Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 27.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Азатиоприн 25 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Одна таблетка, покрытая пленкой, содержит 25 мг азатиоприна.
Наполнитель(ы) с известным эффектом: Лактоза
Таблетка, покрытая пленкой.
Таблетка от белого до желтовато-белого цвета, покрытая пленкой, двояковыпуклая, без счетной линии.
Азатиоприн используется в качестве иммунодепрессанта-антиметаболита либо самостоятельно, либо, чаще всего, в комбинации с другими препаратами (обычно кортикостероидами) и процедурами, влияющими на иммунный ответ.
Терапевтический эффект может проявляться только через недели или месяцы и может включать стероидсберегающий эффект, тем самым снижая токсичность, связанную с высокой дозировкой и длительным применением кортикостероидов.
Азатиоприн в комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными средствами и процедурами показан для повышения выживаемости трансплантатов органов, таких как трансплантаты почек, сердца и печени, а также для снижения потребности реципиентов почечного трансплантата в кортикостероидах. Азатиоприн либо самостоятельно, либо чаще в комбинации с кортикостероидами и/или другими лекарственными средствами и процедурами применялся с клинической пользой (которая может включать снижение дозы или прекращение приема кортикостероидов) у части пациентов, страдающих следующими заболеваниями::
- тяжелый ревматоидный артрит - системная красная волчанка
- дерматомиозит и полимиозит
- аутоиммунный хронический активный гепатит
- пузырчатка обыкновенная
- узелковый полиартериит
- аутоиммунная гемолитическая анемия
- хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Следует проконсультироваться со специальной медицинской литературой для получения рекомендаций относительно клинического опыта в конкретных условиях.
Общие
Если пероральный путь нецелесообразен, инъекцию азатиоприна можно вводить только внутривенно, однако этот путь следует прекратить, как только пероральная терапия снова станет переносимой.
Позология
Азатиоприн следует вводить не менее чем за 1 час до или через 3 часа после еды или молока.
Дозировка при трансплантации - взрослые:
В зависимости от применяемого иммуносупрессивного режима в первый день терапии можно вводить перорально или внутривенно дозу до 5 мг/кг массы тела в сутки.
Поддерживающая доза должна варьироваться от 1-4 мг/кг массы тела в сутки и должна быть скорректирована в соответствии с клиническими требованиями и гематологической переносимостью.
Данные свидетельствуют о том, что терапия азатиоприном должна поддерживаться неопределенно долго, даже если необходимы только низкие дозы, из-за риска отторжения трансплантата.
Дозировка при других состояниях - взрослые:
Как правило, начальная доза составляет от 1-3 мг/кг массы тела в сутки и должна корректироваться в этих пределах в зависимости от клинического ответа (который может не проявляться в течение недель или месяцев) и гематологической переносимости.
Когда терапевтический ответ очевиден, следует рассмотреть вопрос о снижении поддерживающей дозы до самого низкого уровня, совместимого с поддержанием этого ответа. Если в течение 3 месяцев состояние пациента не улучшается, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Необходимая поддерживающая доза может варьироваться от менее чем 1 мг/кг массы тела в сутки до 3 мг/кг массы тела в сутки, в зависимости от клинического состояния лечащегося и индивидуальной реакции пациента, включая гематологическую переносимость.
Педиатрическая популяция
Трансплантация: См. выше Дозировку при трансплантации - взрослым.
Другие Показания:
Дети с избыточным весом
Использование у пожилых людей:
Имеется ограниченный опыт применения азатиоприна пациентам пожилого возраста (или с печеночной недостаточностью).
Пациенты с почечной и/ или печеночной недостаточностью
У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении ингибиторов ксантиноксидазы, таких как аллопуринол и азатиоприн, важно, чтобы давалось только 25% от обычной дозы азатиоприна, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма азатиоприна.
