Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 14.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Азатиоприн Орифарм
Азатиоприна
Азатиоприн Орифарм используется в качестве иммунодепрессанта антиметаболита либо самостоятельно, либо, чаще всего, в комбинации с другими препаратами (обычно кортикостероидами) и процедурами, влияющими на иммунный ответ.
Терапевтический эффект может проявляться только через недели или месяцы и может включать стероидсберегающий эффект, тем самым снижая токсичность, связанную с высокой дозировкой и длительным применением кортикостероидов.
Азатиоприн Орифарм в комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными средствами и процедурами показан для повышения выживаемости трансплантатов органов, таких как трансплантаты почек, трансплантаты сердца и трансплантаты печени, а также для снижения потребности реципиентов почечного трансплантата в кортикостероидах. Азатиоприн Орифарм либо самостоятельно, либо чаще в комбинации с кортикостероидами и/или другими лекарственными средствами и процедурами применялся с клинической пользой (которая может включать снижение дозы или прекращение приема кортикостероидов) у части пациентов, страдающих следующими заболеваниями::
- тяжелый ревматоидный артрит - системная красная волчанка
- дерматомиозит и полимиозит
- аутоиммунный хронический активный гепатит
- пузырчатка обыкновенная
- узелковый полиартериит
- аутоиммунная гемолитическая анемия
- хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Таблетки Азатиоприн Орифарм используются в качестве иммунодепрессанта антиметаболита либо самостоятельно, либо, чаще всего, в комбинации с другими препаратами (обычно кортикостероидами) и процедурами, влияющими на иммунный ответ. Терапевтический эффект может проявляться только через недели или месяцы и может включать стероидсберегающий эффект, тем самым снижая токсичность, связанную с высокой дозировкой и длительным применением кортикостероидов.
Азатиоприн Орифарм в комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными средствами и процедурами показан для повышения выживаемости трансплантатов органов, таких как трансплантаты почек, сердца и печени, а также для снижения потребности реципиентов почечного трансплантата в кортикостероидах.
Азатиоприн Орифарм, как отдельно, так и чаще в комбинации с кортикостероидами и/или другими лекарственными средствами и процедурами, применялся с клинической пользой (которая может включать снижение дозы или прекращение приема кортикостероидов) у части пациентов, страдающих следующими заболеваниями::
тяжелый ревматоидный артрит,
системная красная волчанка,
дерматомиозит и полимиозит,
аутоиммунный хронический активный гепатит,
пузырчатка обыкновенная,
узелковый полиартериит,
аутоиммунная гемолитическая анемия,
хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Следует проконсультироваться со специальной медицинской литературой для получения рекомендаций относительно клинического опыта в конкретных условиях.
Общие
Если пероральный путь нецелесообразен, инъекцию Азатиоприна Орифарм можно вводить только внутривенно, однако этот путь следует прекратить, как только пероральная терапия снова станет переносимой.
Позология
Азатиоприн Орифарм следует вводить не менее чем за 1 час до или через 3 часа после еды или молока.
Дозировка при трансплантации - взрослые:
В зависимости от применяемого иммуносупрессивного режима в первый день терапии можно вводить перорально или внутривенно дозу до 5 мг/кг массы тела в сутки.
Поддерживающая доза должна варьироваться от 1-4 мг/кг массы тела в сутки и должна быть скорректирована в соответствии с клиническими требованиями и гематологической переносимостью.
Данные свидетельствуют о том, что терапия Азатиоприном Орифарм должна поддерживаться неопределенно долго, даже если необходимы только низкие дозы, из-за риска отторжения трансплантата.
Дозировка при других состояниях - взрослые:
Как правило, начальная доза составляет от 1-3 мг/кг массы тела в сутки и должна корректироваться в этих пределах в зависимости от клинического ответа (который может не проявляться в течение недель или месяцев) и гематологической переносимости.
Когда терапевтический ответ очевиден, следует рассмотреть вопрос о снижении поддерживающей дозы до самого низкого уровня, совместимого с поддержанием этого ответа. Если в течение 3 месяцев состояние пациента не улучшается, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Необходимая поддерживающая доза может варьироваться от менее чем 1 мг/кг массы тела в сутки до 3 мг/кг массы тела в сутки, в зависимости от клинического состояния лечащегося и индивидуальной реакции пациента, включая гематологическую переносимость.
Педиатрическая популяция
Трансплантация: См. выше Дозировку при трансплантации - взрослым.
Другие Показания:
Дети с избыточным весом
Использование у пожилых людей:
Имеется ограниченный опыт применения Азатиоприна Орифарм пациентам пожилого возраста (или с печеночной недостаточностью).
Пациенты с почечной и/ или печеночной недостаточностью
У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении ингибиторов ксантиноксидазы, таких как аллопуринол и Азатиоприн Орифарм, важно, чтобы давалось только 25% от обычной дозы Азатиоприна Орифарма, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма Азатиоприна Орифарма.
Пациенты с ТПМТ-дефицитом
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности 6-меркаптопурина (см. 4.4). Эти пациенты обычно нуждаются в снижении дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.4). Генотипическое тестирование вариантов NUDT15 может быть рассмотрено до начала терапии 6-меркаптопурином. В любом случае необходим тщательный контроль показателей крови.
Способ введения
Для перорального применения.
Таблетку следует принимать не менее чем со стаканом жидкости (200 мл).
Меры предосторожности, которые необходимо принять перед обращением с лекарственным средством или его введением
Трансплантация - взрослые и дети
В зависимости от применяемого иммуносупрессивного режима в первый день терапии может быть введена доза до 5 мг/кг массы тела в сутки перорально или внутривенно.
Поддерживающая доза должна варьироваться от 1 до 4 мг/кг массы тела в сутки и должна быть скорректирована в соответствии с клиническими требованиями и гематологической переносимостью.
Данные свидетельствуют о том, что терапия Азатиоприном Орифарм должна поддерживаться неопределенно долго, даже если необходимы только низкие дозы, из-за риска отторжения трансплантата.
