Artefen

Артефен

Артеметер, Люмефантрин

Артефен показан для лечения острых неосложненных Plasmodium falciparum малярия у взрослых, детей и младенцев от 5 кг и выше.

Следует рассмотреть официальные рекомендации относительно надлежащего применения противомалярийных средств.

Позология

Взрослые и дети весом 35 кг и выше

Для пациентов в возрасте 12 лет и старше и массой тела 35 кг и выше курс лечения включает шесть доз по четыре таблетки, т. е. всего 24 таблетки, вводимые в течение 60 часов следующим образом: первая доза по четыре таблетки, вводимая в момент первоначального диагноза, должна сопровождаться пятью последующими дозами по четыре таблетки, вводимыми в течение 8, 24, 36, 48 и 60 часов после этого.

Дети и младенцы весом от 5 кг до менее 35 кг

Рекомендуется шестидозный режим приема от 1 до 3 таблеток на дозу в зависимости от массы тела:

от 5 до менее 15 кг массы тела: первая доза одной таблетки, введенная в момент первоначального диагноза, должна сопровождаться пятью последующими дозами одной таблетки, введенными через 8, 24, 36, 48 и 60 часов после этого.

от 15 до менее 25 кг массы тела: первая доза из двух таблеток, введенная в момент первоначального диагноза, должна сопровождаться пятью последующими дозами из двух таблеток, введенными через 8, 24, 36, 48 и 60 часов после этого.

от 25 до менее 35 кг массы тела: первая доза из трех таблеток, введенная во время первоначального диагноза, должна сопровождаться пятью последующими дозами из трех таблеток, введенными через 8, 24, 36, 48 и 60 часов после этого.

Способ введения

Таблетки для приема внутрь.

Для увеличения всасывания Артефен следует принимать с пищей или молочным напитком. Если пациенты не могут переносить пищу, Артефен следует вводить с водой, но системное воздействие может быть уменьшено. Пациентам, у которых рвота наступает в течение 1 часа после приема препарата, следует повторить дозу.

Для приема маленьким детям и младенцам таблетку/с можно измельчить.

Артефен противопоказан при:

- пациенты с известной гиперчувствительностью к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

- пациенты с тяжелой формой малярии в соответствии с определением ВОЗ*.

- пациенты, принимающие любой препарат, метаболизируемый цитохромным ферментом CYP2D6 (например, метопролол, имипрамин, амитриптилин, кломипрамин).

- пациенты с семейным анамнезом внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc на электрокардиограммах или с любым другим клиническим состоянием, известным для удлинения интервала QTc.

- пациенты, принимающие препараты, которые, как известно, продлевают интервал QTc (проаритмический). К таким препаратам относятся:

- антиаритмические препараты IA и III классов,

- нейролептики, антидепрессанты,

- некоторые антибиотики, включая некоторые средства следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазольные и триазольные противогрибковые средства,

- некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол),

- цизаприд.

- флекаинид

- пациенты с симптомными нарушениями сердечного ритма в анамнезе, клинически значимой брадикардией или застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся снижением фракции выброса левого желудочка.

- пациенты с нарушениями электролитного баланса, например гипокалиемией или гипомагниемией.

- пациенты, принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой (Зверобой продырявленный).

(*Наличие одного или нескольких из следующих клинических или лабораторных признаков:

Клинические проявления: Прострация, нарушение сознания или непроходимая кома, отказ от питания, глубокое дыхание, респираторный дистресс (ацидотическое дыхание), множественные судороги, коллапс кровообращения или шок, отек легких (рентгенологический), аномальное кровотечение, клиническая желтуха, гемоглобинурия.

Лабораторные исследования: Тяжелая нормоцитарная анемия, гемоглобуниурия, гипогликемия, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, гиперлактатемия, гиперпаразитемия.)

Артефен не следует применять в первом триместре беременности в ситуациях, когда имеются другие подходящие и эффективные противомалярийные препараты.

Артефен не был оценен для лечения тяжелой малярии, включая случаи церебральной малярии или других тяжелых проявлений, таких как отек легких или почечная недостаточность.