Пациенты с ТПМТ-дефицитом
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности 6-меркаптопурина (см. 4.4). Эти пациенты обычно нуждаются в снижении дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.4). Генотипическое тестирование вариантов NUDT15 может быть рассмотрено до начала терапии 6-меркаптопурином. В любом случае необходим тщательный контроль показателей крови.
Способ введения
Для перорального применения.
Таблетку следует принимать не менее чем со стаканом жидкости (200 мл).
Меры предосторожности, которые необходимо принять перед обращением с лекарственным средством или его введением
Иммунизация с использованием вакцины живого организма потенциально может вызвать инфекцию у иммунокомпрометированных хозяев. Поэтому иммунизация живыми организменными вакцинами не рекомендуется.
Одновременное применение рибавирина и азатиоприна не рекомендуется. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность азатиоприна.
Мониторинг
Существует потенциальная опасность при применении азатиоприна. Его следует назначать только в том случае, если пациент может адекватно контролироваться на предмет токсических эффектов в течение всего срока терапии.
Особое внимание следует уделять мониторингу гематологического ответа и снижению поддерживающей дозы до минимума, необходимого для клинического ответа.
Предполагается, что в течение первых восьми недель терапии полный анализ крови, включая тромбоциты, следует проводить еженедельно или чаще, если используется высокая доза или если имеется тяжелое нарушение функции почек и/или печени. Частота анализа крови может быть снижена позже в ходе терапии, но предполагается, что полный анализ крови повторяется ежемесячно или, по крайней мере, с интервалом не более 3 месяцев.
При первых признаках аномального падения показателей крови лечение следует немедленно прервать, так как лейкоциты и тромбоциты могут продолжать падать и после прекращения лечения.
Пациенты, получающие азатиоприн, должны быть проинструктированы немедленно сообщать о любых признаках инфекции, неожиданных кровоподтеках или кровотечениях или других проявлениях депрессии костного мозга. Подавление костного мозга обратимо, если азатиоприн выводится достаточно рано.
Азатиоприн гепатотоксичен, и во время лечения следует регулярно контролировать функциональные пробы печени. Более частое наблюдение может быть целесообразно у пациентов с уже существующими заболеваниями печени или получающих другую потенциально гепатотоксическую терапию.
Пациент должен быть проинструктирован немедленно прекратить прием азатиоприна при появлении желтухи.
Есть люди с наследственным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), которые могут быть необычайно чувствительны к миелосупрессивному эффекту азатиоприна и склонны к развитию быстрой депрессии костного мозга после начала лечения азатиоприном. Эта проблема может усугубляться при одновременном применении с препаратами, ингибирующими ТПМТ, такими как олсалазин, мезалазин или сульфасалазин. Также сообщалось о возможной связи между снижением активности ТПМТ и вторичными лейкозами и миелодисплазией у лиц, получавших 6 - меркаптопурин (активный метаболит азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами.. Некоторые лаборатории предлагают тестирование на дефицит ТПМТ, хотя эти тесты не были показаны для выявления всех пациентов с риском тяжелой токсичности. Поэтому тщательный контроль показателей крови все еще необходим.
<: cytostatic agents>Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью
Следует соблюдать осторожность при назначении азатиоприна пациентам с нарушением функции почек и/или печени. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы у этих пациентов и тщательно контролировать гематологический ответ.
Синдром Леша-Нюхана
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что азатиоприн не полезен пациентам с дефицитом гипоксантин - гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найхана). Поэтому, учитывая аномальный метаболизм у этих пациентов, неразумно рекомендовать этим пациентам прием азатиоприна.
Влияние на фертильность
Облегчение хронической почечной недостаточности путем трансплантации почки, включающей введение азатиоприна, сопровождалось повышением фертильности как у мужчин, так и у женщин-реципиентов трансплантата.
Мутагенность и канцерогенность
Хромосомные аномалии были продемонстрированы как у мужчин, так и у женщин, получавших азатиоприн. Трудно оценить роль азатиоприна в развитии этих аномалий.
