Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 25.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Апо-Азатиоприн
Азатиоприна
Апо-Азатиоприн используется в качестве иммунодепрессанта-антиметаболита либо самостоятельно, либо, чаще всего, в комбинации с другими агентами (обычно кортикостероидами) и процедурами, влияющими на иммунный ответ.
Терапевтический эффект может проявляться только через недели или месяцы и может включать стероидсберегающий эффект, тем самым снижая токсичность, связанную с высокой дозировкой и длительным применением кортикостероидов.
Апо-Азатиоприн в комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными средствами и процедурами показан для повышения выживаемости трансплантатов органов, таких как трансплантаты почек, трансплантаты сердца и трансплантаты печени, а также для снижения потребности реципиентов почечного трансплантата в кортикостероидах. Апо-Азатиоприн либо самостоятельно, либо чаще в комбинации с кортикостероидами и/или другими лекарственными средствами и процедурами применялся с клинической пользой (которая может включать снижение дозы или прекращение приема кортикостероидов) у части пациентов, страдающих следующими заболеваниями::
- тяжелый ревматоидный артрит - системная красная волчанка
- дерматомиозит и полимиозит
- аутоиммунный хронический активный гепатит
- пузырчатка обыкновенная
- узелковый полиартериит
- аутоиммунная гемолитическая анемия
- хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Таблетки Апо-Азатиоприна используются в качестве иммунодепрессанта-антиметаболита либо самостоятельно, либо, чаще всего, в комбинации с другими препаратами (обычно кортикостероидами) и процедурами, влияющими на иммунный ответ. Терапевтический эффект может проявляться только через недели или месяцы и может включать стероидсберегающий эффект, тем самым снижая токсичность, связанную с высокой дозировкой и длительным применением кортикостероидов.
Апо-Азатиоприн в комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными средствами и процедурами показан для повышения выживаемости трансплантатов органов, таких как трансплантаты почек, трансплантаты сердца и трансплантаты печени, а также для снижения потребности реципиентов почечного трансплантата в кортикостероидах.
Апо-Азатиоприн, либо отдельно, либо чаще в комбинации с кортикостероидами и/или другими лекарственными средствами и процедурами, применялся с клинической пользой (которая может включать снижение дозы или прекращение приема кортикостероидов) у части пациентов, страдающих следующими заболеваниями::
тяжелый ревматоидный артрит,
системная красная волчанка,
дерматомиозит и полимиозит,
аутоиммунный хронический активный гепатит,
пузырчатка обыкновенная,
узелковый полиартериит,
аутоиммунная гемолитическая анемия,
хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Следует проконсультироваться со специальной медицинской литературой для получения рекомендаций относительно клинического опыта в конкретных условиях.
Общие
Если пероральный путь нецелесообразен, инъекцию Апо-Азатиоприна можно вводить только внутривенно, однако этот путь следует прекратить, как только пероральная терапия снова станет переносимой.
Дозировка
Апо-Азатиоприн следует вводить не менее чем за 1 час до или через 3 часа после еды или молока.
Дозировка при трансплантации - взрослые:
В зависимости от применяемого иммуносупрессивного режима в первый день терапии можно вводить перорально или внутривенно дозу до 5 мг/кг массы тела в сутки.
Поддерживающая доза должна варьироваться от 1-4 мг/кг массы тела в сутки и должна быть скорректирована в соответствии с клиническими требованиями и гематологической переносимостью.
Данные свидетельствуют о том, что терапия Апо-Азатиоприном должна поддерживаться неопределенно долго, даже если необходимы только низкие дозы, из-за риска отторжения трансплантата.
Дозировка при других состояниях - взрослые:
Как правило, начальная доза составляет от 1-3 мг/кг массы тела в сутки и должна корректироваться в этих пределах в зависимости от клинического ответа (который может не проявляться в течение недель или месяцев) и гематологической переносимости.
Когда терапевтический ответ очевиден, следует рассмотреть вопрос о снижении поддерживающей дозы до самого низкого уровня, совместимого с поддержанием этого ответа. Если в течение 3 месяцев состояние пациента не улучшается, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Необходимая поддерживающая доза может варьироваться от менее чем 1 мг/кг массы тела в сутки до 3 мг/кг массы тела в сутки, в зависимости от клинического состояния лечащегося и индивидуальной реакции пациента, включая гематологическую переносимость.
Педиатрическая популяция
Трансплантация: См. выше Дозировку при трансплантации - взрослым.
Другие Показания:
Дети с избыточным весом
Использование у пожилых людей:
Имеется ограниченный опыт применения Апо-Азатиоприна пациентам пожилого возраста (или с печеночной недостаточностью).
Пациенты с почечной и/ или печеночной недостаточностью
У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении ингибиторов ксантиноксидазы, таких как аллопуринол и Апо-Азатиоприн, важно, чтобы давалось только 25% от обычной дозы Апо-Азатиоприна, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма Апо-Азатиоприна.
Пациенты с ТПМТ-дефицитом
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности 6-меркаптопурина (см. 4.4). Эти пациенты обычно нуждаются в снижении дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.4). Генотипическое тестирование вариантов NUDT15 может быть рассмотрено до начала терапии 6-меркаптопурином. В любом случае, необходим тщательный мониторинг показателей крови является необходимым.
Способ применения
Для перорального применения.
Таблетку следует принимать не менее чем со стаканом жидкости (200 мл).
Меры предосторожности, которые необходимо принять перед обращением с лекарственным средством или его введением
Трансплантация - взрослые и дети
В зависимости от применяемого иммуносупрессивного режима в первый день терапии может быть введена доза до 5 мг/кг массы тела в сутки перорально или внутривенно.
Поддерживающая доза должна варьироваться от 1 до 4 мг/кг массы тела в сутки и должна быть скорректирована в соответствии с клиническими требованиями и гематологической переносимостью.
Данные свидетельствуют о том, что терапия Апо-Азатиоприном должна поддерживаться неопределенно долго, даже если необходимы только низкие дозы, из-за риска отторжения трансплантата.