Из-за ограниченных данных о безопасности и эффективности Артефен не следует назначать одновременно с любым другим противомалярийным средством, если нет другого варианта лечения.

Если состояние пациента ухудшается во время приема Артефена, следует незамедлительно начать альтернативное лечение малярии. В таких случаях рекомендуется контролировать ЭКГ и принимать меры для коррекции любых электролитных нарушений.

Длительный период полувыведения люмефантрина необходимо учитывать при назначении хинина пациентам, ранее получавшим Артефен.

Если хинин вводится после Артефена, рекомендуется тщательный контроль ЭКГ.

Если Артефен назначается после мефлохина, рекомендуется тщательный контроль за приемом пищи.

У пациентов, ранее получавших галофантрин, Артефен не следует вводить ранее чем через месяц после последней дозы галофантрина.

Артефен не показан и не был оценен для профилактики малярии.

Артефен следует применять с осторожностью у пациентов, получающих антиретровирусные препараты (АРТ), поскольку снижение концентрации артеметера, ДГК и/или люмефантрина может привести к снижению противомалярийной эффективности Артефена.

Как и другие противомалярийные препараты (например, галофантрин, хинин и хинидин), Артефен может вызывать удлинение интервала QT.

Рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании Артефена с препаратами, проявляющими переменный характер ингибирования, умеренную индукцию или конкуренцию CYP3A4, поскольку терапевтические эффекты некоторых препаратов могут быть изменены. Препараты, обладающие смешанным ингибирующим/индукционным действием на CYP3A4, особенно антиретровирусные препараты, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих Артефен.

Рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании Артефена с гормональными контрацептивами. Артефен может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому пациенткам, использующим пероральные, трансдермальные пластыри или другие системные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать дополнительный негормональный метод контроля рождаемости в течение примерно одного месяца.

Пациенты, у которых сохраняется отвращение к пище во время лечения, должны находиться под пристальным наблюдением, так как риск рецидива может быть выше.

Нарушение функции почек

Никаких специфических исследований в этой группе пациентов не проводилось. В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, значительная почечная экскреция люмефантрина, артеметера и дигидроартемизинина отсутствует, а клинический опыт ограничен. Коррекция дозы Артефена у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при назначении Артефена пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. У этих пациентов рекомендуется мониторинг ЭКГ и калия в крови.

Печеночная недостаточность

Никаких специфических исследований в этой группе пациентов не проводилось. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исключено клинически значимое увеличение воздействия артеметера и люмефантрина и/или их метаболитов. Поэтому следует соблюдать осторожность при дозировании препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. У этих пациентов рекомендуется мониторинг ЭКГ и калия в крови. Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не рекомендуется.

Пожилые люди

Нет никакой информации, свидетельствующей о том, что дозировка у пациентов старше 65 лет должна отличаться от таковой у более молодых взрослых.

Новые инфекции

Данные по ограниченному числу пациентов в эндемичном по малярии районе показывают, что новые инфекции можно лечить вторым курсом Артефена. При отсутствии данных исследования канцерогенности и из-за отсутствия клинического опыта нельзя рекомендовать более двух курсов Артефена.

Пациенты, получающие Артефен, должны быть предупреждены о том, что может возникнуть головокружение или усталость/астения, и в этом случае они не должны садиться за руль или пользоваться машинами.

Безопасность Артефена была оценена в 20 клинических испытаниях с участием более чем 3500 пациентов. В общей сложности 1810 взрослых и подростков старше 12 лет, а также 1788 младенцев и детей в возрасте 12 лет и младше получили Артефен в клинических испытаниях.

Побочные реакции, полученные в результате клинических исследований и постмаркетингового опыта, перечислены ниже в соответствии с классом системных органов.

Побочные реакции ранжируются по рубрикам частоты с использованием частотного соглашения MedDRA:

Очень часто (>1/10)

Общие (от>1/100 до <1/10)

Необычные (от>1/1 000 до <1/100)

Редкие (от>1/10 000 до <1/1 000)

Очень редко (<1/10 000)

Неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Таблица 1 Частота нежелательных эффектов

*: Эти побочные реакции были зарегистрированы во время постмаркетингового опыта. Поскольку эти спонтанно сообщаемые события происходят из популяции неопределенного размера, трудно оценить их частоту.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

В случаях подозрения на передозировку следует назначать симптоматическую и поддерживающую терапию, которая должна включать ЭКГ и мониторинг калия крови.