Хромосомные аномалии, которые со временем исчезают, были продемонстрированы в лимфоцитах потомства пациентов, получавших азатиоприн. За исключением крайне редких случаев, у потомства пациентов, получавших азатиоприн, не наблюдалось явных физических признаков аномалий. Было показано, что азатиоприн и длинноволновый ультрафиолетовый свет оказывают синергетический кластогенный эффект у пациентов, получавших азатиоприн по целому ряду заболеваний.
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, подвергаются повышенному риску развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, в частности рака кожи (меланомы немеланомы и), сарком (Капоши и не Капоши) и рака шейки матки на месте. Повышенный риск, по-видимому, связан со степенью и длительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что прекращение иммуносупрессии может обеспечить частичную регрессию лимфопролиферативного расстройства.
Поэтому схему лечения, содержащую несколько иммунодепрессантов (включая тиопурины), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным нарушениям, некоторые из которых могут привести к летальному исходу. Комбинация нескольких иммунодепрессантов, получаемая одновременно, повышает риск развития лимфопролиферативных нарушений, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ).
Пациенты, получающие множественные иммуносупрессивные средства, могут подвергаться риску чрезмерной иммуносупрессии, поэтому такая терапия должна поддерживаться на самом низком эффективном уровне.
Как обычно для пациентов с повышенным риском развития рака кожи, воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения должно быть ограничено, а пациенты должны носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.
Синдром активации макрофагов (МАС) - это известное, опасное для жизни расстройство, которое может развиться в
пациенты с аутоиммунными состояниями, в частности с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), и потенциально может быть повышенная восприимчивость к развитию этого состояния при применении азатиоприна. Если МАС возникает или подозревается, обследование и лечение следует начинать как можно раньше, а лечение азатиоприном следует прекратить. Врачи должны быть внимательны к симптомам инфекции, таким как ВЭБ и цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными триггерами МАС.
Ветряная Оспа Вирусная инфекция (см. также 4.8)
Заражение вирусом ветряной оспы (VZV, ветряной оспы и опоясывающего герпеса) может стать тяжелым во время приема иммунодепрессантов. Следует проявлять особую осторожность в отношении следующего:
Перед началом приема иммунодепрессантов врач должен проверить, есть ли у пациента в анамнезе ВЗВ. Серологическое тестирование может быть полезно для определения предыдущего воздействия. Пациенты, не имеющие в анамнезе контакта с больными ветряной оспой или опоясывающим герпесом, должны избегать контактов с больными ветряной оспой или опоясывающим герпесом.
Если пациент подвергается воздействию VZV, необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать развития ветряной оспы или опоясывающего герпеса, и можно рассмотреть вопрос о пассивной иммунизации иммуноглобулином varicella-zoster (VZIG).
Если пациент заражен ВЗВ, следует принять соответствующие меры, которые могут включать противовирусную терапию и поддерживающую терапию.
Инфекции
Пациенты, получавшие 6-меркаптопурин самостоятельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами, включая кортикостероиды, демонстрировали повышенную восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелую или атипичную инфекцию, а также вирусную реактивацию. Инфекционное заболевание и осложнения могут быть более тяжелыми у этих пациентов, чем у пациентов, не получавших лечения.
Перед началом лечения следует принять во внимание предшествующее воздействие или заражение вирусом ветряной оспы. Можно рассмотреть местные рекомендации, включая профилактическую терапию, если это необходимо.
Серологическое тестирование перед началом лечения должно быть рассмотрено в отношении гепатита В. Могут быть рассмотрены местные рекомендации, включая профилактическую терапию для случаев, которые были подтверждены положительными серологическими тестами. Случаи нейтропенического сепсиса были зарегистрированы у пациентов, получавших 6 - меркаптопурин для ВСЕХ.
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности 6-меркаптопурина, такой как ранняя лейкопения и алопеция, от обычных доз терапии тиопурином. Они обычно требуют снижения дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.2).
Частота NUDT15 с.415C>Т имеет этническую вариабельность примерно 10% у восточноазиатцев, 4% у латиноамериканцев, 0,2% у европейцев и 0 % у африканцев. В любом случае необходим тщательный контроль показателей крови.