Дозировка при других состояниях - взрослые и дети
Как правило, начальная доза составляет от 1 до 3 мг/кг массы тела в сутки и должна корректироваться в этих пределах в зависимости от клинического ответа (который может не проявляться в течение недель или месяцев) и гематологической переносимости.
Когда терапевтический ответ очевиден, следует рассмотреть вопрос о снижении поддерживающей дозы до самого низкого уровня, совместимого с поддержанием этого ответа. Если в течение 3 месяцев состояние пациента не улучшится, следует рассмотреть вопрос об отмене Азатиоприна Орифарм.
Необходимая поддерживающая доза может варьироваться от менее чем 1 мг/кг массы тела в сутки до 3 мг/кг массы тела в сутки, в зависимости от клинического состояния лечащегося и индивидуальной реакции пациента, включая гематологическую переносимость.
У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью дозы следует назначать в нижней части нормального диапазона (подробнее см. Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении).
Использование в пожилом возрасте (см. Почечная и/или печеночная недостаточность)
Имеется ограниченный опыт применения Азатиоприна Орифарм пожилым пациентам. Хотя имеющиеся данные не свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов у пожилых пациентов выше, чем у других пациентов, получавших Азатиоприн Орифарм, рекомендуется, чтобы используемые дозы находились в нижней части диапазона.
Особое внимание следует уделять мониторингу гематологического ответа и снижению поддерживающей дозы до минимума, необходимого для клинического ответа.
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности азатиоприна (см. 4.4).Эти пациенты обычно нуждаются в снижении дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.4). Генотипическое тестирование вариантов NUDT15 может быть рассмотрено до начала терапии азатиоприном. В любом случае необходим тщательный контроль показателей крови.
Азатиоприн Орифарм противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к азатиоприну. Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину (6-МП) должна предупредить врача о возможной гиперчувствительности к Азатиоприну Орифарм.
Терапию Азатиоприном Орифарм не следует начинать пациентам, которые могут быть беременны или которые могут забеременеть без тщательной оценки соотношения риска и пользы (см. Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении, а также Беременность и лактация).
Иммунизация с использованием вакцины живого организма потенциально может вызвать инфекцию у иммунокомпрометированных хозяев. Поэтому иммунизация живыми организменными вакцинами не рекомендуется.
Одновременное применение рибавирина и Азатиоприна Орифарм не рекомендуется. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность Азатиоприна Орифарм.
Мониторинг
Существуют потенциальные опасности при применении Азатиоприна Орифарм. Его следует назначать только в том случае, если пациент может адекватно контролироваться на предмет токсических эффектов в течение всего срока терапии.
Особое внимание следует уделять мониторингу гематологического ответа и снижению поддерживающей дозы до минимума, необходимого для клинического ответа.
Предполагается, что в течение первых восьми недель терапии полный анализ крови, включая тромбоциты, следует проводить еженедельно или чаще, если используется высокая доза или если имеется тяжелое нарушение функции почек и/или печени. Частота анализа крови может быть снижена позже в ходе терапии, но предполагается, что полный анализ крови повторяется ежемесячно или, по крайней мере, с интервалом не более 3 месяцев.
При первых признаках аномального падения показателей крови лечение следует немедленно прервать, так как лейкоциты и тромбоциты могут продолжать падать и после прекращения лечения.
Пациенты, получающие Азатиоприн Орифарм, должны быть проинструктированы немедленно сообщать о любых признаках инфекции, неожиданных кровоподтеках или кровотечениях или других проявлениях депрессии костного мозга. Подавление костного мозга обратимо, если Азатиоприн Орифарм выводится достаточно рано.
Азатиоприн Орифарм является гепатотоксичным препаратом, и во время лечения следует регулярно контролировать функциональные пробы печени. Более частое наблюдение может быть целесообразно у пациентов с уже существующими заболеваниями печени или получающих другую потенциально гепатотоксическую терапию.
Пациент должен быть проинструктирован немедленно прекратить прием Азатиоприна Орифарм при появлении явной желтухи.
Есть люди с наследственным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), которые могут быть необычайно чувствительны к миелосупрессивному эффекту Азатиоприна Орифарма и склонны к развитию быстрой депрессии костного мозга после начала лечения Азатиоприном Орифармом. Эта проблема может усугубляться при одновременном применении с препаратами, ингибирующими ТПМТ, такими как олсалазин, мезалазин или сульфасалазин. Также сообщалось о возможной связи между снижением активности ТПМТ и вторичными лейкозами и миелодисплазией у лиц, получавших 6 - меркаптопурин (активный метаболит Азатиоприна Орифарм) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Некоторые лаборатории предлагают тестирование на дефицит ТПМТ, хотя эти тесты не были показаны для выявления всех пациентов с риском тяжелой токсичности. Поэтому тщательный контроль показателей крови все еще необходим.
<: cytostatic agents>Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью
Следует соблюдать осторожность при назначении Азатиоприна Орифарм пациентам с нарушением функции почек и/или печени. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы у этих пациентов и тщательно контролировать гематологический ответ.
Синдром Леша-Нюхана
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что Азатиоприн Орифарм не полезен пациентам с дефицитом гипоксантин - гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найхана). Поэтому, учитывая аномальный метаболизм у этих пациентов, нецелесообразно рекомендовать этим пациентам прием Азатиоприна Орифарм.
Влияние на фертильность
Облегчение хронической почечной недостаточности путем трансплантации почки с применением Азатиоприна Орифарм сопровождалось повышением фертильности как у мужчин, так и у женщин-реципиентов трансплантата.
Мутагенность и канцерогенность
Хромосомные аномалии были продемонстрированы как у мужчин, так и у женщин, получавших Азатиоприн Орифарм. Трудно оценить роль Азатиоприна Орифарм в развитии этих аномалий.