Дозировка при других состояниях - взрослые и дети
Как правило, начальная доза составляет от 1 до 3 мг/кг массы тела в сутки и должна корректироваться в этих пределах в зависимости от клинического ответа (который может не проявляться в течение недель или месяцев) и гематологической переносимости.
Когда терапевтический ответ очевиден, следует рассмотреть вопрос о снижении поддерживающей дозы до самого низкого уровня, совместимого с поддержанием этого ответа. Если в течение 3 месяцев состояние пациента не улучшается, следует рассмотреть вопрос об отмене Апо-азатиоприна.
Необходимая поддерживающая доза может варьироваться от менее чем 1 мг/кг массы тела в сутки до 3 мг/кг массы тела в сутки, в зависимости от клинического состояния лечащегося и индивидуальной реакции пациента, включая гематологическую переносимость.
У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью дозы следует назначать в нижней части нормального диапазона (подробнее см. Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении).
Использование в пожилом возрасте (см. Почечная и/или печеночная недостаточность)
Имеется ограниченный опыт применения Апо-Азатиоприна пожилым пациентам. Хотя имеющиеся данные не свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов у пожилых пациентов выше, чем у других пациентов, получающих Апо-Азатиоприн, рекомендуется, чтобы используемые дозы находились в нижней части диапазона.
Особое внимание следует уделять мониторингу гематологического ответа и снижению поддерживающей дозы до минимума, необходимого для клинического ответа.
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности азатиоприна (см. 4.4).Эти пациенты обычно нуждаются в снижении дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.4). Генотипическое тестирование вариантов NUDT15 может быть рассмотрено до начала терапии азатиоприном. В любом случае, необходим тщательный мониторинг показателей крови является необходимым.
Апо-Азатиоприн противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к азатиоприну. Повышенная чувствительность к 6-меркаптопурину (6-МП) должна предупредить врача о возможной повышенной чувствительности к Апо-азатиоприну.
Терапию Апо-Азатиоприном не следует начинать пациентам, которые могут быть беременны или которые могут забеременеть без тщательной оценки соотношения риска и пользы (см. Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении, а также Беременность и лактация).
Иммунизация с использованием вакцины живого организма потенциально может вызвать инфекцию у иммунокомпрометированных хозяев. Поэтому иммунизация живыми организменными вакцинами не рекомендуется.
Одновременное применение рибавирина и Апо-Азатиоприна не рекомендуется. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность Апо-Азатиоприна.
Мониторинг
Существует потенциальная опасность применения Апо-Азатиоприна. Его следует назначать только в том случае, если пациент может адекватно контролироваться на предмет токсических эффектов в течение всего срока терапии.
Особое внимание следует уделять мониторингу гематологического ответа и снижению поддерживающей дозы до минимума, необходимого для клинического ответа.
Предполагается, что в течение первых восьми недель терапии полный анализ крови, включая тромбоциты, следует проводить еженедельно или чаще, если используется высокая доза или если имеется тяжелое нарушение функции почек и/или печени. Частота анализа крови может быть снижена позже в ходе терапии, но предполагается, что полный анализ крови повторяется ежемесячно или, по крайней мере, с интервалом не более 3 месяцев.
При первых признаках аномального падения показателей крови лечение следует немедленно прервать, так как лейкоциты и тромбоциты могут продолжать падать и после прекращения лечения.
Пациенты, получающие Апо-Азатиоприн, должны быть проинструктированы немедленно сообщать о любых признаках инфекции, неожиданных кровоподтеках или кровотечениях или других проявлениях депрессии костного мозга. Подавление костного мозга обратимо, если Апо-Азатиоприн выводится достаточно рано.
Апо-Азатиоприн гепатотоксичен, и во время лечения следует регулярно контролировать функциональные пробы печени. Более частое наблюдение может быть целесообразно у пациентов с уже существующими заболеваниями печени или получающих другую потенциально гепатотоксическую терапию.
Пациент должен быть проинструктирован немедленно прекратить прием Апо-Азатиоприна при появлении явной желтухи.
Есть люди с наследственным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), которые могут быть необычайно чувствительны к миелосупрессивному эффекту Апо-Азатиоприна и склонны к развитию быстрой депрессии костного мозга после начала лечения Апо-Азатиоприном. Эта проблема может усугубляться при совместном применении с препаратами, ингибирующими ТПМТ, такими как олсалазин, мезалазин или сульфасалазин. Также сообщалось о возможной связи между снижением активности ТПМТ и вторичными лейкозами и миелодисплазией у лиц, получавших 6 - меркаптопурин (активный метаболит Апо-Азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Некоторые лаборатории предлагают тестирование на дефицит ТПМТ, хотя эти тесты не были показаны для выявления всех пациентов с риском тяжелой токсичности. Поэтому тщательный контроль показателей крови все еще необходим.
<: cytostatic agents>Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью
Следует соблюдать осторожность при назначении Апо-Азатиоприна пациентам с нарушением функции почек и/или печени. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы у этих пациентов и тщательно контролировать гематологический ответ.
Синдром Леша-найхана
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что Апо-Азатиоприн не полезен пациентам с дефицитом гипоксантин - гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найхана). Поэтому, учитывая аномальный метаболизм у этих пациентов, неразумно рекомендовать этим пациентам прием Апо-Азатиоприна.
Влияние на фертильность
Облегчение хронической почечной недостаточности путем трансплантации почки, включающей введение Апо-Азатиоприна, сопровождалось повышением фертильности как у мужчин, так и у женщин-реципиентов трансплантата.
Мутагенность и канцерогенность
Хромосомные аномалии были продемонстрированы как у мужчин, так и у женщин, получавших Апо-Азатиоприн. Трудно оценить роль Апо-Азатиоприна в развитии этих аномалий.
Хромосомные аномалии, которые со временем исчезают, были продемонстрированы в лимфоцитах потомства пациентов, получавших Апо-Азатиоприн. За исключением крайне редких случаев, у потомства пациентов, получавших Апо-Азатиоприн, не наблюдалось явных физических признаков аномалий. Было показано, что Апо-Азатиоприн и длинноволновый ультрафиолетовый свет оказывают синергетический кластогенный эффект у пациентов, получавших Апо-Азатиоприн по целому ряду заболеваний.
