Изменения в липидных лабораторных исследованиях

В исследованиях у пациентов с лечением на уровне наблюдалось увеличение по сравнению с исходным уровнем как в группах лечения тенофовиром алафенамидом, так и в тенофовиром дисопроксилфумаратом для определения параметров липидов натощак общего холестерина, прямого липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) - и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) -холестерин и триглицериды на 144 неделе. Среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем для этих параметров было больше в группе E / C / F / TAF по сравнению с эльвитэгравиром 150 мг / кобицистат 150 мг / эмтрицитабин 200 мг / тенофовир дисопроксил (как фумарат) 245 мг (E / C / F / TDF) группа на 144 неделе (р <0,001 для разницы между группами лечения общего холестерина натощак, прямой ЛПНП и ЛПВП-холестерин, и триглицериды). Среднее (Q1, Q3) изменение по сравнению с исходным уровнем общего холестерина к HDL-холестерину на неделе 144 составило 0,2 (-0,3, 0,7) в группе E / C / F / TAF и 0,1 (-0,4, 0,6) в E / C / F / TDF группа (р = 0,006) для лечения.

В исследовании пациентов с вирусологическим подавлением переходят с эмтрицитабина / тенофовира дисопроксилфумарата на дескови при сохранении третьего антиретровирусного средства (Исследование GS-US-311-1089) увеличение от исходного уровня наблюдалось в показателях липидов натощак общего холестерина, прямой холестерин ЛПНП и триглицериды в группе дескови по сравнению с небольшим изменением в группе эмтрицитабин / тенофовир-диспроксилфумарат (p â € 0,009 за разницу между группами в изменениях от базовой линии). Было небольшое изменение по сравнению с исходным уровнем средних значений натощак для холестерина ЛПВП и глюкозы или по отношению общего холестерина к холестерину ЛПВП натощак в любой группе лечения на 96 неделе. Ни одно из изменений не было сочтено клинически значимым.

В исследовании вирусологически подавленных взрослых пациентов, переходящих с абакавира / ламивудина на дескови при сохранении третьего антиретровирусного средства (исследование GS-US-311-1717), произошли минимальные изменения в липидных параметрах.

Метаболические параметры

Вес и уровень липидов в крови и глюкозы могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии.

Детская популяция

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивалась в течение 48 недель в открытом клиническом исследовании (GS-US-292-0106), в котором ВИЧ-1-инфицированные, не получавшие педиатрических пациентов в возрасте от 12 до <18 лет получали эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинации с элвитегравитом и кобицистатом в виде. Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира алафенамида, вводимого с элвитегравиром и кобицистатом у 50 пациентов подросткового возраста, был аналогичен таковому у взрослых.

Другие особые группы населения

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивалась в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании (GS-US-292-0112) в котором 248 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые были либо на лечении, либо (n = 6) или вирусологически подавлен (n = 242) с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Го [eGFR_CG]: 30-69 мл / мин) получали эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. Профиль безопасности у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести был аналогичен таковому у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты коинфицированы ВИЧ и ВГВ

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой (элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид [E / C / F / TAF] был оценен у 72 пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, получавших лечение от ВИЧ, в открытом клиническом исследовании (GS-US-292-1249) до 48 недели, в котором пациенты были переведены из другого антиретровирусного режима (который включал тенофовир дисопроксилфумарат [TDF] у 69 из 72 пациентов) к E / C / F / TAF. На основании этих ограниченных данных, профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой, у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГВ, был похож на тот, что у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности:

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

или найдите желтую карту MHRA в Google Play или Apple App Store

Ирландия

HPRA Фармаконадзор

Earlsfort Terrace

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: +353 1 6762517

Сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Мальта

Отчетность ADR

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Если происходит передозировка, пациент должен быть проверен на наличие признаков токсичности. Лечение передозировки Дескови состоит из общих поддерживающих мер, включая мониторинг показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим статусом пациента.