Хромосомные аномалии, которые со временем исчезают, были продемонстрированы в лимфоцитах потомства пациентов, получавших Азатиоприн Орифарм. За исключением крайне редких случаев, явных физических признаков аномалии у потомства пациентов, получавших Азатиоприн Орифарм, не наблюдалось. Было показано, что Азатиоприн Орифарм и длинноволновый ультрафиолетовый свет оказывают синергетический кластогенный эффект у пациентов, получавших Азатиоприн Орифарм по целому ряду заболеваний.
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, подвергаются повышенному риску развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, в частности рака кожи (меланомы немеланомы и), сарком (Капоши и не Капоши) и рака шейки матки на месте. Повышенный риск, по-видимому, связан со степенью и длительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что прекращение иммуносупрессии может обеспечить частичную регрессию лимфопролиферативного расстройства.
Поэтому схему лечения, содержащую несколько иммунодепрессантов (включая тиопурины), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным нарушениям, некоторые из которых могут привести к летальному исходу. Комбинация нескольких иммунодепрессантов, получаемая одновременно, увеличивает риск развития лимфопролиферативных нарушений, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ).
Пациенты, получающие множественные иммуносупрессивные средства, могут подвергаться риску чрезмерной иммуносупрессии, поэтому такая терапия должна поддерживаться на самом низком эффективном уровне.
Синдром активации макрофагов.
Синдром активации макрофагов (МАС) - это известное, опасное для жизни расстройство, которое может развиться в
пациенты с аутоиммунными состояниями, в частности с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), и потенциально может быть повышенная восприимчивость к развитию этого состояния при применении Азатиоприна Орифарм. Если МАС возникает или подозревается, обследование и лечение следует начинать как можно раньше, а лечение Азатиоприном Орифарм следует прекратить. Врачи должны быть внимательны к симптомам инфекции, таким как ВЭБ и цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными триггерами МАС.
Ветряная Оспа Вирусная инфекция (см. также 4.8)
Заражение вирусом ветряной оспы (VZV, ветряной оспы и опоясывающего герпеса) может стать тяжелым во время приема иммунодепрессантов. Следует проявлять особую осторожность в отношении следующего:
Перед началом приема иммунодепрессантов врач должен проверить, есть ли у пациента в анамнезе ВЗВ. Серологическое тестирование может быть полезно для определения предыдущего воздействия. Пациенты, не имеющие в анамнезе контакта с больными ветряной оспой или опоясывающим герпесом, должны избегать контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим герпесом.
Если пациент подвергается воздействию VZV, необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать развития у пациентов ветряной оспы или опоясывающего герпеса, и можно рассмотреть вопрос о пассивной иммунизации иммуноглобулином varicella-zoster (VZIG).
Если пациент заражен ВЗВ, следует принять соответствующие меры, которые могут включать противовирусную терапию и поддерживающую терапию.
Инфекции
Пациенты, получавшие 6-меркаптопурин самостоятельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами, включая кортикостероиды, демонстрировали повышенную восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелую или атипичную инфекцию, а также вирусную реактивацию. Инфекционное заболевание и осложнения могут быть более тяжелыми у этих пациентов, чем у пациентов, не получавших лечения.
Перед началом лечения следует принять во внимание предшествующее воздействие или заражение вирусом ветряной оспы. Можно рассмотреть местные рекомендации, включая профилактическую терапию, если это необходимо.
Серологическое тестирование перед началом лечения должно быть рассмотрено в отношении гепатита В. Могут быть рассмотрены местные рекомендации, включая профилактическую терапию для случаев, которые были подтверждены положительными серологическими тестами. Случаи нейтропенического сепсиса были зарегистрированы у пациентов, получавших 6 - меркаптопурин для ВСЕХ.
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности 6-меркаптопурина, такой как ранняя лейкопения и алопеция, от обычных доз терапии тиопурином. Они обычно требуют снижения дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.2).
Частота NUDT15 с.415C>Т имеет этническую вариабельность примерно 10% у восточноазиатцев, 4% у латиноамериканцев, 0,2% у европейцев и 0 % у африканцев. В любом случае необходим тщательный контроль показателей крови.
Прогрессирующая Мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
ПМЛ, оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом ЙК, что была зарегистрирована у пациентов, получавших Азатиоприн Орифарм вместе с другими иммуносупрессивными препаратами. Иммуносупрессивную терапию следует прекратить при первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, и провести соответствующую оценку для установления диагноза.
Вспомогательные вещества с известным эффектом
Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать это лекарство.
Использование в пожилом возрасте (см. Почечная и/или печеночная недостаточность)
Имеется ограниченный опыт применения Азатиоприна Орифарм пожилым пациентам. Хотя имеющиеся данные не свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов у пожилых пациентов выше, чем у других пациентов, получавших Азатиоприн Орифарм, рекомендуется, чтобы используемые дозы находились в нижней части диапазона.
Особое внимание следует уделять мониторингу гематологического ответа и снижению поддерживающей дозы до минимума, необходимого для клинического ответа.
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности азатиоприна (см. 4.4).Эти пациенты обычно нуждаются в снижении дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.4). Генотипическое тестирование вариантов NUDT15 может быть рассмотрено до начала терапии азатиоприном. В любом случае необходим тщательный контроль показателей крови.
4.3 ПротивопоказанияАзатиоприн Орифарм противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к азатиоприну. Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину (6-МП) должна предупредить врача о возможной гиперчувствительности к Азатиоприну Орифарм.
Терапию Азатиоприном Орифарм не следует начинать пациентам, которые могут быть беременны или которые могут забеременеть без тщательной оценки соотношения риска и пользы (см. Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении, а также Беременность и лактация).
4.4 Особые предупреждения и меры предосторожности при использованииМониторинг
Существуют потенциальные опасности при применении Азатиоприна Орифарм. Его следует назначать только в том случае, если пациент может адекватно контролироваться на предмет токсических эффектов в течение всего срока терапии.
Предполагается, что в течение первых 8 недель терапии полный анализ крови, включая тромбоциты, следует проводить еженедельно или чаще, если используется высокая доза или если имеется тяжелое нарушение функции почек и/или печени. Частота анализа крови может быть снижена позже в ходе терапии, но предполагается, что полный анализ крови повторяется ежемесячно или, по крайней мере, с интервалом не более 3 месяцев.