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, подвергаются повышенному риску развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, в частности рака кожи (меланомы немеланомы и), сарком (Капоши и не Капоши) и рака шейки матки на месте. Повышенный риск, по-видимому, связан со степенью и длительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что прекращение иммуносупрессии может обеспечить частичную регрессию лимфопролиферативного расстройства.
Поэтому схему лечения, содержащую несколько иммунодепрессантов (включая тиопурины), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным нарушениям, некоторые из которых могут привести к летальному исходу. Комбинация нескольких иммунодепрессантов, получаемая одновременно, повышает риск развития лимфопролиферативных нарушений, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ).
Пациенты, получающие множественные иммуносупрессивные средства, могут подвергаться риску чрезмерной иммуносупрессии, поэтому такая терапия должна поддерживаться на самом низком эффективном уровне.
Как обычно для пациентов с повышенным риском развития рака кожи, воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения должно быть ограничено, а пациенты должны носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.
Синдром активации макрофагов.
Синдром активации макрофагов (МАС) - это известное, опасное для жизни расстройство, которое может развиться в
пациенты с аутоиммунными состояниями, в частности с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), и потенциально может быть повышенная восприимчивость к развитию этого состояния при применении Апо-Азатиоприна. При возникновении МАС или подозрении на нее следует как можно раньше начать обследование и лечение, а лечение Апо-Азатиоприном следует прекратить. Врачи должны быть внимательны к симптомам инфекции, таким как ВЭБ и цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными триггерами МАС.
Ветряная Оспа Вирусная инфекция (см. также 4.8)
Заражение вирусом ветряной оспы (VZV, ветряной оспы и опоясывающего герпеса) может стать тяжелым во время приема иммунодепрессантов. Следует проявлять особую осторожность в отношении следующего:
Перед началом приема иммунодепрессантов врач должен проверить, есть ли у пациента в анамнезе ВЗВ. Серологическое тестирование может быть полезно для определения предыдущего воздействия. Пациенты, не имеющие в анамнезе контакта с больными ветряной оспой или опоясывающим герпесом, должны избегать контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим герпесом.
Если пациент подвергается воздействию VZV, необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать развития у пациентов ветряной оспы или опоясывающего герпеса, и можно рассмотреть вопрос о пассивной иммунизации иммуноглобулином varicella-zoster (VZIG).
Если пациент заражен ВЗВ, следует принять соответствующие меры, которые могут включать противовирусную терапию и поддерживающую терапию.
Инфекции
Пациенты, получавшие 6-меркаптопурин самостоятельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами, включая кортикостероиды, демонстрировали повышенную восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелую или атипичную инфекцию, а также вирусную реактивацию. Инфекционное заболевание и осложнения могут быть более тяжелыми у этих пациентов, чем у пациентов, не получавших лечения.
Перед началом лечения следует принять во внимание предшествующее воздействие или заражение вирусом ветряной оспы. Можно рассмотреть местные рекомендации, включая профилактическую терапию, если это необходимо.
Серологическое тестирование перед началом лечения должно быть рассмотрено в отношении гепатита В. Могут быть рассмотрены местные рекомендации, включая профилактическую терапию для случаев, которые были подтверждены положительными серологическими тестами. Случаи нейтропенического сепсиса были зарегистрированы у пациентов, получавших 6 - меркаптопурин для ВСЕХ.
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности 6-меркаптопурина, такой как ранняя лейкопения и алопеция, от обычных доз терапии тиопурином. Они обычно требуют снижения дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.2).
Частота NUDT15 с.415C>Т имеет этническую вариабельность примерно 10% у восточноазиатцев, 4% у латиноамериканцев, 0,2% у европейцев и 0 % у африканцев. В любом случае, необходим тщательный мониторинг показателей крови является необходимым.
Прогрессирующая Мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
PML, оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом JC, была зарегистрирована у пациентов, получавших Апо-Азатиоприн с другими иммуносупрессивными средствами. Иммуносупрессивную терапию следует прекратить при первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, и провести соответствующую оценку для установления диагноза.
Вспомогательные вещества с известным эффектом
Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать это лекарство.
Использование в пожилом возрасте (см. Почечная и/или печеночная недостаточность)
Имеется ограниченный опыт применения Апо-Азатиоприна пожилым пациентам. Хотя имеющиеся данные не свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов у пожилых пациентов выше, чем у других пациентов, получающих Апо-Азатиоприн, рекомендуется, чтобы используемые дозы находились в нижней части диапазона.
Особое внимание следует уделять мониторингу гематологического ответа и снижению поддерживающей дозы до минимума, необходимого для клинического ответа.
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности азатиоприна (см. 4.4).Эти пациенты обычно нуждаются в снижении дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.4). Генотипическое тестирование вариантов NUDT15 может быть рассмотрено до начала терапии азатиоприном. В любом случае, необходим тщательный мониторинг показателей крови является необходимым.
4.3 ПротивопоказанияАпо-Азатиоприн противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к азатиоприну. Повышенная чувствительность к 6-меркаптопурину (6-МП) должна предупредить врача о возможной повышенной чувствительности к Апо-азатиоприну.
Терапию Апо-Азатиоприном не следует начинать пациентам, которые могут быть беременны или которые могут забеременеть без тщательной оценки соотношения риска и пользы (см. Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении, а также Беременность и лактация).
4.4 Особые предупреждения и меры предосторожности при использованииМониторинг
Существует потенциальная опасность применения Апо-Азатиоприна. Его следует назначать только в том случае, если пациент может адекватно контролироваться на предмет токсических эффектов в течение всего срока терапии.