Фармакотерапевтическая группа: противомалярийные препараты, шизонтоцид крови, код АТС: P01 BF01.

Фармакодинамические эффекты

Артефен содержит фиксированное соотношение 1:6 частей артеметера и люмефантрина соответственно. Местом антипаразитарного действия обоих компонентов является пищевая вакуоль малярийного паразита, где они, как полагают, препятствуют превращению гема, токсичного промежуточного продукта, образующегося при распаде гемоглобина, в нетоксичный гемозоин, малярийный пигмент. Считается, что люмефантрин вмешивается в процесс полимеризации, в то время как артеметер генерирует реактивные метаболиты в результате взаимодействия между его пероксидным мостиком и гем-железом. И артеметер, и люмефантрин обладают вторичным действием, включающим ингибирование синтеза нуклеиновых кислот и белков внутри малярийного паразита.

Лечение острой неосложненной малярии P. falciparum

Эффективность таблеток Артефена была оценена для лечения острой неосложненной малярии (определяемой как симптоматическая малярия P. falciparum без признаков и симптомов тяжелой малярии или признаков дисфункции жизненно важных органов) в пяти исследованиях 6-дозного режима и одном исследовании, сравнивающем 6-дозный режим с 4-дозным режимом. Исходная плотность паразитов у большинства пациентов колебалась от 500/¼Л до 200 000/¼Л (от 0,01% до 4% паразитемии). Исследования проводились на здоровых, частично иммунных или невосприимчивых взрослых и детях (>5 кг массы тела) с неосложненной малярией в Таиланде, странах Африки к югу от Сахары, Европе и Южной Америке.

Конечные точки эффективности состояли из:

- 28-дневная скорость излечения, доля пациентов с клиренсом бесполых паразитов в течение 7 дней без рецидива к 28-му дню

- время клиренса паразита (PCT), определяемое как время от первой дозы до первого полного и продолжающегося исчезновения бесполого паразита, которое продолжается еще в течение 48 часов.

- время лихорадочного клиренса (FCT), определяемое как время от первой дозы до первого падения температуры тела ниже 37,5°C и остававшееся ниже 37,5°C по крайней мере еще 48 часов (только для пациентов с температурой >37,5°C на исходном уровне)

Модифицированная популяция намерения лечить (mITT) включает всех пациентов с подтверждением диагноза малярии, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Оцениваемыми пациентами обычно являются все пациенты, которые прошли паразитологическое обследование на 7-й и 28-й день или испытали неудачу лечения на 28-й день. Результаты представлены в таблице ниже:

Таблица 2 Результаты клинической эффективности

¹ Эффективность скорость излечения на основе микроскопии мазка крови

² Население мИТТ

³ Для пациентов, у которых температура тела была >37,5°C только в исходном состоянии

⁴Представлены только групповые данные по 6-дозному режиму в течение 60 часов

^КТ -Таблетки Артефена вводят в виде измельченных таблеток

^DT -Диспергируемые таблетки Артефена

Артефен не показан и не был оценен при лечении малярии из-за П. вивакс, P. malariae или P. ovale, хотя некоторые пациенты в клинических исследованиях имели коинфекцию с P. falciparum и П. вивакс на исходном уровне. Артефен активен против стадий крови Plasmodium vivax, но не активен против гипнозоитов.

Педиатрическая популяция

Было проведено два исследования

Исследование А2403 было проведено в Африке на 310 младенцах и детях в возрасте от 2 месяцев до 9 лет, весом от 5 кг до 25 кг, с подмышечной температурой >37,5°С. Результаты 28-дневной скорости излечения (с поправкой на ПЦР), медианного времени клиренса паразитов (PCT) и времени клиренса лихорадки (FCT) представлены в таблице 3 ниже.