Пациенты, получающие Азатиоприн Орифарм, должны быть проинструктированы немедленно сообщать о любых признаках инфекции, неожиданных кровоподтеках или кровотечениях или других проявлениях депрессии костного мозга.
Есть люди с наследственным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), которые могут быть необычайно чувствительны к миелосупрессивному эффекту азатиоприна и склонны к развитию быстрой депрессии костного мозга после начала лечения Азатиоприном Орифарм. Эта проблема может усугубляться при совместном применении с препаратами, ингибирующими ТПМТ, такими как олсалазин, мезалазин или сульфасалазин. Также сообщалось, что снижение активности ТПМТ увеличивает риск вторичных лейкозов и миелодисплазии у лиц, получающих 6-меркаптопурин (активный метаболит азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами.
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности азатиоприна, такой как ранняя лейкопения и алопеция, от обычных доз терапии тиопурином. Они обычно требуют снижения дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.2). Частота NUDT15 с.415C>Т имеет этническую вариабельность примерно 10% у восточноазиатцев, 4% у латиноамериканцев, 0,2% у европейцев и 0 % у африканцев. В любом случае необходим тщательный контроль показателей крови.
Почечная и/или печеночная недостаточность
Было высказано предположение, что токсичность Азатиоприна Орифарм может быть повышена при наличии почечной недостаточности, но контролируемые исследования не подтвердили это предположение. Тем не менее, рекомендуется, чтобы используемые дозы находились на нижней границе нормального диапазона и чтобы гематологический ответ тщательно контролировался. При возникновении гематологической токсичности дозу следует дополнительно снизить.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Азатиоприна Орифарм пациентам с печеночной дисфункцией, а также регулярно проводить полный анализ крови и функциональные тесты печени. У таких пациентов метаболизм Азатиоприна Орифарма может быть нарушен, и поэтому дозировка Азатиоприна Орифарма должна быть снижена при возникновении печеночной или гематологической токсичности.
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что Азатиоприн Орифарм не полезен пациентам с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найхана). Поэтому, учитывая аномальный метаболизм у этих пациентов, нецелесообразно рекомендовать этим пациентам прием Азатиоприна Орифарм.
Мутагенность
Хромосомные аномалии были продемонстрированы как у мужчин, так и у женщин, получавших Азатиоприн Орифарм. Трудно оценить роль Азатиоприна Орифарм в развитии этих аномалий.
Влияние на фертильность
Облегчение хронической почечной недостаточности путем трансплантации почки с применением Азатиоприна Орифарм сопровождалось повышением фертильности как у мужчин, так и у женщин-реципиентов трансплантата.
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, включая азатиоприн, подвергаются повышенному риску развития лимфопролиферативных нарушений и других злокачественных новообразований, в частности рака кожи (меланомы немеланомы и), сарком (Капоши и не-Капоши) и рака шейки матки на месте. Повышенный риск, по-видимому, связан со степенью и длительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что прекращение иммуносупрессии может обеспечить частичную регрессию лимфопролиферативного расстройства.
Поэтому схему лечения, содержащую несколько иммунодепрессантов (включая тиопурины), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным нарушениям, некоторые из которых могут привести к летальному исходу. Комбинация нескольких иммунодепрессантов, получаемая одновременно, увеличивает риск развития лимфопролиферативных нарушений, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ).
Пациенты, получающие множественные иммуносупрессивные средства, могут подвергаться риску чрезмерной иммуносупрессии, поэтому такая терапия должна поддерживаться на самом низком эффективном уровне.
Синдром активации макрофагов.
Синдром активации макрофагов (МАС) является известным, угрожающим жизни расстройством, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, в частности с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), и потенциально может быть повышенная восприимчивость к развитию этого состояния при применении азатиоприна. Если МАС возникает или подозревается, обследование и лечение следует начинать как можно раньше, а лечение азатиоприном следует прекратить. Врачи должны быть внимательны к симптомам инфекции, таким как ВЭБ и цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными триггерами МАС.
Заражение вирусом ветряной оспы (VZV, ветряной оспы и опоясывающего герпеса) может стать тяжелым во время приема иммунодепрессантов. Следует проявлять особую осторожность в отношении следующего:
Перед началом приема иммунодепрессантов врач должен проверить, есть ли у пациента в анамнезе ВЗВ. Серологическое тестирование может быть полезно для определения предыдущего воздействия. Пациенты, не имеющие в анамнезе контакта с больными ветряной оспой или опоясывающим герпесом, должны избегать контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим герпесом. Если пациент подвергается воздействию VZV, необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать развития у пациентов ветряной оспы или опоясывающего герпеса, и можно рассмотреть вопрос о пассивной иммунизации иммуноглобулином varicella-zoster (VZIG).
Если пациент заражен ВЗВ, следует принять соответствующие меры, которые могут включать противовирусную терапию и поддерживающую терапию.
Нет данных о влиянии Азатиоприна Орифарм на ходовые качества или способность управлять механизмами. Пагубное влияние на эти действия не может быть предсказано фармакологией препарата.
Никто не знает.
Для этого продукта нет современной клинической документации, которая могла бы быть использована в качестве опоры для определения частоты нежелательных эффектов. Нежелательные эффекты могут варьировать по своей частоте в зависимости от показаний. Для классификации частот было использовано следующее соглашение:
Очень часто (> 1/10)
Общие (от> 1/100 до < 1/10)
Необычные (от> 1/1 000 до < 1/100)
Редкие (от> 1/10 000 до < 1/1 000)
Очень редко (< 1/10 000)
Не известно (не может быть оценено по имеющимся данным)
Инфекции и инвазии
Очень распространенный: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов с трансплантацией, получающих Азатиоприн Орифарм в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Необычный: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции в других популяциях пациентов, бактериальные и вирусные инфекции, инфекции, связанные с нейтропенией
Очень редко: случаи ПМЛ, ассоциированного с вирусом JC, были зарегистрированы после применения Азатиоприна Орифарм в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы)
Риск развития неходжкинских лимфом и других злокачественных новообразований, в частности рака кожи (меланомы и немеланомы), саркомы (Капоши и не Капоши) и рака шейки матки в месте, повышается у пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, особенно у реципиентов трансплантата, получающих агрессивное лечение, и такая терапия должна поддерживаться на самом низком эффективном уровне. Повышенный риск развития неходжкинских лимфом у пациентов с иммуносупрессивным ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией, по-видимому, связан, по крайней мере частично, с самим заболеванием.