Предполагается, что в течение первых 8 недель терапии полный анализ крови, включая тромбоциты, следует проводить еженедельно или чаще, если используется высокая доза или если имеется тяжелое нарушение функции почек и/или печени. Частота анализа крови может быть снижена позже в ходе терапии, но предполагается, что полный анализ крови повторяется ежемесячно или, по крайней мере, с интервалом не более 3 месяцев.
Пациенты, получающие Апо-Азатиоприн, должны быть проинструктированы немедленно сообщать о любых признаках инфекции, неожиданных кровоподтеках или кровотечениях или других проявлениях депрессии костного мозга.
Есть люди с наследственным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), которые могут быть необычайно чувствительны к миелосупрессивному эффекту азатиоприна и склонны к развитию быстрой депрессии костного мозга после начала лечения Апо-Азатиоприном. Эта проблема может усугубляться при одновременном применении с препаратами, ингибирующими ТПМТ, такими как олсалазин, мезалазин или сульфасалазин. Также сообщалось, что снижение активности ТПМТ увеличивает риск вторичных лейкозов и миелодисплазии у лиц, получающих 6-меркаптопурин (активный метаболит азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами.
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности азатиоприна, такой как ранняя лейкопения и алопеция, от обычных доз терапии тиопурином. Они обычно требуют снижения дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.2). Частота NUDT15 с.415C>Т имеет этническую вариабельность примерно 10% у восточноазиатцев, 4% у латиноамериканцев, 0,2% у европейцев и 0 % у африканцев. В любом случае, необходим тщательный мониторинг показателей крови является необходимым.
Почечная и/или печеночная недостаточность
Было высказано предположение, что токсичность Апо-Азатиоприна может усиливаться при наличии почечной недостаточности, но контролируемые исследования не подтвердили это предположение. Тем не менее, рекомендуется, чтобы используемые дозы находились на нижней границе нормального диапазона и чтобы гематологический ответ тщательно контролировался. При возникновении гематологической токсичности дозу следует дополнительно снизить.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Апо-Азатиоприна пациентам с печеночной дисфункцией, а также регулярно проводить полный анализ крови и функциональные тесты печени. У таких пациентов метаболизм Апо-Азатиоприна может быть нарушен, и поэтому дозу Апо-Азатиоприна следует уменьшить при возникновении печеночной или гематологической токсичности.
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что Апо-Азатиоприн не полезен пациентам с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найхана). Поэтому, учитывая аномальный метаболизм у этих пациентов, неразумно рекомендовать этим пациентам прием Апо-Азатиоприна.
Мутагенность
Хромосомные аномалии были продемонстрированы как у мужчин, так и у женщин, получавших Апо-Азатиоприн. Трудно оценить роль Апо-Азатиоприна в развитии этих аномалий.
Влияние на фертильность
Облегчение хронической почечной недостаточности путем трансплантации почки, включающей введение Апо-Азатиоприна, сопровождалось повышением фертильности как у мужчин, так и у женщин-реципиентов трансплантата.
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, включая азатиоприн, подвергаются повышенному риску развития лимфопролиферативных нарушений и других злокачественных новообразований, в частности рака кожи (меланомы немеланомы и), сарком (Капоши и не-Капоши) и рака шейки матки на месте. Повышенный риск, по-видимому, связан со степенью и длительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что прекращение иммуносупрессии может обеспечить частичную регрессию лимфопролиферативного расстройства.
Поэтому схему лечения, содержащую несколько иммунодепрессантов (включая тиопурины), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным нарушениям, некоторые из которых могут привести к летальному исходу. Комбинация нескольких иммунодепрессантов, получаемая одновременно, повышает риск развития лимфопролиферативных нарушений, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ).
Пациенты, получающие множественные иммуносупрессивные средства, могут подвергаться риску чрезмерной иммуносупрессии, поэтому такая терапия должна поддерживаться на самом низком эффективном уровне.
Синдром активации макрофагов.
Синдром активации макрофагов (МАС) является известным, угрожающим жизни расстройством, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, в частности с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), и потенциально может быть повышенная восприимчивость к развитию этого состояния при применении азатиоприна. Если МАС возникает или подозревается, обследование и лечение следует начинать как можно раньше, а лечение азатиоприном следует прекратить. Врачи должны быть внимательны к симптомам инфекции, таким как ВЭБ и цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными триггерами МАС.
Заражение вирусом ветряной оспы (VZV, ветряной оспы и опоясывающего герпеса) может стать тяжелым во время приема иммунодепрессантов. Следует проявлять особую осторожность в отношении следующего:
Перед началом приема иммунодепрессантов врач должен проверить, есть ли у пациента в анамнезе ВЗВ. Серологическое тестирование может быть полезно для определения предыдущего воздействия. Пациенты, не имеющие в анамнезе контакта с больными ветряной оспой или опоясывающим герпесом, должны избегать контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим герпесом. Если пациент подвергается воздействию VZV, необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать развития у пациентов ветряной оспы или опоясывающего герпеса, и можно рассмотреть вопрос о пассивной иммунизации иммуноглобулином ветряной оспы (VZIG).
Если пациент заражен ВЗВ, следует принять соответствующие меры, которые могут включать противовирусную терапию и поддерживающую терапию.
Нет данных о влиянии Апо-Азатиоприна на ходовые качества или способность управлять механизмами. Пагубное влияние на эти действия не может быть предсказано фармакологией препарата.
Никто не знает.
Для этого продукта нет современной клинической документации, которая могла бы быть использована в качестве опоры для определения частоты нежелательных эффектов. Нежелательные эффекты могут варьировать по частоте в зависимости от показаний. Для классификации частот используется следующее соглашение:
Очень часто (> 1/10)
Общие (от> 1/100 до < 1/10)
Необычные (от> 1/1 000 до < 1/100)
Редкие (от> 1/10 000 до < 1/1 000)
Очень редко (< 1/10 000)
Не известно (не может быть оценено по имеющимся данным)
Инфекции и инвазии
Очень часто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов с трансплантацией, получающих Апо-Азатиоприн в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Необычный: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции в других популяциях пациентов, бактериальные и вирусные инфекции, инфекции, связанные с нейтропенией
Очень редко: сообщалось о случаях ПМЛ, ассоциированного с вирусом JC, после применения Апо-Азатиоприна в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы)
Риск развития неходжкинских лимфом и других злокачественных новообразований, в частности рака кожи (меланомы и немеланомы), сарком (Капоши и не Капоши) и рака шейки матки в месте, повышается у пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, особенно у реципиентов трансплантата, получающих агрессивное лечение, и такая терапия должна поддерживаться на самом низком эффективном уровне. Повышенный риск развития неходжкинских лимфом у пациентов с иммуносупрессивным ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией, по-видимому, связан, по крайней мере частично, с самим заболеванием.