Прогрессирующая Мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
PML, оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом JC, была зарегистрирована у пациентов, получавших азатиоприн с другими иммуносупрессивными средствами. Иммуносупрессивную терапию следует прекратить при первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, и провести соответствующую оценку для установления диагноза.
Вспомогательные вещества с известным эффектом
Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать это лекарство.
Вакцины
Иммуносупрессивная активность азатиоприна может привести к атипичному и потенциально вредному ответу на живые вакцины, поэтому введение живых вакцин пациентам, получающим терапию азатиоприном, не рекомендуется.
Вероятно, снижение реакции на убитые вакцины, и такая реакция на вакцину против гепатита В наблюдалась у пациентов, получавших комбинацию азатиоприна и кортикостероидов.
Небольшое клиническое исследование показало, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не оказывают вредного влияния на реакцию на поливалентную пневмококковую вакцину, оцениваемую на основе средней концентрации антикапсулярных специфических антител.
Влияние сопутствующих препаратов на азатиоприн
Рибавирин
Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (IMPDH), что приводит к снижению продукции активных 6-тиогуаниновых нуклеотидов.2 Метаболизм).
Цитостатические/миелосупрессивные средства
По возможности следует избегать одновременного применения цитостатических препаратов или препаратов, которые могут оказывать миелосупрессивное действие, таких как пеницилламин. Имеются противоречивые клинические сообщения о взаимодействии азатиоприна и ко-тримоксазола, приводящем к серьезным гематологическим нарушениям.
Имеются сообщения о случаях, свидетельствующих о том, что гематологические нарушения могут развиться вследствие одновременного применения азатиоприна и ингибиторов АПФ.
Было высказано предположение, что циметидин и индометацин могут оказывать миелосупрессивное действие, которое может усиливаться при одновременном применении азатиоприна.
Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол
Активность ксантиноксидазы ингибируется аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом, что приводит к снижению превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиуриновую кислоту.
При одновременном применении аллопуринола, оксипуринола и/или тиопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном дозу 6-меркаптопурина и азатиоприна следует снизить до 25% от первоначальной дозы.
Аминосалицилат
Имеются данные in vitro и in vivo о том, что производные аминосалицилата (например, олсалазин, мезалазин или сульфасалазин) ингибируют фермент TPMT.
Метотрексат
Метотрексат (20 мг/м2 перорально) увеличивал AUC 6-меркаптопурина примерно на 31%, а метотрексат (2 или 5 г/м2 внутривенно) увеличивал AUC 6-меркаптопурина на 69 и 93% соответственно. Поэтому, когда азатиоприн вводят одновременно с высокой дозой метотрексата, дозу следует корректировать для поддержания подходящего количества лейкоцитов.
Влияние азатиоприна на другие лекарственные средства
Антикоагулянты
Сообщалось об ингибировании антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при одновременном применении с азатиоприном, поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянта. Рекомендуется тщательно контролировать коагуляционные тесты при одновременном применении антикоагулянтов с азатиоприном.
Нейромышечные блокирующие агенты
Азатиоприн может потенцировать нервно-мышечную блокаду, вызванную деполяризующими агентами, такими как сукцинилхолин, и может уменьшить блокаду, вызванную недеполяризующими агентами, такими как тубокурарин. Существует значительная вариативность в потенциале этого взаимодействия.
Беременность:
Показано, что происходит значительная трансплацентарная и трансамниотическая передача азатиоприна и его метаболитов от матери к плоду.
Азатиоприн не следует назначать пациентам, которые беременны или могут забеременеть в ближайшем будущем, без тщательной оценки соотношения риска и пользы.
Доказательства тератогенности азатиоприна у человека неоднозначны. Как и при любой цитотоксической химиотерапии, при приеме Азатиоприна следует соблюдать адекватные меры контрацепции.