Эмтрицитабин можно удалить гемодиализом, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина в течение 3-часового периода диализа, начиная с 1,5 часов после введения эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется гемодиализом с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир перитонеальным диализом.

Pharmacotherapeutic group: Antiviral for systemic use; antivirals for treatment of HIV infections, combinations. ATC code: J05AR17.

Mechanism of action

Emtricitabine is a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) and nucleoside analogue of 2'-deoxycytidine. Emtricitabine is phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine triphosphate. Emtricitabine triphosphate inhibits HIV replication through incorporation into viral deoxyribonucleic acid (DNA) by the HIV reverse transcriptase (RT), which results in DNA chain-termination. Emtricitabine has activity against HIV-1, HIV-2, and HBV.

Tenofovir alafenamide is a nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NtRTI) and phosphonamidate prodrug of tenofovir (2'-deoxyadenosine monophosphate analogue). Tenofovir alafenamide is permeable into cells and due to increased plasma stability and intracellular activation through hydrolysis by cathepsin A, tenofovir alafenamide is more efficient than tenofovir disoproxil fumarate in concentrating tenofovir in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) or HIV target cells including lymphocytes and macrophages. Intracellular tenofovir is subsequently phosphorylated to the pharmacologically active metabolite tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits HIV replication through incorporation into viral DNA by the HIV RT, which results in DNA chain-termination.

Tenofovir has activity against HIV-1, HIV-2, and HBV.

Antiviral activity in vitro

Emtricitabine and tenofovir alafenamide demonstrated synergistic antiviral activity in cell culture. No antagonism was observed with emtricitabine or tenofovir alafenamide when combined with other antiretroviral agents.

The antiviral activity of emtricitabine against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in lymphoblastoid cell lines, the MAGI CCR5 cell line, and PBMCs. The 50% effective concentration (EC₅₀) values for emtricitabine were in the range of 0.0013 to 0.64 μM. Emtricitabine displayed antiviral activity in cell culture against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, and G (EC₅₀ values ranged from 0.007 to 0.075 μM) and showed strain specific activity against HIV-2 (EC₅₀ values ranged from 0.007 to 1.5 μM).

The antiviral activity of tenofovir alafenamide against laboratory and clinical isolates of HIV-1 subtype B was assessed in lymphoblastoid cell lines, PBMCs, primary monocyte/macrophage cells and CD4+-T lymphocytes. The EC₅₀ values for tenofovir alafenamide were in the range of 2.0 to 14.7 nM. Tenofovir alafenamide displayed antiviral activity in cell culture against all HIV-1 groups (M, N, and O), including subtypes A, B, C, D, E, F, and G (EC₅₀ values ranged from 0.10 to 12.0 nM) and showed strain specific activity against HIV-2 (EC₅₀ values ranged from 0.91 to 2.63 nM).

Resistance

In vitro

Reduced susceptibility to emtricitabine is associated with M184V/I mutations in HIV-1 RT.

HIV-1 isolates with reduced susceptibility to tenofovir alafenamide express a K65R mutation in HIV-1 RT; in addition, a K70E mutation in HIV-1 RT has been transiently observed.

In treatment-naïve patients

In a pooled analysis of antiretroviral-naïve patients receiving emtricitabine and tenofovir alafenamide (10 mg) given with elvitegravir and cobicistat as a fixed-dose combination tablet in Phase 3 studies GS-US-292-0104 and GS-US-292-0111, genotyping was performed on plasma HIV-1 isolates from all patients with HIV-1 RNA > 400 copies/mL at confirmed virological failure, at Week 144, or at the time of early study drug discontinuation. Through Week 144, the development of one or more primary emtricitabine, tenofovir alafenamide, or elvitegravir resistance-associated mutations was observed in HIV-1 isolates from 12 of 22 patients with evaluable genotypic data from paired baseline and E/C/F/TAF treatment-failure isolates (12 of 866 patients [1.4%]) compared with 12 of 20 treatment-failure isolates from patients with evaluable genotypic data in the E/C/F/TDF group (12 of 867 patients [1.4%]). In the E/C/F/TAF group, the mutations that emerged were M184V/I (n = 11) and K65R/N (n = 2) in RT and T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1), and N155H (n = 2) in integrase. Of the HIV-1 isolates from 12 patients with resistance development in the E/C/F/TDF group, the mutations that emerged were M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4), and L210W (n = 1) in RT and E92Q/V (n = 4) and Q148R (n = 2), and N155H/S (n=3) in integrase. Most HIV-1 isolates from patients in both treatment groups who developed resistance mutations to elvitegravir in integrase also developed resistance mutations to emtricitabine in RT.