Были редкие сообщения об остром миелоидном лейкозе и миелодисплазии (некоторые в связи с хромосомными аномалиями).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: угнетение функции костного мозга, лейкопения
Общий: тромбоцитопения,
Необычный: анемия
Редкий: агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластная анемия, гипоплазия эритроидов
Апо-Азатиоприн может быть связан с дозозависимым, в целом обратимым, угнетением функции костного мозга, наиболее часто выраженным в виде лейкопении, но также иногда в виде анемии и тромбоцитопении и редко в виде агранулоцитоза, панцитопении и апластической анемии. Они возникают особенно у пациентов, предрасположенных к миелотоксичности, таких как пациенты с дефицитом ТПМТ и почечной или печеночной недостаточностью, а также у пациентов, не сумевших снизить дозу Апо-Азатиоприна при одновременном приеме аллопуринола.
Обратимое, связанное с дозой увеличение среднего объема корпускул и содержания гемоглобина в эритроцитах происходило в связи с терапией Апо-Азатиоприном. Наблюдались также мегалобластные изменения костного мозга, но тяжелая мегалобластная анемия и гипоплазия эритроидов встречаются редко.
Нарушения иммунной системы
Необычный: реакции гиперчувствительности
Очень редко: Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
Несколько различных клинических синдромов, которые, по-видимому, являются идиосинкразическими проявлениями гиперчувствительности, были описаны иногда после введения Апо-Азатиоприна. Клинические признаки включают общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, окоченение, экзантему, сыпь, васкулит, миалгию, артралгию, гипотензию, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестаз (см.
Во многих случаях повторный анализ подтвердил ассоциацию с Апо-азатиоприном.
Немедленная отмена Апо-Азатиоприна и учреждение при необходимости поддержки кровообращения привели к выздоровлению в большинстве случаев.
Другая заметная основная патология способствовала очень редким смертям, о которых сообщалось.
После реакции гиперчувствительности к Апо-Азатиоприну следует тщательно рассмотреть необходимость продолжения приема Апо-Азатиоприна в индивидуальном порядке.
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень редко: обратимый пневмонит
Желудочно-кишечные расстройства
Общий: тошнота
Меньшинство пациентов испытывают тошноту при первом приеме Апо-Азатиоприна. Это, по-видимому, облегчается введением таблеток после еды.
Необычный: панкреатит
Очень редко: колит, дивертикулит и перфорация кишечника, отмеченные в популяции трансплантатов, тяжелая диарея в популяции воспалительных заболеваний кишечника
Серьезные осложнения, включая колит, дивертикулит и перфорацию кишечника, были описаны у реципиентов трансплантата, получавших иммуносупрессивную терапию. Однако этиология заболевания четко не установлена, и могут быть задействованы высокие дозы кортикостероидов. У пациентов, получавших Апо-Азатиоприн по поводу воспалительных заболеваний кишечника, отмечалась тяжелая диарея, рецидивирующая при повторном приеме. При лечении таких пациентов следует учитывать возможность того, что обострение симптомов может быть связано с лекарственными препаратами.
Панкреатит был зарегистрирован у небольшого процента пациентов, получавших терапию Апо-Азатиоприном, особенно у пациентов с трансплантацией почки и у тех, у кого было диагностировано воспалительное заболевание кишечника. Существуют трудности в связи панкреатита с введением одного конкретного препарата, хотя повторный вызов подтвердил связь с Апо-Азатиоприном в некоторых случаях.
Гепато-билиарные расстройства
Необычный: холестаз и ухудшение функциональных тестов печени
Редкий: опасные для жизни повреждения печени
Холестаз и ухудшение функции печени иногда сообщались в связи с терапией Апо-Азатиоприном и обычно были обратимыми при отмене терапии. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см.
Редкие, но опасные для жизни повреждения печени, связанные с хроническим введением Апо-Азатиоприна, были описаны в основном у пациентов с трансплантацией. Гистологические данные включают синусоидальную дилатацию, гепатит пелиоза, вено-окклюзионную болезнь и узловую регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена Апо-Азатиоприна приводила к временному или постоянному улучшению гистологии и симптомов печени.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Редкий: алопеция
Выпадение волос было описано в ряде случаев у пациентов, получавших Апо-Азатиоприн и другие иммуносупрессивные средства. Во многих случаях состояние разрешалось спонтанно, несмотря на продолжающуюся терапию. Связь между алопецией и лечением Апо-Азатиоприном остается неопределенной.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать баланс пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Для этого продукта нет современной клинической документации, которая могла бы быть использована в качестве опоры для определения частоты нежелательных эффектов. Нежелательные эффекты могут варьировать по частоте в зависимости от показаний. Для классификации частоты было использовано следующее соглашение: Очень распространенное, > 1/10, распространенное, > 1/100 и < 1/10, необычное, > 1/1000 и < 1/100, редкое, > 1/10000 и < 1/1000, очень редкое, < 1/10000.
Инфекции и инвазии
Пациенты с трансплантацией получают Апо-Азатиоприн в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Другие признаки.
Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы)
Риск развития неходжкинских лимфом и других злокачественных новообразований, в частности рака кожи (меланомы и немеланомы), сарком (Капоши и не Капоши) и рака шейки матки в месте, повышается у пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, особенно у реципиентов трансплантата, получающих агрессивное лечение, и такая терапия должна поддерживаться на самом низком эффективном уровне. Повышенный риск развития неходжкинских лимфом у пациентов с иммуносупрессивным ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией, по-видимому, связан, по крайней мере частично, с самим заболеванием.