Имеются сообщения о преждевременных родах и низком весе при рождении после воздействия азатиоприна на мать, особенно в комбинации с кортикостероидами. Были также сообщения о самопроизвольных абортах после воздействия со стороны матери или отца.
Лейкопения и/или тромбоцитопения были зарегистрированы у части новорожденных, чьи матери принимали азатиоприн на протяжении всей беременности.
Грудное вскармливание
6-меркаптопурин был обнаружен в молозиве и грудном молоке женщин, получавших лечение азатиоприном. Рекомендуется, чтобы матери, получающие азатиоприн, не кормили грудью.
Плодовитость
Нет данных о влиянии азатиоприна на ходовые качества или способность управлять механизмами. Пагубное влияние на эти действия не может быть предсказано фармакологией препарата.
Для этого продукта нет современной клинической документации, которая могла бы быть использована в качестве опоры для определения частоты нежелательных эффектов. Нежелательные эффекты могут варьировать по своей частоте в зависимости от показаний. Для классификации частот было использовано следующее соглашение:
Очень часто (> 1/10)
Общие (от> 1/100 до < 1/10)
Необычные (от> 1/1 000 до < 1/100)
Редкие (от> 1/10 000 до < 1/1 000)
Очень редко (< 1/10 000)
Не известно (не может быть оценено по имеющимся данным)
Инфекции и инвазии
Очень распространенный: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов с трансплантацией, получающих азатиоприн в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Необычный: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции в других популяциях пациентов, бактериальные и вирусные инфекции, инфекции, связанные с нейтропенией
Очень редко: сообщалось о случаях ПМЛ, ассоциированного с вирусом JC, после применения азатиоприна в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы)
Риск развития неходжкинских лимфом и других злокачественных новообразований, в частности рака кожи (меланомы и немеланомы), сарком (Капоши и не Капоши) и рака шейки матки in situ, повышается у пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, особенно у реципиентов трансплантата, получающих агрессивное лечение, и такая терапия должна поддерживаться на самом низком эффективном уровне. Повышенный риск развития неходжкинских лимфом у пациентов с иммуносупрессивным ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией, по-видимому, связан, по крайней мере частично, с самим заболеванием.
Были редкие сообщения об остром миелоидном лейкозе и миелодисплазии (некоторые в связи с хромосомными аномалиями).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень распространенный: угнетение функции костного мозга, лейкопения
Общий: тромбоцитопения,
Необычный: анемия
Редкий: агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластная анемия, гипоплазия эритроидов
Азатиоприн может быть связан с дозозависимым, в целом обратимым, угнетением функции костного мозга, наиболее часто выраженным в виде лейкопении, но также иногда в виде анемии и тромбоцитопении и редко в виде агранулоцитоза, панцитопении и апластической анемии. Они возникают особенно у пациентов, предрасположенных к миелотоксичности, таких как пациенты с дефицитом ТПМТ и почечной или печеночной недостаточностью, а также у пациентов, не сумевших снизить дозу азатиоприна при одновременном приеме аллопуринола.
Обратимое, связанное с дозой увеличение среднего объема корпускул и содержания гемоглобина в эритроцитах происходило в связи с терапией азатиоприном. Мегалобластные изменения костного мозга также наблюдались, но тяжелая мегалобластная анемия и гипоплазия эритроидов встречаются редко.
Нарушения иммунной системы
Необычный: реакции гиперчувствительности
Очень редко: Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
Несколько различных клинических синдромов, которые, по-видимому, являются идиосинкразическими проявлениями гиперчувствительности, были описаны иногда после введения азатиоприна. Клинические признаки включают общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, окоченение, экзантему, сыпь, васкулит, миалгию, артралгию, гипотензию, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестаз (см.
Во многих случаях rechallenge подтвердил связь с азатиоприном.
Немедленная отмена азатиоприна и учреждение при необходимости поддержки кровообращения привели к выздоровлению в большинстве случаев.
Другая заметная основная патология способствовала очень редким смертям, о которых сообщалось.