In patients co-infected with HIV and HBV

In a clinical study of HIV virologically suppressed patients co-infected with chronic hepatitis B, who received emtricitabine and tenofovir alafenamide, given with elvitegravir and cobicistat as a fixed-dose combination tablet (E/C/F/TAF), for 48 weeks (GS-US-292-1249, n = 72), 2 patients qualified for resistance analysis. In these 2 patients, no amino acid substitutions associated with resistance to any of the components of E/C/F/TAF were identified in HIV-1 or HBV.

Cross-resistance in HIV-1 infected, treatment-naïve or virologically suppressed patients

Emtricitabine-resistant viruses with the M184V/I substitution were cross-resistant to lamivudine, but retained sensitivity to didanosine, stavudine, tenofovir, and zidovudine.

The K65R and K70E mutations result in reduced susceptibility to abacavir, didanosine, lamivudine, emtricitabine, and tenofovir, but retain sensitivity to zidovudine.

Multinucleoside-resistant HIV-1 with a T69S double insertion mutation or with a Q151M mutation complex including K65R showed reduced susceptibility to tenofovir alafenamide.

Clinical data

There are no efficacy and safety studies conducted in treatment-naïve patients with Descovy.

Clinical efficacy of Descovy was established from studies conducted with emtricitabine and tenofovir alafenamide when given with elvitegravir and cobicistat as the fixed-dose combination tablet E/C/F/TAF.

HIV-1 infected, treatment-naïve patients

In studies GS-US-292-0104 and GS-US-292-0111, patients were randomised in a 1:1 ratio to receive either emtricitabine 200 mg and tenofovir alafenamide 10 mg (n = 866) once daily or emtricitabine 200 mg + tenofovir disoproxil (as fumarate) 245 mg (n = 867) once daily, both given with elvitegravir 150 mg + cobicistat 150 mg as a fixed-dose combination tablet. The mean age was 36 years (range: 18-76), 85% were male, 57% were White, 25% were Black, and 10% were Asian. Nineteen percent of patients were identified as Hispanic/Latino. The mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.5 log₁₀ copies/mL (range: 1.3-7.0) and 23% had baseline viral loads > 100,000 copies/mL. The mean baseline CD4+ cell count was 427 cells/mm³ (range: 0-1,360) and 13% had a CD4+ cell count < 200 cells/mm³.

E/C/F/TAF demonstrated statistical superiority in achieving HIV-1 RNA < 50 copies/mL when compared to E/C/F/TDF at Week 144. The difference in percentage was 4.2% (95% CI: 0.6% to 7.8%). Pooled treatment outcomes at 48 and 144 weeks are shown in Table 4.

Table 4: Pooled virological outcomes of Studies GS-US-292-0104 and GS-US-292-0111 at Weeks 48 and 144^a,b

E/C/F/TAF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate

a Week 48 window was between Day 294 and 377 (inclusive); Week 144 window was between Day 966 and 1049 (inclusive).

b In both studies, patients were stratified by baseline HIV-1 RNA (≤ 100,000 copies/mL, > 100,000 copies/mL to ≤ 400,000 copies/mL, or > 400,000 copies/mL), by CD4+ cell count (< 50 cells/μL, 50-199 cells/μL, or > 200 cells/μL), and by region (US or ex-US).

c Included patients who had > 50 copies/mL in the Week 48 or 144 window; patients who discontinued early due to lack or loss of efficacy; patients who discontinued for reasons other than an adverse event (AE), death or lack or loss of efficacy and at the time of discontinuation had a viral value of > 50 copies/mL.

d Includes patients who discontinued due to AE or death at any time point from Day 1 through the time window if this resulted in no virologic data on treatment during the specified window.

e Includes patients who discontinued for reasons other than an AE, death or lack or loss of efficacy; e.g., withdrew consent, loss to follow-up, etc.