Имеются редкие сообщения об остром миелоидном лейкозе и миелодисплазии (некоторые из них связаны с хромосомными аномалиями)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Апо-Азатиоприн может быть связан с дозозависимым, в целом обратимым, угнетением функции костного мозга, наиболее часто выраженным в виде лейкопении, но также иногда в виде анемии и тромбоцитопении, и редко в виде агранулоцитоза, панцитопении и апластической анемии. Они возникают особенно у пациентов, предрасположенных к миелотоксичности, таких как пациенты с дефицитом ТПМТ и почечной или печеночной недостаточностью, а также у пациентов, не сумевших снизить дозу Апо-Азатиоприна при одновременном приеме аллопуринола.
Обратимое, связанное с дозой увеличение среднего объема корпускул и содержания гемоглобина в эритроцитах происходило в связи с терапией Апо-Азатиоприном. Мегалобластные изменения костного мозга также наблюдались, но тяжелая мегалобластная анемия и гипоплазия эритроидов встречаются редко.
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения
Обратимый пневмонит описан очень редко.
Желудочно-кишечные расстройства
Меньшинство пациентов испытывают тошноту при первом приеме Апо-Азатиоприна. Это, по-видимому, облегчается введением таблеток после еды.
Серьезные осложнения, включая колит, дивертикулит и перфорацию кишечника, были описаны у реципиентов трансплантата, получавших иммуносупрессивную терапию. Однако этиология заболевания четко не установлена, и могут быть задействованы высокие дозы кортикостероидов. Тяжелая диарея, повторяющаяся при повторном вызове, была зарегистрирована у пациентов, получавших Апо-Азатиоприн по поводу воспалительных заболеваний кишечника. При лечении таких пациентов следует учитывать возможность того, что обострение симптомов может быть связано с лекарственными препаратами.
Панкреатит был зарегистрирован у небольшого процента пациентов, получавших терапию Апо-Азатиоприном, особенно у пациентов с трансплантацией почки и у тех, у кого было диагностировано воспалительное заболевание кишечника. Существуют трудности в связи панкреатита с введением одного конкретного препарата, хотя повторный вызов подтвердил связь с Апо-Азатиоприном в некоторых случаях.
Гепато-билиарные расстройства
Холестаз и ухудшение функции печени иногда сообщались в связи с терапией Апо-Азатиоприном и обычно были обратимыми при отмене терапии. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см.
Редкие, но опасные для жизни повреждения печени, связанные с хроническим введением азатиоприна, были описаны в основном у пациентов, перенесших трансплантацию. Гистологические данные включают синусоидальную дилатацию, гепатит пелиоза, вено-окклюзионную болезнь и узловую регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или постоянному улучшению гистологии и симптомов печени.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Выпадение волос было описано в ряде случаев у пациентов, получавших азатиоприн и другие иммуносупрессивные средства. Во многих случаях состояние разрешалось спонтанно, несмотря на продолжающуюся терапию. Связь между алопецией и лечением азатиоприном неясна.
Нарушения иммунной системы
Несколько различных клинических синдромов, которые, по-видимому, являются идиосинкразическими проявлениями гиперчувствительности, были описаны иногда после введения Апо-Азатиоприна. Клинические признаки включают общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, окоченение, экзантему, сыпь, васкулит, миалгию, артралгию, гипотензию, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестаз (см.
Во многих случаях повторный вызов подтвердил ассоциацию с Апо-азатиоприном.
Немедленная отмена азатиоприна и учреждение при необходимости поддержки кровообращения привели к выздоровлению в большинстве случаев.
Другая заметная основная патология способствовала очень редким смертям, о которых сообщалось.
После реакции гиперчувствительности к Апо-Азатиоприну следует тщательно рассмотреть необходимость продолжения приема Апо-Азатиоприна в индивидуальном порядке.
Симптомы и признаки
Необъяснимая инфекция, изъязвление горла, кровоподтеки и кровотечения являются основными признаками передозировки Апо-Азатиоприна и являются результатом депрессии костного мозга, которая может быть максимальной через 9-14 дней. Эти признаки чаще проявляются после хронической передозировки, а не после единичной острой передозировки. Было сообщение о пациенте, который проглотил одну передозировку 7,5 г Апо-Азатиоприна.
Непосредственными токсическими эффектами этой передозировки были тошнота, рвота и диарея, сопровождавшиеся легкой лейкопенией и легкими нарушениями функции печени. Выздоровление прошло без происшествий.
Лечение
Поскольку специфического антидота не существует, следует тщательно контролировать показатели крови и при необходимости принимать общие поддерживающие меры вместе с соответствующим переливанием крови. Активные меры (например, использование активированного угля) могут быть неэффективны в случае передозировки Апо-Азатиоприна, если только процедура не может быть предпринята в течение 60 минут после приема внутрь.
Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального центра ядов, если таковые имеются.
Значение диализа у пациентов, получивших передозировку Апо-Азатиоприна, неизвестно, хотя Апо-Азатиоприн частично диализуется.
Симптомы и признаки
Необъяснимая инфекция, изъязвление горла, кровоподтеки и кровотечения являются основными признаками передозировки Апо-Азатиоприна и являются результатом депрессии костного мозга, которая может быть максимальной через 9-14 дней. Эти признаки чаще проявляются после хронической передозировки, а не после единичной острой передозировки. Было сообщение о пациенте, который проглотил одну передозировку 7,5 г азатиоприна. Непосредственными токсическими эффектами этой передозировки были тошнота, рвота и диарея, сопровождавшиеся легкой лейкопенией и легкими нарушениями функции печени. Выздоровление прошло без происшествий.
Лечение
Специфического противоядия не существует. Использовали промывание желудка. Последующий мониторинг, включая гематологический мониторинг, необходим для оперативного лечения любых побочных эффектов, которые могут развиться. Значение диализа у пациентов, получивших передозировку Апо-Азатиоприна, неизвестно, хотя азатиоприн частично диализуется.