Были редкие сообщения об остром миелоидном лейкозе и миелодисплазии (некоторые в связи с хромосомными аномалиями).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень распространенный: угнетение функции костного мозга, лейкопения
Общий: тромбоцитопения,
Необычный: анемия
Редкий: агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластная анемия, гипоплазия эритроидов
Азатиоприн Орифарм может быть связан с дозозависимым, в целом обратимым, угнетением функции костного мозга, наиболее часто выраженным в виде лейкопении, но также иногда в виде анемии и тромбоцитопении и редко в виде агранулоцитоза, панцитопении и апластической анемии. Они возникают особенно у пациентов, предрасположенных к миелотоксичности, таких как пациенты с дефицитом ТПМТ и почечной или печеночной недостаточностью, а также у пациентов, не сумевших снизить дозу Азатиоприна Орифарм при одновременном приеме аллопуринола.
Обратимое, связанное с дозой увеличение среднего объема корпускул и содержания эритроцитарного гемоглобина происходило в связи с терапией Азатиоприном Орифарм. Мегалобластные изменения костного мозга также наблюдались, но тяжелая мегалобластная анемия и гипоплазия эритроидов встречаются редко.
Нарушения иммунной системы
Необычный: реакции гиперчувствительности
Очень редко: Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
Несколько различных клинических синдромов, которые, по-видимому, являются идиосинкразическими проявлениями гиперчувствительности, были описаны иногда после введения Азатиоприна Орифарм. Клинические признаки включают общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, окоченение, экзантему, сыпь, васкулит, миалгию, артралгию, гипотензию, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестаз (см.
Во многих случаях rechallenge подтвердил ассоциацию с Азатиоприном Orifarm.
Немедленная отмена Азатиоприна Орифарм и учреждение при необходимости поддержки кровообращения привели к выздоровлению в большинстве случаев.
Другая заметная основная патология способствовала очень редким смертям, о которых сообщалось.
После реакции гиперчувствительности к Азатиоприну Орифарм следует тщательно рассмотреть необходимость продолжения приема Азатиоприна Орифарм в индивидуальном порядке.
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень редко: обратимый пневмонит
Желудочно-кишечные расстройства
Общий: тошнота
Меньшинство пациентов испытывают тошноту при первом приеме Азатиоприна Орифарм. Это, по-видимому, облегчается введением таблеток после еды.
Необычный: панкреатит
Очень редко: колит, дивертикулит и перфорация кишечника, отмеченные в популяции трансплантатов, тяжелая диарея в популяции воспалительных заболеваний кишечника
Серьезные осложнения, включая колит, дивертикулит и перфорацию кишечника, были описаны у реципиентов трансплантата, получавших иммуносупрессивную терапию. Однако этиология заболевания четко не установлена, и могут быть задействованы высокие дозы кортикостероидов. У пациентов, получавших Азатиоприн Орифарм по поводу воспалительных заболеваний кишечника, отмечалась тяжелая диарея, рецидивирующая при повторном приеме. При лечении таких пациентов следует учитывать возможность того, что обострение симптомов может быть связано с лекарственными препаратами.
Панкреатит был зарегистрирован у небольшого процента пациентов, получавших терапию Азатиоприном Орифарм, особенно у пациентов с трансплантацией почки и у тех, у кого было диагностировано воспалительное заболевание кишечника. Существуют трудности в связи панкреатита с введением одного конкретного препарата, хотя rechallenge подтвердил связь с Азатиоприном Orifarm в некоторых случаях.
Гепато-билиарные расстройства
Необычный: холестаз и ухудшение функциональных тестов печени
Редкий: опасные для жизни повреждения печени
Холестаз и ухудшение функции печени иногда сообщались в связи с терапией Азатиоприном Орифармом и обычно были обратимыми при отмене терапии. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см.
Редкие, но опасные для жизни повреждения печени, связанные с хроническим введением Азатиоприна Орифарм, были описаны в основном у пациентов с трансплантацией. Гистологические данные включают синусоидальную дилатацию, гепатит пелиоза, вено-окклюзионную болезнь и узловую регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена Азатиоприна Орифарм приводила либо к временному, либо к постоянному улучшению гистологии и симптомов печени.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Редкий: алопеция
Выпадение волос было описано в ряде случаев у пациентов, получавших Азатиоприн Орифарм и другие иммуносупрессивные средства. Во многих случаях состояние разрешалось спонтанно, несмотря на продолжающуюся терапию. Связь между алопецией и лечением Азатиоприном Орифарм остается неопределенной.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Для этого продукта нет современной клинической документации, которая могла бы быть использована в качестве опоры для определения частоты нежелательных эффектов. Нежелательные эффекты могут варьировать по своей частоте в зависимости от показаний. Для классификации частоты было использовано следующее соглашение: Очень распространенное, > 1/10, распространенное, > 1/100 и < 1/10, необычное, > 1/1000 и < 1/100, редкое, > 1/10000 и < 1/1000, очень редкое, < 1/10000.
Инфекции и инвазии
Пациенты с трансплантацией получают Азатиоприн Орифарм в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Другие признаки.
Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы)
Имеются редкие сообщения об остром миелоидном лейкозе и миелодисплазии (некоторые из них связаны с хромосомными аномалиями)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Азатиоприн Орифарм может быть связан с дозозависимым, в целом обратимым, угнетением функции костного мозга, наиболее часто выраженным в виде лейкопении, но также иногда в виде анемии и тромбоцитопении, и редко в виде агранулоцитоза, панцитопении и апластической анемии. Они возникают особенно у пациентов, предрасположенных к миелотоксичности, таких как пациенты с дефицитом ТПМТ и почечной или печеночной недостаточностью, а также у пациентов, не сумевших снизить дозу Азатиоприна Орифарм при одновременном приеме аллопуринола.
Обратимое, связанное с дозой увеличение среднего объема корпускул и содержания эритроцитарного гемоглобина происходило в связи с терапией Азатиоприном Орифарм. Мегалобластные изменения костного мозга также наблюдались, но тяжелая мегалобластная анемия и гипоплазия эритроидов встречаются редко.
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения
Обратимый пневмонит описан очень редко.
Желудочно-кишечные расстройства
Меньшинство пациентов испытывают тошноту при первом приеме Азатиоприна Орифарм. Это, по-видимому, облегчается введением таблеток после еды.
Серьезные осложнения, включая колит, дивертикулит и перфорацию кишечника, были описаны у реципиентов трансплантата, получавших иммуносупрессивную терапию. Однако этиология заболевания четко не установлена, и могут быть задействованы высокие дозы кортикостероидов. Тяжелая диарея, повторяющаяся при повторном вызове, была зарегистрирована у пациентов, получавших Азатиоприн Орифарм по поводу воспалительных заболеваний кишечника. При лечении таких пациентов следует учитывать возможность того, что обострение симптомов может быть связано с лекарственными препаратами.
Панкреатит был зарегистрирован у небольшого процента пациентов, получавших терапию Азатиоприном Орифарм, особенно у пациентов с трансплантацией почки и у тех, у кого было диагностировано воспалительное заболевание кишечника. Существуют трудности в связи панкреатита с введением одного конкретного препарата, хотя повторный вызов подтвердил связь с Азатиоприном Orifarm в некоторых случаях.
Гепато-билиарные расстройства
Холестаз и ухудшение функции печени иногда сообщались в связи с терапией Азатиоприном Орифармом и обычно были обратимыми при отмене терапии. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см.
Редкие, но опасные для жизни повреждения печени, связанные с хроническим введением азатиоприна, были описаны в основном у пациентов, перенесших трансплантацию. Гистологические данные включают синусоидальную дилатацию, гепатит пелиоза, вено-окклюзионную болезнь и узловую регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или постоянному улучшению гистологии и симптомов печени.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Выпадение волос было описано в ряде случаев у пациентов, получавших азатиоприн и другие иммуносупрессивные средства. Во многих случаях состояние разрешалось спонтанно, несмотря на продолжающуюся терапию. Связь между алопецией и лечением азатиоприном неясна.
Нарушения иммунной системы
Несколько различных клинических синдромов, которые, по-видимому, являются идиосинкразическими проявлениями гиперчувствительности, были описаны иногда после введения Азатиоприна Орифарм. Клинические признаки включают общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, окоченение, экзантему, сыпь, васкулит, миалгию, артралгию, гипотензию, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестаз (см.
Во многих случаях повторный вызов подтвердил ассоциацию с Азатиоприном Орифарм.
Немедленная отмена азатиоприна и учреждение при необходимости поддержки кровообращения привели к выздоровлению в большинстве случаев.
Другая заметная основная патология способствовала очень редким смертям, о которых сообщалось.
После реакции гиперчувствительности к Азатиоприну Орифарм следует тщательно рассмотреть необходимость продолжения приема Азатиоприна Орифарм в индивидуальном порядке.
Симптомы и признаки
Необъяснимая инфекция, изъязвление горла, кровоподтеки и кровотечения являются основными признаками передозировки Азатиоприна Орифарм и являются результатом депрессии костного мозга, которая может быть максимальной через 9-14 дней. Эти признаки чаще проявляются после хронической передозировки, а не после единичной острой передозировки. Было сообщение о пациенте, который проглотил одну передозировку 7,5 г Азатиоприна Орифарм.
Непосредственными токсическими эффектами этой передозировки были тошнота, рвота и диарея, за которыми следовали легкая лейкопения и легкие нарушения функции печени. Выздоровление прошло без происшествий.
Лечение
Поскольку специфического антидота не существует, следует тщательно контролировать показатели крови и при необходимости принимать общие поддерживающие меры вместе с соответствующим переливанием крови. Активные меры (например, использование активированного угля) могут быть неэффективны в случае передозировки Азатиоприна или препарата Орифарм, если только процедура не может быть предпринята в течение 60 минут после приема внутрь.
Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального центра ядов, если таковые имеются.
Значение диализа у пациентов, получивших передозировку Азатиоприна Орифарм, неизвестно, хотя Азатиоприн Орифарм частично поддается диализу.
Симптомы и признаки
Необъяснимая инфекция, изъязвление горла, кровоподтеки и кровотечения являются основными признаками передозировки Азатиоприна Орифарм и являются результатом депрессии костного мозга, которая может быть максимальной через 9-14 дней. Эти признаки чаще проявляются после хронической передозировки, а не после единичной острой передозировки. Было сообщение о пациенте, который проглотил одну передозировку 7,5 г азатиоприна. Непосредственными токсическими эффектами этой передозировки были тошнота, рвота и диарея, сопровождавшиеся легкой лейкопенией и легкими нарушениями функции печени. Выздоровление прошло без происшествий.
Лечение
Специфического противоядия не существует. Использовали промывание желудка. Последующий мониторинг, включая гематологический мониторинг, необходим для оперативного лечения любых побочных эффектов, которые могут развиться. Значение диализа у пациентов, получивших передозировку Азатиоприна Орифарм, неизвестно, хотя азатиоприн частично диализуется.