The mean increase from baseline in CD4+ cell count was 230 cells/mm³ in patients receiving E/C/F/TAF and 211 cells/mm³ in patients receiving E/C/F/TDF (p = 0.024) at Week 48, and 326 cells/mm³ in E/C/F/TAF-treated patients and 305 cells/mm³ in E/C/F/TDF-treated patients (p = 0.06) at Week 144.

Clinical efficacy of Descovy in treatment-naïve patients was also established from a study conducted with emtricitabine and tenofovir alafenamide (10 mg) when given with darunavir (800 mg) and cobicistat as a fixed-dose combination tablet (D/C/F/TAF). In Study GS-US-299-0102, patients were randomised in a 2:1 ratio to receive either fixed-dose combination D/C/F/TAF once daily (n = 103) or darunavir and cobicistat and emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate once daily (n = 50). The proportions of patients with plasma HIV-1 RNA < 50 copies/mL and < 20 copies/mL are shown in Table 5.

Table 5: Virological outcomes of Study GS-US-299-0102 at Week 24 and 48^a

D/C/F/TAF = darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide

a Week 48 window was between Day 294 and 377 (inclusive).

b Included patients who had > 50 copies/mL in the Week 48 window; patients who discontinued early due to lack or loss of efficacy; patients who discontinued for reasons other than an adverse event (AE), death or lack or loss of efficacy and at the time of discontinuation had a viral value of > 50 copies/mL.

c Includes patients who discontinued due to AE or death at any time point from Day 1 through the time window if this resulted in no virologic data on treatment during the specified window.

d Includes patients who discontinued for reasons other than an AE, death or lack or loss of efficacy; e.g., withdrew consent, loss to follow-up, etc.

HIV-1 infected virologically suppressed patients

In Study GS-US-311-1089, the efficacy and safety of switching from emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate to Descovy while maintaining the third antiretroviral agent were evaluated in a randomised, double-blind study of virologically suppressed HIV-1 infected adults (n = 663). Patients must have been stably suppressed (HIV-1 RNA < 50 copies/mL) on their baseline regimen for at least 6 months and had HIV-1 with no resistance mutations to emtricitabine or tenofovir alafenamide prior to study entry. Patients were randomised in a 1:1 ratio to either switch to Descovy (n = 333), or stay on their baseline emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate containing regimen (n = 330). Patients were stratified by the class of the third agent in their prior treatment regimen. At baseline, 46% of patients were receiving emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate in combination with a boosted PI and 54% of patients were receiving emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate in combination with an unboosted third agent.

Treatment outcomes of Study GS-US-311-1089 through 48 and 96 weeks are presented in Table 6.

Table 6: Virological outcomes of Study GS-US-311-1089 at Weeks 48^a and 96^b

PI = protease inhibitor

a Week 48 window was between Day 294 and 377 (inclusive).

b Week 96 window was between Day 630 and 713 (inclusive).

c Included patients who had > 50 copies/mL in the Week 48 or Week 96 window; patients who discontinued early due to lack or loss of efficacy; patients who discontinued for reasons other than an adverse event (AE), death or lack or loss of efficacy and at the time of discontinuation had a viral value of > 50 copies/mL.

d Includes patients who discontinued due to AE or death at any time point from Day 1 through the time window if this resulted in no virologic data on treatment during the specified window.

e Includes patients who discontinued for reasons other than an AE, death or lack or loss of efficacy; e.g., withdrew consent, loss to follow-up, etc.