Исследование B2303 было проведено в Африке у 452 младенцев и детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, весом от 5 кг до <35 кг, с лихорадкой (>37,5°C подмышечно или >38°C ректально) или лихорадкой в анамнезе в предшествующие 24 часа. В этом исследовании сравнивались измельченные таблетки и диспергируемые таблетки. Результаты 28-дневной скорости излечения (с поправкой на ПЦР), медианного времени клиренса паразитов (PCT) и времени клиренса лихорадки (FCT) для измельченных таблеток представлены в таблице 3 ниже.

Таблица 3 Клиническая эффективность по весу для педиатрических исследований

¹ Население мИТТ

2 Эффективность скорость излечения на основе микроскопии мазка крови

^КТ Таблетки Артефена вводят в виде измельченных таблеток

Пролонгация QT/QTc:

Взрослые и дети с малярией

Для получения информации о риске QT/

Здоровые взрослые

В параллельном исследовании здоровых взрослых добровольцев, включавшем контрольную группу плацебо и моксифлоксацина (n=42 в группе), введение шести доз Артефена было связано с пролонгацией QTcF. Средние изменения от исходного уровня через 68, 72, 96 и 108 часов после первой дозы составили 7.45, 7.29, 6.12 и 6.84 мс, соответственно. Через 156 и 168 часов после первой дозы изменения от исходного уровня для QTcF не отличались от нуля. Ни у одного субъекта не было увеличения >30 мс от исходного уровня или абсолютного увеличения до >500 мс. Контроль моксифлоксацина был связан с увеличением QTcF по сравнению с плацебо в течение 12 часов после однократной дозы с максимальным изменением через 1 час после дозы 14.1 мсек

Во взрослой/подростковой популяции, включенной в клинические испытания, у 8 пациентов (0,8%), получавших Артефен, наблюдался QTcB >500 мс, а у 3 пациентов (0,4%) - QTcF >500 мс. Удлинение интервала QTcF >30 мс наблюдалось у 36% пациентов.

В клинических исследованиях, проведенных у детей с 6-дозным режимом, ни у одного пациента не было пост-базисного QTcF >500 мс, тогда как у 29,4% наблюдалось увеличение QTcF от исходного уровня >30 мс и у 5,1% >60 мс. В клинических исследованиях, проведенных у взрослых и подростков с 6-дозным режимом, пост-исходное удлинение QTcF >500 мс было зарегистрировано у 0,2% пациентов, в то время как увеличение QTcF от исходного уровня >30 мс было зарегистрировано у 33,9% и >60 мс у 6,2% пациентов.

В младенческой/детской популяции, включенной в клинические испытания, 3 пациента (0,2%) испытали QTcB >500 мс. Ни у одного пациента QTcF не превышал 500 мс. Удлинение интервалов QTcF >30 мс наблюдалось у 34% детей с массой тела 5-10 кг, у 31% детей с массой тела 10-15 кг, у 24% детей с массой тела 15-25 кг и у 32% детей с массой тела 25-35 кг.

Фармакокинетическая характеристика Артефена ограничена отсутствием внутривенного препарата, а также очень высокой меж-и внутрипредметной вариабельностью концентраций артеметера и люмефантрина в плазме крови и производных фармакокинетических параметров (AUC, Cmax).

Поглощение

Артеметер всасывается довольно быстро, и дигидроартемизинин, активный метаболит артеметера, быстро появляется в системном кровообращении, причем пиковые концентрации обоих соединений в плазме достигаются примерно через 2 часа после приема препарата. Средние значения Cmax и AUC артеметера колебались между 60.0-104 нг/мл и 146-338 нг * ч/мл соответственно у кормленных здоровых взрослых после однократной дозы Артефена, 80 мг артеметера/480 мг люмефантрина. Средние значения Cmax и AUC дигидроартемизинина варьировали в пределах 49.7-104 нг/мл и 169-308 нг·ч/мл соответственно. Абсорбция люмефантрина, высоко липофильного соединения, начинается после задержки до 2 часов с пиковой концентрацией в плазме (в среднем между 5.10-9.80 Мкг/мл) примерно через 6-8 часов после дозирования. Средние значения AUC люмефантрина варьировали от 108 до 243 мкг·ч/мл. Пища усиливает всасывание как артеметера, так и люмефантрина: у здоровых добровольцев относительная биодоступность артеметера была увеличена более чем в два раза, а люмефантрина-в шестнадцать раз по сравнению с условиями натощак, когда Артефен принимался после обезжиренной пищи