Терапевтическая группа и код АТС: Противоопухолевые и иммуносупрессивные средства: L04AX01
Способ действия
Азатиоприн Орифарм-это пролекарство 6-меркаптопурина (6-МП). 6-МП неактивен, но действует как антагонист пурина и требует клеточного поглощения и внутриклеточного анаболизма тиогуаниновых нуклеотидов (TGNs) для иммуносупрессии. TGNs и другие метаболиты (e.г. 6-метил-мекаптопуриновые рибонуклеотиды) de novo и межконверсии пуриновых нуклеотидов. TGNs также включены в нуклеиновые кислоты и это способствует иммуносупрессивному эффекту препарата. Другие потенциальные механизмы Азатиоприна Орифарм включают ингибирование многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, следовательно, предотвращая пролиферацию клеток, участвующих в определении и усилении иммунного ответа.
Из-за этих механизмов терапевтический эффект Азатиоприна Орифарм может быть очевиден только после нескольких недель или месяцев лечения.
Активность метилнитроимидазольного фрагмента, метаболита Азатиоприна Орифарма, но не 6-МП, четко не определена. Однако в некоторых системах он, по-видимому, изменяет активность Азатиоприна Орифарм по сравнению с активностью 6-МП.
Азатиоприн-это имидазольное производное 6-меркаптопурина (6-МП). Он быстро разрушается in vivo в 6-МП и метилнитроимидазольную часть. 6-МП легко проникает через клеточные мембраны и внутриклеточно превращается в ряд пуриновых тиоаналогов, которые включают основной активный нуклеотид-тиоинозиновую кислоту. Скорость обращения варьируется от одного человека к другому. Нуклеотиды не пересекают клеточные мембраны и поэтому не циркулируют в жидкостях организма. Независимо от того, дано ли оно непосредственно или является производным in vivo из азатиоприна 6-МП выводится в основном в виде неактивного окисленного метаболита тиуровой кислоты. Это окисление вызывается ксантиноксидазой, ферментом, который ингибируется аллопуринолом. Активность метилнитроимидазольной части не была четко определена. Однако в некоторых системах он, по-видимому, изменяет активность азатиоприна по сравнению с активностью 6-МП. Определение плазменных концентраций азатиоприна или 6-МП не имеет прогностического значения в отношении эффективности или токсичности этих соединений.
Хотя точные способы действия еще предстоит выяснить, некоторые предлагаемые механизмы включают в себя:
1. высвобождение 6-МП, который действует как пуриновый антиметаболит.
2. возможная блокада-Ш-Ш.
3. ингибирование многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, следовательно, предотвращение пролиферации клеток, участвующих в определении и усилении иммунного ответа.
4. повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путем включения пуриновых тиоаналогов.
Из-за этих механизмов терапевтический эффект Азатиоприна Орифарм может быть очевиден только после нескольких недель или месяцев лечения.
Азатиоприн Орифарм, по-видимому, хорошо всасывается из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Исследования на мышах с [35S]-азатиоприн не показал необычно большой концентрации в какой-либо конкретной ткани, и было очень мало [35S]-метка, найденная в мозге.
Уровни азатиоприна и 6-МП в плазме крови плохо коррелируют с терапевтической эффективностью или токсичностью Азатиоприна Орифарм.
Уровни Азатиоприна Орифарма и 6-мекаптопурина в плазме крови плохо коррелируют с терапевтической эффективностью или токсичностью Азатиоприна Орифарма.
Поглощение
Абсорбция Азатиоприна Орифарм является неполной и изменчивой. Медиана (диапазон) абсолютной биодоступности 6 - МП после введения Азатиоприна Орифарм 50 мг составляет 47% (27 - 80%). Степень всасывания Азатиоприна Орифарм одинакова во всем желудочно-кишечном тракте, включая желудок, тощую кишку и слепую кишку. Однако степень абсорбции 6-МП после введения Азатиоприна Орифарм изменчива и различается между участками абсорбции, причем наибольшая степень абсорбции наблюдается в тощей кишке, затем в желудке, а затем в слепой кишке.
Хотя исследований пищевого эффекта Азатиоприна Орифарма не проводилось, были проведены фармакокинетические исследования с 6-МП, которые имеют отношение к Азатиоприну Орифарму. Средняя относительная биодоступность 6-МП была примерно на 26% ниже после введения с пищей и молоком по сравнению с ночным голоданием. 6-МП не стабилен в молоке из-за присутствия ксантиноксидазы (30% деградации в течение 30 минут). Азатиоприн Орифарм следует вводить не менее чем за 1 час до или через 3 часа после еды или молока.
Распределение
Объем распределения Азатиоприна Орифарма в стационарном состоянии (ВДСС) неизвестен. Среднее (стандартное отклонение), что кажущееся создаваемые по 6-МП составляет 0,9 (±0,8) Л/кг, хотя это может быть занижено, потому что 6-Мп очищается по всему организму (а не только в печени).
Концентрация 6-МП в спинномозговой жидкости (ликворе) низкая или незначительная после внутривенного или перорального введения 6-МП.
Биотрансформация
<: absorption inosine monophosphate dehydrogenase and hypoxanthine guanine phosphribosyltransferase additional enzymes involved in the formation of active inactive metabolites are:>гуанозинмонофосфатсинтетаза (GMPS, которые образуют TGNs) и инозинтрифосфатпирофосфатаза(ITPase).
Сам Азатиоприн Орифарм также метаболизируется альдегидоксидазой с образованием 8-гидроксиазатиоприна Орифарма, который может быть активным.
Существует также множество неактивных метаболитов, образующихся другими путями.
Имеются данные о том, что полиморфизмы в генах, кодирующих различные ферментные системы, участвующие в метаболизме Азатиоприна Орифарма, могут предсказывать неблагоприятные лекарственные реакции на терапию Азатиоприном Орифармом.
Тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT)
Активность ТПМТ обратно связана с концентрацией тиогуаниновых нуклеотидов в эритроцитах 6-МП, причем более высокие концентрации тиогуаниновых нуклеотидов приводят к большему снижению количества лейкоцитов и нейтрофилов. У лиц с дефицитом ТПМТ развиваются очень высокие концентрации цитотоксических тиогуаниновых нуклеотидов.