После реакции гиперчувствительности к азатиоприну следует тщательно рассмотреть необходимость продолжения приема азатиоприна в индивидуальном порядке.
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень редко: обратимый пневмонит
Желудочно-кишечные расстройства
Общий: тошнота
Меньшинство пациентов испытывают тошноту при первом приеме азатиоприна. Это, по-видимому, облегчается введением таблеток после еды.
Необычный: панкреатит
Очень редко: колит, дивертикулит и перфорация кишечника, отмеченные в популяции трансплантатов, тяжелая диарея в популяции воспалительных заболеваний кишечника
Серьезные осложнения, включая колит, дивертикулит и перфорацию кишечника, были описаны у реципиентов трансплантата, получавших иммуносупрессивную терапию. Однако этиология заболевания четко не установлена, и могут быть задействованы высокие дозы кортикостероидов. У пациентов, получавших азатиоприн по поводу воспалительных заболеваний кишечника, отмечалась тяжелая диарея, рецидивирующая при повторном приеме. При лечении таких пациентов следует учитывать возможность того, что обострение симптомов может быть связано с лекарственными препаратами.
Панкреатит был зарегистрирован у небольшого процента пациентов, получавших терапию азатиоприном, особенно у пациентов с трансплантацией почки и у тех, у кого было диагностировано воспалительное заболевание кишечника. Существуют трудности в связи панкреатита с введением одного конкретного препарата, хотя rechallenge подтвердил связь с азатиоприном в некоторых случаях.
Гепато-билиарные расстройства
Необычный: холестаз и ухудшение функциональных тестов печени
Редкий: опасные для жизни повреждения печени
Холестаз и ухудшение функции печени иногда сообщались в связи с терапией азатиоприном и обычно были обратимыми при отмене терапии. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см.
Редкие, но опасные для жизни повреждения печени, связанные с хроническим введением азатиоприна, были описаны в основном у пациентов, перенесших трансплантацию. Гистологические данные включают синусоидальную дилатацию, гепатит пелиоза, вено-окклюзионную болезнь и узловую регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или постоянному улучшению гистологии и симптомов печени.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Редкий: алопеция
Выпадение волос было описано в ряде случаев у пациентов, получавших азатиоприн и другие иммуносупрессивные средства. Во многих случаях состояние разрешалось спонтанно, несмотря на продолжающуюся терапию. Связь между алопецией и лечением азатиоприном неясна.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Симптомы и признаки
Необъяснимая инфекция, изъязвление горла, кровоподтеки и кровотечения являются основными признаками передозировки Азатиоприна и являются результатом депрессии костного мозга, которая может быть максимальной через 9-14 дней. Эти признаки чаще проявляются после хронической передозировки, а не после единичной острой передозировки. Было сообщение о пациенте, который проглотил одну передозировку 7,5 г азатиоприна.
Непосредственными токсическими эффектами этой передозировки были тошнота, рвота и диарея, сопровождавшиеся легкой лейкопенией и легкими нарушениями функции печени. Выздоровление прошло без происшествий.
Лечение
Поскольку специфического антидота не существует, следует тщательно контролировать показатели крови и при необходимости принимать общие поддерживающие меры вместе с соответствующим переливанием крови. Активные меры (например, использование активированного угля) могут быть неэффективны в случае передозировки азатиоприна, если только процедура не может быть предпринята в течение 60 минут после приема внутрь.
Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального центра ядов, если таковые имеются.
Значение диализа у пациентов, получивших передозировку азатиоприна, неизвестно, хотя азатиоприн частично диализуется.
Терапевтическая группа и код АТС: Противоопухолевые и иммуносупрессивные средства: L04AX01
Способ действия
Азатиоприн-это пролекарство 6-меркаптопурина (6-МП). 6-МП неактивен, но действует как антагонист пурина и требует клеточного поглощения и внутриклеточного анаболизма тиогуаниновых нуклеотидов (TGNs) для иммуносупрессии. TGNs и другие метаболиты (e.г. 6-метил-мекаптопуриновые рибонуклеотиды) ингибируют синтез пуринов de novo и межконверсии пуриновых нуклеотидов. TGNs также включены в нуклеиновые кислоты и это способствует иммуносупрессивному эффекту препарата. Другие потенциальные механизмы азатиоприна включают ингибирование многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, следовательно, предотвращая пролиферацию клеток, участвующих в определении и усилении иммунного ответа..