In Study GS-US-311-1717, patients who were virologically suppressed (HIV 1 RNA <50 copies/mL) on their abacavir/lamivudine containing regimen for at least 6 months were randomised in a 1:1 ratio to either switch to Descovy (N=280) while maintaining their third agent at baseline or stay on their baseline abacavir/lamivudine -containing regimen (N=276).

Patients were stratified by the class of the third agent in their prior treatment regimen. At baseline, 30% of patients were receiving abacavir/lamivudine in combination with a boosted protease inhibitor and 70% of patients were receiving abacavir/lamivudine in combination with an unboosted third agent. Virologic success rates at Week 48 were: Descovy Containing Regimen: 89.7% (227 of 253 subjects); Abacavir/lamivudine Containing Regimen: 92.7%% (230 of 248 subjects). At Week 48, switching to a Descovy-containing regimen was non-inferior to staying on a baseline abacavir/lamivudine-containing regimen in maintaining HIV-1 RNA < 50 copies/mL

HIV-1 infected patients with mild to moderate renal impairment

In Study GS-US-292-0112, the efficacy and safety of emtricitabine and tenofovir alafenamide were evaluated in an open-label clinical study in which 242 HIV-1 infected patients with mild to moderate renal impairment (eGFR_CG: 30-69 mL/min) were switched to emtricitabine and tenofovir alafenamide (10 mg) given with elvitegravir and cobicistat as a fixed-dose combination tablet. Patients were virologically suppressed (HIV-1 RNA < 50 copies/mL) for at least 6 months before switching.

The mean age was 58 years (range: 24-82), with 63 patients (26%) who were > 65 years of age. Seventy-nine percent were male, 63% were White, 18% were Black, and 14% were Asian. Thirteen percent of patients were identified as Hispanic/Latino. At baseline, median eGFR was 56 mL/min, and 33% of patients had an eGFR from 30 to 49 mL/min. The mean baseline CD4+ cell count was 664 cells/mm³ (range: 126-1,813).

At Week 144, 83.1% (197/237 patients) maintained HIV-1 RNA < 50 copies/mL after switching to emtricitabine and tenofovir alafenamide given with elvitegravir and cobicistat as a fixed-dose combination tablet.

Patients co-infected with HIV and HBV

In open-label Study GS-US-292-1249, the efficacy and safety of emtricitabine and tenofovir alafenamide, given with elvitegravir and cobicistat as a fixed-dose combination tablet (E/C/F/TAF), were evaluated in adult patients co-infected with HIV-1 and chronic hepatitis B. Sixty-nine of the 72 patients were on prior TDF-containing antiretroviral therapy. At the start of treatment with E/C/F/TAF, the 72 patients had been HIV-suppressed (HIV-1 RNA < 50 copies/mL) for at least 6 months with or without suppression of HBV DNA and had compensated liver function. The mean age was 50 years (range 28-67), 92% of patients were male, 69% were White, 18% were Black, and 10% were Asian. The mean baseline CD4+ cell count was 636 cells/mm³ (range 263-1498). Eighty-six percent of patients (62/72) were HBV suppressed (HBV DNA < 29 IU/mL) and 42% (30/72) were HBeAg positive at baseline.

Of the patients who were HBeAg positive at baseline, 1/30 (3.3%) achieved seroconversion to anti-HBe at Week 48. Of the patients who were HBsAg positive at baseline, 3/70 (4.3%) achieved seroconversion to anti-HBs Week 48.

At Week 48, 92% of patients (66/72) maintained HIV-1 RNA < 50 copies/mL after switching to emtricitabine and tenofovir alafenamide, given with elvitegravir and cobicistat as a fixed-dose combination tablet. The mean change from baseline in CD4+ cell count at Week 48 was -2 cells/mm³. Ninety-two percent (66/72 patients) had HBV DNA < 29 IU/mL using missing = failure analysis at Week 48. Of the 62 patients who were HBV suppressed at baseline, 59 remained suppressed and 3 had missing data. Of the 10 patients who were not HBV suppressed at baseline (HBV DNA > 29 IU/mL), 7 became suppressed, 2 remained detectable, and 1 had missing data.