Терапевтическая группа и код АТС: Противоопухолевые и иммуносупрессивные средства: L04AX01
Способ действия
Апо-Азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина (6-МП). 6-МП неактивен, но действует как антагонист пурина и требует клеточного поглощения и внутриклеточного анаболизма тиогуаниновых нуклеотидов (TGNs) для иммуносупрессии. Тгнс и другие метаболиты (е.г. 6-метил-мекаптопуриновые рибонуклеотиды) de novo и взаимные превращения пуриновых нуклеотидов. TGNs также включены в нуклеиновые кислоты и это способствует иммуносупрессивному эффекту препарата. Другие потенциальные механизмы Апо-Азатиоприна включают ингибирование многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, следовательно, предотвращая пролиферацию клеток, участвующих в определении и усилении иммунного ответа.
Из-за этих механизмов терапевтический эффект Апо-Азатиоприна может быть очевиден только после нескольких недель или месяцев лечения.
Активность метилнитроимидазола, метаболита Апо-Азатиоприна, но не 6-МП, четко не определена. Однако в некоторых системах он, по-видимому, изменяет активность Апо-Азатиоприна по сравнению с активностью 6-МП.
Азатиоприн-это имидазольное производное 6-меркаптопурина (6-МП). Он быстро разрушается в естественных условиях в 6-МП и метилнитроимидазольную часть. 6-МП легко проникает через клеточные мембраны и внутриклеточно превращается в ряд пуриновых тиоаналогов, которые включают основной активный нуклеотид-тиоинозиновую кислоту. Скорость обращения варьируется от одного человека к другому. Нуклеотиды не пересекают клеточные мембраны и поэтому не циркулируют в жидкостях организма. Независимо от того, дано ли оно непосредственно или является производным в естественных условиях из азатиоприна 6-МП выводится в основном в виде неактивного окисленного метаболита тиуровой кислоты. Это окисление вызывается ксантиноксидазой, ферментом, который ингибируется аллопуринолом. Активность метилнитроимидазольной части не была четко определена. Однако в некоторых системах он, по-видимому, изменяет активность азатиоприна по сравнению с активностью 6-МП. Определение плазменных концентраций азатиоприна или 6-МП не имеет прогностического значения в отношении эффективности или токсичности этих соединений.
Хотя точные способы действия еще предстоит выяснить, некоторые предлагаемые механизмы включают в себя:
1. высвобождение 6-МП, который действует как пуриновый антиметаболит.
2. возможная блокада-Ш-групп алкилированием.
3. ингибирование многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, следовательно, предотвращение пролиферации клеток, участвующих в определении и усилении иммунного ответа.
4. повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путем включения пуриновых тиоаналогов.
Из-за этих механизмов терапевтический эффект Апо-Азатиоприна может быть очевиден только после нескольких недель или месяцев лечения.
Апо-Азатиоприн, по-видимому, хорошо всасывается из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Исследования на мышах с [35S]-азатиоприн не показал необычно большой концентрации в какой-либо конкретной ткани, и было очень мало [35S]-метка, найденная в мозге.
Уровни азатиоприна и 6-МП в плазме крови плохо коррелируют с терапевтической эффективностью или токсичностью Апо-Азатиоприна.
Уровни Апо-Азатиоприна и 6-мекаптопурина в плазме крови плохо коррелируют с терапевтической эффективностью или токсичностью Апо-Азатиоприна.
Поглощение
Абсорбция Апо-Азатиоприна является неполной и изменчивой. Медиана (диапазон) абсолютной биодоступности 6 - МП после введения Апо-Азатиоприна в дозе 50 мг составляет 47% (27 - 80%). Степень всасывания Апо-Азатиоприна одинакова в желудочно-кишечном тракте, включая желудок, тощую кишку и слепую кишку. Однако степень абсорбции 6-МП после введения Апо-Азатиоприна вариабельна и различается между участками абсорбции, причем наибольшая степень абсорбции наблюдается в тощей кишке, затем в желудке, а затем в слепой кишке.
Хотя исследований пищевого эффекта Апо-Азатиоприна не проводилось, были проведены фармакокинетические исследования с 6-МП, которые имеют отношение к Апо-Азатиоприну. Средняя относительная биодоступность 6-МП была примерно на 26% ниже после введения с пищей и молоком по сравнению с ночным голоданием. 6-МП не стабилен в молоке из-за присутствия ксантиноксидазы (30% деградация в течение 30 минут). Апо-Азатиоприн следует вводить не менее чем за 1 час до или через 3 часа после еды или молока.
Распределение
Объем распределения Апо-Азатиоприна в стационарном состоянии (ВДСС) неизвестен. Среднее (стандартное отклонение), что кажущееся создаваемые по 6-МП составляет 0,9 (±0,8) Л/кг, хотя это может быть занижено, потому что 6-Мп очищается по всему организму (а не только в печени).
Концентрация 6-МП в спинномозговой жидкости (ЛИКВОРЕ) низкая или незначительная после внутривенного или перорального введения 6-МП.
Биотрансформация
<: absorption inosine monophosphate dehydrogenase and hypoxanthine guanine phosphribosyltransferase additional enzymes involved in the formation of active inactive metabolites are:>- синтетазы гуанозин монофосфата (ГМР, которые образуют Тгнс) и пирофосфатазы инозин трифосфат (ITPase).
Сам Апо-Азатиоприн также метаболизируется альдегидоксидазой с образованием 8-гидроксиапо-Азатиоприна, который может быть активным.
Существует также множество неактивных метаболитов, образующихся другими путями.
Имеются данные о том, что полиморфизмы в генах, кодирующих различные ферментные системы, участвующие в метаболизме Апо-Азатиоприна, могут предсказывать неблагоприятные лекарственные реакции на терапию Апо-Азатиоприном.
Тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT)
Активность ТПМТ обратно связана с концентрацией тиогуаниновых нуклеотидов в эритроцитах 6-МП, причем более высокие концентрации тиогуаниновых нуклеотидов приводят к большему снижению количества лейкоцитов и нейтрофилов. У лиц с дефицитом ТПМТ развиваются очень высокие концентрации цитотоксических тиогуаниновых нуклеотидов.
Генотипическое тестирование может определить аллельный паттерн пациента. В настоящее время 3 аллеля-TPMT * 2, TPMT * 3A и TPMT * 3C-составляют около 95% лиц со сниженным уровнем активности TPMT. Приблизительно 0.3% (1:300) пациентов имеют два нефункциональных аллеля (гомозиготно-дефицитных) гена TPMT и практически не обнаруживают ферментативной активности. Примерно 10% пациентов имеют один нефункциональный аллель ТПМТ (гетерозиготный), приводящий к низкой или промежуточной активности ТПМТ, и 90% людей имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функциональными аллелями. Также может быть группа примерно из 2% людей с очень высокой активностью ТПМТ. Фенотипическое тестирование определяет уровень активности тиопуриновых нуклеотидов или ТПМТ в эритроцитах и также может быть информативным.
Устранение
После перорального приема 100 мг 35S-Апо-Азатиоприн,50% радиоактивности выводился с мочой и 12% - с калом через 24 часа. В моче основным соединением была неактивный окисленный метаболит тионовая кислота. Менее 2% выводилось с мочой в виде Апо-Азатиоприна или 6-МП. Апо-Азатиоприн имеет высокий коэффициент экстракции с общим клиренсом более 3 л/мин у нормальных добровольцев. Нет данных о почечном клиренсе или периоде полувыведения Апо-Азатиоприна. Почечный клиренс 6-МП и период полувыведения 6-МП составляют 191 мл/мин/м2 и 0,9 ч соответственно.
Особые группы Пациентов
Пожилые люди
Никаких специальных исследований у пожилых людей не проводилось.
Педиатрическая популяция - Дети с избыточным весом
В американском клиническом исследовании 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были равномерно разделены на две группы с отношением веса к росту выше или ниже 75-го процентиля. Каждый ребенок находился на поддерживающем лечении 6-МП, и дозировка рассчитывалась исходя из площади поверхности его тела. Средняя АUС (0-аж) 6-МП в группе выше 75-го процентиля была в 2,4 раза ниже, чем в группе ниже 75-го процентиля. Поэтому детям с избыточным весом могут потребоваться дозы Апо-Азатиоприна на более высоком конце диапазона доз, и рекомендуется тщательный мониторинг реакции на лечение.
Пациенты с нарушением функции почек
Исследования с Апо-азатиоприном не показали различий в фармакокинетике 6-МП у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантацией почки. Поскольку мало что известно об активных метаболитах Апо-Азатиоприна при нарушении функции почек, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы у пациентов с нарушением функции почек.
Апо-Азатиоприн и/или его метаболиты выводятся при гемодиализе, причем примерно 45% радиоактивных метаболитов выводится при диализе в течение 8 часов.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Исследование с Апо-Азатиоприном было проведено в трех группах пациентов с трансплантацией почки: без заболеваний печени, с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что воздействие 6-меркаптопурина было в 1,6 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени.
Азатиоприн хорошо всасывается после приема внутрь. После перорального приема [35S]-азатиоприн, максимальная радиоактивность плазмы наступает через 1-2 часа и распадается с периодом полураспада 4-6 часов. Это не является оценкой периода полувыведения самого азатиоприна, но отражает элиминацию из плазмы азатиоприна и [35S]-содержащие метаболиты препарата. В результате быстрого и интенсивного метаболизма азатиоприна только часть радиоактивности, измеренной в плазме, состоит из неметаболизированного препарата. Исследования, в которых концентрация азатиоприна и 6-МП в плазме крови определялась после внутривенного введения азатиоприна, оценивали среднее значение Т в плазме крови.1/2 для азатиоприна необходимо находиться в диапазоне 6-28 мин и среднее значение Т плазмы1/2 для 6-МП необходимо находиться в пределах 38-114 мин после внутривенного введения препарата.
Азатиоприн в основном выводится с мочой в виде 6-тиоуриновой мочевой кислоты. 1-метил-4-нитро-5-тиоимидазол также обнаружен в моче в качестве незначительного выделительного продукта. Это указывает на то, что азатиоприн не является эксклюзивным расщеплением в нуклеофильной атакой 5-нитроимидазольного положении кольца с образованием 6-МП и 1-метил-4-нитро-5-(Ы-глутатионил)имидазола. Небольшая часть препарата может быть расщеплена между атомом С и пуриновым кольцом. Только небольшое количество введенной дозы азатиоприна выводится с мочой в неизмененном виде.
Тератогенность
Исследования на беременных крысах, мышах и кроликах с использованием Апо-Азатиоприна в дозах от 5 до 15 мг/кг массы тела в сутки в период органогенеза показали различную степень аномалий развития плода.
Тератогенность была очевидна у кроликов в дозе 10 мг/кг массы тела в сутки.
Никаких дополнительных данных, имеющих клиническое значение для врача, не имеется.
Непригодный.
Никто не знает.
Нет никаких рисков, связанных с обращением с таблетками с неповрежденным покрытием. В этом случае никаких особых мер предосторожности не требуется.
Однако с цитотоксическими препаратами следует обращаться в строгом соответствии с инструкциями, когда медсестры разделили или раздавили таблетки.
Излишки медицинских изделий, а также загрязненные приборы должны временно храниться в четко маркированных контейнерах. Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Медицинские работники, работающие с инъекциями Апо-Азатиоприна, должны следовать рекомендациям по обращению с цитотоксическими препаратами (например, Доклад Рабочей группы Королевского фармацевтического общества Великобритании по обращению с цитотоксическими препаратами, 1983).
При условии, что пленочное покрытие не повреждено, нет никакого риска при обращении с покрытыми пленкой таблетками Апо-Азатиоприна. Таблетки Апо-Азатиоприна не следует разделять, и при условии, что покрытие не повреждено, никаких дополнительных мер предосторожности при обращении с ними не требуется.