Из-за этих механизмов терапевтический эффект азатиоприна может быть очевиден только после нескольких недель или месяцев лечения.
Активность метилнитроимидазола, метаболита азатиоприна, но не 6-МП, четко не определена. Однако в некоторых системах он, по-видимому, изменяет активность азатиоприна по сравнению с активностью 6-МП.
Уровни азатиоприна и 6-мекаптопурина в плазме крови плохо коррелируют с терапевтической эффективностью или токсичностью азатиоприна.
Поглощение
Абсорбция азатиоприна является неполной и переменной. Медиана (диапазон) абсолютной биодоступности 6 - МП после введения азатиоприна в дозе 50 мг составляет 47% (27 - 80%). Степень всасывания азатиоприна одинакова в желудочно-кишечном тракте, включая желудок, тощую кишку и слепую кишку. Однако степень абсорбции 6-МП после введения азатиоприна изменчива и различается между участками абсорбции, причем наибольшая степень абсорбции наблюдается в тощей кишке, затем в желудке, а затем в слепой кишке.
Хотя исследований пищевого эффекта азатиоприна не проводилось, были проведены фармакокинетические исследования с 6-МП, которые имеют отношение к азатиоприну. Средняя относительная биодоступность 6-МП была примерно на 26% ниже после введения с пищей и молоком по сравнению с ночным голоданием. 6-МП не стабилен в молоке из-за присутствия ксантиноксидазы (30% деградации в течение 30 минут). Азатиоприн следует вводить не менее чем за 1 час до или через 3 часа после еды или молока.
Распределение
Объем распределения азатиоприна в стационарном состоянии (ВДСС) неизвестен. Среднее (±SD) кажущееся Vdss 6-MP составляет 0,9 (±0,8) Л/кг, хотя это может быть занижено, потому что 6-MP очищается по всему организму (а не только в печени).
Концентрация 6-МП в спинномозговой жидкости (ликворе) низкая или незначительная после внутривенного или перорального введения 6-МП.
Биотрансформация
<: absorption inosine monophosphate dehydrogenase and hypoxanthine guanine phosphribosyltransferase additional enzymes involved in the formation of active inactive metabolites are:>гуанозинмонофосфатсинтетаза (GMPS, которые образуют TGNs) и инозинтрифосфатпирофосфатаза(ITPase).
Сам азатиоприн также метаболизируется альдегидоксидазой с образованием 8-гидроксиазатиоприна, который может быть активным.
Существует также множество неактивных метаболитов, образующихся другими путями.
Имеются данные о том, что полиморфизмы в генах, кодирующих различные ферментные системы, участвующие в метаболизме азатиоприна, могут предсказывать неблагоприятные лекарственные реакции на терапию азатиоприном.
Тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT)
Активность ТПМТ обратно связана с концентрацией тиогуаниновых нуклеотидов в эритроцитах 6-МП, причем более высокие концентрации тиогуаниновых нуклеотидов приводят к большему снижению количества лейкоцитов и нейтрофилов. У лиц с дефицитом ТПМТ развиваются очень высокие концентрации цитотоксических тиогуаниновых нуклеотидов.
Генотипическое тестирование может определить аллельный паттерн пациента. В настоящее время 3 аллеля-TPMT * 2, TPMT * 3A и TPMT * 3C-составляют около 95% лиц со сниженным уровнем активности TPMT. Приблизительно 0.3% (1:300) пациентов имеют два нефункциональных аллеля (гомозиготно-дефицитных) гена TPMT и практически не обнаруживают ферментативной активности. Примерно 10% пациентов имеют один нефункциональный аллель ТПМТ (гетерозиготный), приводящий к низкой или промежуточной активности ТПМТ, и 90% пациентов имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функциональными аллелями. Также может быть группа примерно из 2%, которые имеют очень высокую активность TPMT. Фенотипическое тестирование определяет уровень активности тиопуриновых нуклеотидов или ТПМТ в эритроцитах и также может быть информативным.