There are limited clinical data on the use of E/C/F/TAF in HIV/HBV co-infected patients who are treatment-naïve.

Changes in measures of bone mineral density

In studies in treatment-naïve patients, emtricitabine and tenofovir alafenamide given with elvitegravir and cobicistat as a fixed-dose combination tablet was associated with smaller reductions in bone mineral density (BMD) compared to E/C/F/TDF through 144 weeks of treatment as measured by dual energy X ray absorptiometry (DXA) analysis of hip (mean change: −0.8% vs −3.4%, p < 0.001) and lumbar spine (mean change: −0.9% vs −3.0%, p < 0.001). In a separate study, emtricitabine and tenofovir alafenamide given with darunavir and cobicistat as a fixed-dose combination tablet was also associated with smaller reductions in BMD (as measured by hip and lumbar spine DXA analysis) through 48 weeks of treatment compared to darunavir, cobicistat, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate.

In a study in virologically suppressed adult patients, BMD did not change significantly through 48 weeks after switching to Descovy from an abacavir/lamivudine containing regimen compared to maintaining the abacavir/lamivudine containing regimen as measured by DXA analysis of hip (mean change from baseline of 0.3% vs 0.2%, p = 0.55) and lumbar spine (mean change from baseline of 0.1% vs < 0.1%, p = 0.78).

Changes in measures of renal function

In studies in treatment-naïve patients, emtricitabine and tenofovir alafenamide given with elvitegravir and cobicistat as a fixed-dose combination tablet through 144 weeks was associated with a lower impact on renal safety parameters (as measured after 144 weeks treatment by eGFR_CG and urine protein to creatinine ratio and after 96 weeks treatment by urine albumin to creatinine ratio) compared to E/C/F/TDF. Through 144 weeks of treatment, no subject discontinued E/C/F/TAF due to a treatment-emergent renal adverse event compared with 12 subjects who discontinued E/C/F/TDF (p < 0.001).

In a study in virologically suppressed adult patients measures of tubular proteinuria were similar in patients switching to a regimen containing Descovy compared to patients who stayed on an abacavir/lamivudine containing regimen at baseline. At Week 48, the median percentage change in urine retinol binding protein to creatinine ratio was 4% in the Descovy group and 16% in those remaining on an abacavir/lamivudine containing regimen; and in urine beta-2 microglobulin to creatinine ratio it was 4% vs. 5%.

Paediatric population

In Study GS-US-292-0106, the e

Поглощение

Эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывается после перорального приема с пиковыми концентрациями в плазме, возникающими через 1-2 часа после введения дозы. После многократного перорального введения эмтрицитабина 20 субъектам, инфицированным ВИЧ-1, пиковые концентрации эмтрицитабина в плазме в стационарном состоянии (C_{Максимум}) были 1,8 ± 0,7 Î1⁄4 г / мл, а площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в течение 24-часового интервала дозирования (AUC) составляла 10,0 ± 3,1 Î1⁄4g-h / мл. Средняя стационарная концентрация в плазме через 24 часа после введения дозы была равна или превышает среднее значение in vitro Значение IC90 для активности против ВИЧ-1.

Системное воздействие эмтрицитабина не было затронуто, когда эмтрицитабин вводили с пищей.