Генотипическое тестирование может определить аллельный паттерн пациента. В настоящее время 3 аллеля-TPMT * 2, TPMT * 3A и TPMT * 3C-составляют около 95% лиц со сниженным уровнем активности TPMT. Приблизительно 0.3% (1:300) пациентов имеют два нефункциональных аллеля (гомозиготно-дефицитных) гена TPMT и практически не обнаруживают ферментативной активности. Примерно 10% пациентов имеют один нефункциональный аллель ТПМТ (гетерозиготный), приводящий к низкой или промежуточной активности ТПМТ, и 90% пациентов имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функциональными аллелями. Также может быть группа примерно из 2%, которые имеют очень высокую активность TPMT. Фенотипическое тестирование определяет уровень активности тиопуриновых нуклеотидов или ТПМТ в эритроцитах и также может быть информативным.
Устранение
После перорального приема 100 мг 35S-Азатиоприн Орифарм, 50% радиоактивности выводился с мочой и 12% - с калом через 24 часа. В моче основным соединением была неактивный окисленный метаболит тионовая кислота. Менее 2% выводилось с мочой в виде Азатиоприна или 6-МП. Азатиоприн Орифарм имеет высокий коэффициент экстракции с общим клиренсом более 3 л/мин у нормальных добровольцев. Нет данных о почечном клиренсе или периоде полувыведения Азатиоприна Орифарм. Почечный клиренс 6-МП и период полувыведения 6-МП составляют 191 мл/мин/м2 и 0,9 ч соответственно.
Особые группы Пациентов
Пожилые люди
Никаких специальных исследований у пожилых людей не проводилось.
Педиатрическая популяция - Дети с избыточным весом
В американском клиническом исследовании 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были равномерно разделены на две группы с отношением веса к росту выше или ниже 75-го процентиля. Каждый ребенок находился на поддерживающем лечении 6-МП, и дозировка рассчитывалась исходя из площади поверхности его тела. Средняя АUС (0-аж) 6-МП в группе выше 75-го процентиля была в 2,4 раза ниже, чем в группе ниже 75-го процентиля. Поэтому детям с избыточной массой тела могут потребоваться дозы Азатиоприна Орифарм в более высоком диапазоне доз, и рекомендуется тщательный мониторинг реакции на лечение.
Пациенты с нарушением функции почек
Исследования с Азатиоприном Орифарм не показали различий в фармакокинетике 6-МП у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантацией почки. Поскольку мало что известно об активных метаболитах Азатиоприна Орифарма при нарушении функции почек, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек.
Азатиоприн Орифарм и/или его метаболиты выводятся с помощью гемодиализа, причем примерно 45% радиоактивных метаболитов выводится во время диализа в течение 8 часов.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Исследование с Азатиоприном Орифарм было проведено в трех группах пациентов с трансплантацией почки: без заболеваний печени, с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что воздействие 6-меркаптопурина было в 1,6 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом печени по сравнению с пациентами без заболеваний печени. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени.
Азатиоприн хорошо всасывается после приема внутрь. После перорального приема [35S]-азатиоприн, максимальная радиоактивность плазмы наступает через 1-2 часа и распадается с периодом полураспада 4-6 часов. Это не является оценкой периода полувыведения самого азатиоприна, но отражает элиминацию из плазмы азатиоприна и [35S]-содержащие метаболиты препарата. В результате быстрого и интенсивного метаболизма азатиоприна только часть радиоактивности, измеренной в плазме, состоит из неметаболизированного препарата. Исследования, в которых определяли концентрацию азатиоприна и 6-МП в плазме крови после внутривенного введения азатиоприна, оценивали среднее значение Т в плазме крови.1/2 для азатиоприна необходимо находиться в диапазоне 6-28 мин и среднее значение Т плазмы1/2 для 6-МП необходимо находиться в пределах 38-114 мин после внутривенного введения препарата.
Азатиоприн в основном выводится с мочой в виде 6-тиуровой мочевой кислоты. 1-метил-4-нитро-5-тиоимидазол также был обнаружен в моче как незначительный экскреторный продукт. Это указывало бы на то, что азатиоприн, а не только азатиоприн, расщепляется нуклеофильной атакой в 5-положении нитроимидазольного кольца с образованием 6-МП и 1-метил-4-нитро-5-(Ы-глутатионил)имидазола. Небольшая часть препарата может быть расщеплена между атомом С и пуриновым кольцом. Только небольшое количество введенной дозы азатиоприна выводится с мочой в неизмененном виде.
Тератогенность
Исследования на беременных крысах, мышах и кроликах с использованием Азатиоприна Орифарм в дозах от 5 до 15 мг/кг массы тела в сутки в течение периода органогенеза показали различную степень аномалий развития плода.
Тератогенность была очевидна у кроликов в дозе 10 мг/кг массы тела в сутки.
Никаких дополнительных данных, имеющих клиническое значение для врача, не имеется.
Непригодный.
Никто не знает.
Нет никаких рисков, связанных с обращением с таблетками с неповрежденным покрытием. В этом случае никаких особых мер предосторожности не требуется.
Однако с цитотоксическими препаратами следует обращаться в строгом соответствии с инструкциями, когда медсестры разделили или раздавили таблетки.
Излишки медицинских изделий, а также загрязненные приборы должны временно храниться в четко маркированных контейнерах. Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Медицинские работники, работающие с инъекциями Азатиоприна Орифарм, должны следовать рекомендациям по обращению с цитотоксическими препаратами (например, Доклад Рабочей группы Королевского фармацевтического общества Великобритании по обращению с цитотоксическими препаратами, 1983).
При условии, что пленочное покрытие не повреждено, нет никакого риска при обращении с покрытыми пленкой таблетками Азатиоприна Орифарм. Таблетки Азатиоприн Орифарм не следует разделять, и при условии, что покрытие не повреждено, никаких дополнительных мер предосторожности при обращении с ними не требуется.