Устранение
После перорального приема 100 мг 35S-азатиоприн, 50% радиоактивности которого выводилось с мочой и 12% - с калом через 24 часа. В моче основным соединением была неактивный окисленный метаболит тионовая кислота. Менее 2% выводилось с мочой в виде азатиоприна или 6-МП. Азатиоприн имеет высокий коэффициент экстракции с общим клиренсом более 3 л/мин у нормальных добровольцев. Нет данных о почечном клиренсе или периоде полувыведения азатиоприна. Почечный клиренс 6-МП и период полувыведения 6-МП составляют 191 мл/мин/м2 и 0,9 ч соответственно.
Особые группы Пациентов
Пожилые люди
Никаких специальных исследований у пожилых людей не проводилось.
Педиатрическая популяция - Дети с избыточным весом
В американском клиническом исследовании 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были равномерно разделены на две группы с отношением веса к росту выше или ниже 75-го процентиля. Каждый ребенок находился на поддерживающем лечении 6-МП, и дозировка рассчитывалась исходя из площади поверхности его тела. Средняя АUС (0-аж) 6-МП в группе выше 75-го процентиля была в 2,4 раза ниже, чем в группе ниже 75-го процентиля. Поэтому детям с избыточным весом могут потребоваться дозы азатиоприна в более высоком диапазоне доз, и рекомендуется тщательный мониторинг реакции на лечение.
Пациенты с нарушением функции почек
Исследования с азатиоприном не показали различий в фармакокинетике 6-МП у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантацией почки. Поскольку мало что известно об активных метаболитах азатиоприна при нарушении функции почек, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы у пациентов с нарушением функции почек.
Азатиоприн и/или его метаболиты выводятся при гемодиализе, причем примерно 45% радиоактивных метаболитов выводится при диализе в течение 8 часов.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Исследование с азатиоприном было проведено в трех группах пациентов с трансплантацией почки: без заболеваний печени, с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что воздействие 6-меркаптопурина было в 1,6 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени.
Тератогенность
Исследования на беременных крысах, мышах и кроликах с использованием азатиоприна в дозах от 5 до 15 мг/кг массы тела в сутки в течение периода органогенеза показали различную степень аномалий развития плода.
Тератогенность была очевидна у кроликов в дозе 10 мг/кг массы тела в сутки.
Ядро:
Моногидрат лактозы
кукурузный крахмал
повидон
коллоидный диоксид кремния
стеарат магния
Покрытие:
гипромеллоза
микрокристаллическая целлюлоза
полиоксил 8 стеарат
тальк
Краситель:
диоксид титана (Е171)
Непригодный.
3 года.
Этот лекарственный препарат не требует особых условий хранения.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, упаковываются либо в полипропиленово-алюминиевый блистер, либо в ПВХ/ПВДЦ-алюминиевый блистер в картонной коробке.
Упаковка содержит 20, 28, 30, 50 или 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не все размеры упаковки могут быть проданы.
Нет никаких рисков, связанных с обращением с таблетками с неповрежденным покрытием. В этом случае никаких особых мер предосторожности не требуется.
Однако с цитотоксическими препаратами следует обращаться в строгом соответствии с инструкциями, когда медсестры разделили или раздавили таблетки.
Излишки медицинских изделий, а также загрязненные приборы должны временно храниться в четко маркированных контейнерах. Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Сандоз Лимитед
Бизнес-парк Фримли,
Фримли,
Кэмберли,
Легкий двухместный экипаж,
GU16 7SR.
Объединенное Королевство
PL 04416/1247
25/10/2002
02/11/2017