После введения пищи у здоровых людей пиковые концентрации в плазме наблюдались примерно через 1 час после введения дозы для тенофовира алафенамида, вводимого в виде F / TAF (25 мг) или E / C / F / TAF (10 мг). Среднее C_{Максимум} и AUC_{последний}, (среднее значение ± SD) в условиях кормления после однократного приема 25 мг тенофовира алафенамида, вводимого в дескови, составляло 0,21 ± 0,13 Î1⁄4 г / мл и 0,25 ± 0,11 Î1⁄4g-h / мл соответственно. Среднее C_{Максимум} и AUC_{последний} после однократного приема 10 мг тенофовира алафенамида, вводимого в E / C / F / TAF, было 0,21 ± 0,10 Î1⁄4 г / мл и 0,25 ± 0,08 Î1⁄4g-h / мл соответственно.

Относительно условий натощак введение тенофовира алафенамида с пищей с высоким содержанием жира (~ 800 ккал, 50% жир) привело к снижению тенофовира алафенамида С_{Максимум} (15-37%) и увеличение AUC_{последний} (17-77%).

Распределение

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02-200 Î1⁄4 г / мл. При пиковой концентрации в плазме среднее отношение концентрации лекарственного средства в плазме к крови составляло ~ 1,0, а среднее отношение концентрации спермы к плазменному лекарству составляло ~ 4,0.

In vitro связывание тенофовира с белками плазмы человека составляет <0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-25 Î1⁄4 г / мл . Ex vivo связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека в образцах, собранных в ходе клинических исследований, составило приблизительно 80%.

Биотрансформация

In vitro исследования показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов CYP человека. После администрирования [¹⁴C] -эмтрицитабин, полное восстановление дозы эмтрицитабина было достигнуто в моче (~ 86%) и фекалиях (~ 14%). Тринадцать процентов дозы было восстановлено в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (~ 9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (~ 4% от дозы). Никакие другие метаболиты не были идентифицированы.

Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у людей, составляя> 80% пероральной дозы. In vitro исследования показали, что тенофовир алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) катепсином А в ПБМК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагами; и карбоксилестеразой-1 в гепатоцитах. In vivoтенофовир алафенамид гидролизуется в клетках с образованием тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях на людях, пероральная доза тенофовира алафенамида 10 мг (дается с эмтрицитабином и эльвитэгравиром и кобицистатом) привели к концентрации тенофовира дифосфата> в 4 раза выше в ПБМК и> на 90% ниже концентрации тенофовира в плазме по сравнению с пероральной дозой тенофовира дисопроксила 245 мг (как фумарат) ,(дается с эмтрицитабином и эльвитэгравиром и кобицистатом).

In vitroтенофовир алафенамид не метаболизируется CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовир алафенамид минимально метаболизируется CYP3A4. При совместном введении с эфавиренцем индукторного зонда CYP3A воздействие тенофовира алафенамида не было значительно затронуто. После введения тенофовира алафенамида, плазма [¹⁴C] -радиоактивность показала зависящий от времени профиль с тенофовиром алафенамидом в качестве наиболее распространенного вида в первые несколько часов и мочевой кислотой в оставшийся период.

Ликвидация

Эмтрицитабин в основном выводится почками с полным восстановлением дозы, достигнутой в моче (приблизительно 86%) и фекалиях (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина было восстановлено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл / мин. После перорального приема период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.

Почечная экскреция интактного тенофовира алафенамида является второстепенным путем с <1% дозы, выведенной с мочой. Тенофовир алафенамид в основном выводится после метаболизма до тенофовира. Тенофовир алафенамид и тенофовир имеют средний период полувыведения из плазмы 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир восстанавливается путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика в особых группах населения

Возраст, пол и этническая принадлежность

Клинически значимых фармакокинетических различий по возрасту, полу или этнической принадлежности для эмтрицитабина или тенофовира алафенамида не выявлено.

Детская популяция

Воздействие эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (приводится с элвитегравиром и кобицистатом), достигнутое у 24 детей в возрасте от 12 до <18 лет, которые получали эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, вводимый с элвитегравиром и кобицистатом в исследовании GS-US-292-0106, было аналогично воздействие, достигнутому при лечении.

Таблица 7: Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида у антиретровирусных подростков и взрослых

E / C / F / TAF = элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид фумарат

FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовир алафенамид фумарат; TFV = тенофовир

N / A = не применимо

Данные представлены как среднее (% CV).

a n = 24 подростка (GS-US-292-0106); n = 19 взрослых (GS-US-292-0102)

b n = 23 подростка (GS-US-292-0106, анализ популяции PK)

c n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых (GS-US-292-0111 и GS-US-292-0104, анализ PK населения)

Почечная недостаточность

Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира не наблюдалось между здоровыми субъектами и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (по оценкам CrCl> 15, но <30 мл / мин) в исследованиях тенофовира алафенамида. Фармакокинетические данные по тенофовиру алафенамиду у пациентов с оцененным CrCl <15 мл / мин отсутствуют. Среднее системное воздействие эмтрицитабина было выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl <30 мл / мин) (33,7 Î1⁄4g-h / мл), чем у субъектов с нормальной функцией почек (11,8 Î1⁄4g-ч / мл).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью; однако эмтрицитабин не метаболизируется ферментами печени, поэтому влияние печеночной недостаточности должно быть ограниченным.

Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира не наблюдалось у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общие концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. При корректировке на связывание с белком несвязанные (свободные) концентрации тенофовира алафенамида в плазме при тяжелой печеночной недостаточности и нормальной функции печени аналогичны.

Соинфекция вирусом гепатита В и / или гепатита С

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью оценена у пациентов, коинфицированных ВГВ и / или ВГС

Доклинические данные по эмтрицитабину не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсичности для размножения и развития. Эмтрицитабин продемонстрировал низкий канцерогенный потенциал у мышей и крыс.

Доклинические исследования тенофовира алафенамида у крыс и собак показали, что кость и почка являются основными органами-мишенями токсичности. Токсичность костей наблюдалась как снижение МПК у крыс и собак при воздействии тенофовира, по крайней мере, в четыре раза превышающем ожидаемое после введения Дескови. Минимальная инфильтрация гистиоцитов присутствовала в глазу у собак при воздействии тенофовира алафенамида и тенофовира примерно в 4 и 17 раз выше, чем ожидалось после введения Дескови.

Тенофовир алафенамид не был мутагенным или кластогенным в обычных анализах генотоксичности.

Поскольку после введения тенофовира алафенамида тенофовира наблюдается более низкое воздействие тенофовира по сравнению с тенофовиром дисопроксилфумаратом, исследования канцерогенности и перинатальное исследование на крысах проводились только с тенофовиром дисопроксилфумаратом. Никакой особой опасности для человека не было обнаружено в традиционных исследованиях канцерогенного потенциала и токсичности для размножения и развития. Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах не показали влияния на параметры спаривания, фертильности, беременности или плода. Тем не менее, тенофовир дисопроксилфумарат снизил индекс жизнеспособности и вес щенков в исследовании перинатальной токсичности в дозах, токсичных для матери.

Ядро планшета

Микрокристаллическая целлюлоза

Кроскармеллоза натрия

Стеарат магния

Пленка-покрытие

Поливиниловый спирт

Диоксид титана

Макрогол 3350

Talc

Индигокармин алюминиевое озеро (E132)

Непригодный.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Держите бутылку плотно закрытой.

Бутылка из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой устойчивой к детям крышкой с непрерывной резьбой, облицованная индукционной алюминиевой фольгой, содержащей 30 таблеток с пленочным покрытием. Каждая бутылка содержит силикагель и полиэфирную катушку.

Доступны следующие размеры упаковки: внешние коробки, содержащие 1 флакон из 30 таблеток с пленочным покрытием, и внешние коробки, содержащие 90 (3 флакона из 30) таблеток с пленочным покрытием.

Не все размеры упаковки могут продаваться.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Gilead Sciences Ирландия UC

Carrigtohill

Графство Корк, T45 DP77

Ирландия

EU / 1/16/1099/003

EU / 1/16/1099/004

Дата первого разрешения: 21 апреля 2016 года

05/2018