Было также показано, что пища увеличивает абсорбцию люмефантрина у больных малярией, хотя и в меньшей степени (примерно в два раза), скорее всего, из-за более низкого содержания жира в пище, проглоченной остро больными пациентами. Данные о взаимодействии с пищей показывают, что абсорбция люмефантрина в условиях голодания очень плохая (если предположить 100% абсорбцию после обезжиренной пищи, то количество, поглощенное в условиях голодания, будет составлять <10% от дозы). Поэтому пациентам следует рекомендовать принимать препарат с нормальной диетой, как только пища может быть переносима.

Распределение

Артеметер и люмефантрин хорошо связываются с белками сыворотки крови человека искусственный (95,4% и 99,7% соответственно). Дигидроартемизинин также связывается с белками сыворотки крови человека (47-76%).

Биотрансформация

Артеметер быстро и экстенсивно метаболизируется (существенный метаболизм первого прохода) . искусственный и у людей. Микросомы печени человека метаболизируют артеметер до биологически активного основного метаболита дигидроартемизинина (деметилирование), преимущественно через изофермент CYP3A4/5. Этот метаболит также был обнаружен у людей in vivo.

Дигидроартемизинин далее превращается в неактивные метаболиты.

Фармакокинетика артеметера у взрослых зависит от времени.

Люмефантрин N-дебутилируется, главным образом CYP3A4, в микросомах печени человека. In vivo у животных (собак и крыс) глюкуронидация люмефантрина происходит непосредственно и после окислительной биотрансформации. У людей воздействие люмефантрина увеличивается при повторном введении Артефена в течение 3-дневного периода лечения, что согласуется с медленным выведением соединения. Системное воздействие метаболита десбутил-люмефантрина, для которого искусственный противопаразитарный эффект в 5-8 раз выше, чем у люмефантрина, составлял менее 1% от воздействия исходного препарата. Данные по десбутил-люмефантрину отсутствуют специально для африканской популяции. Искусственный, люмефантрин значительно ингибирует активность CYP2D6 в терапевтических концентрациях в плазме.

Устранение

Артеметер и дигидроартемизинин быстро выводятся из плазмы с конечным периодом полувыведения около 2 часов. Люмефантрин выводится очень медленно с периодом полувыведения от 2 до 6 дней. Демографические характеристики, такие как пол и вес, по-видимому, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику Артефена.

Для человека имеются ограниченные данные об экскреции с мочой. У 16 здоровых добровольцев после введения Артефена в моче не было обнаружено ни люмефантрина, ни артеметера, а были обнаружены только следы дигидроартемизинина (экскреция дигидроартемизинина с мочой составила менее 0,01% от дозы артеметера).

У животных (крыс и собак) неизмененный артеметер не был обнаружен в кале и моче из-за его быстрого и обширного метаболизма первого прохождения, но многочисленные метаболиты (частично идентифицированные) были обнаружены в кале, желчи и моче. Люмефантрин выводился в неизмененном виде с калом и со следами только в моче. Метаболиты люмефантрина выводились с желчью/калом.

Пропорциональность дозы

Никаких конкретных исследований пропорциональности дозы не проводилось. Ограниченные данные свидетельствуют о пропорциональном дозе увеличении системного воздействия люмефантрина при удвоении дозы Артефена. Для артеметера нет никаких убедительных данных.

Исследования биодоступности/биоэквивалентности

Системное воздействие люмефантрина, артеметера и дигидроартемизинина было сходным после введения Артефена в виде диспергируемых таблеток и измельченных таблеток у здоровых взрослых.

Системное воздействие люмефантрина было сходным после введения диспергируемых таблеток Артефена и интактных таблеток у здоровых взрослых. Однако воздействие артеметера и дигидроартемизинина было значительно ниже (на 20-35%) для диспергируемой таблетки, чем для интактной. Эти данные не считаются клинически значимыми для применения диспергируемых таблеток в педиатрической популяции, поскольку в этой популяции была продемонстрирована адекватная эффективность диспергируемых таблеток Артефена. Диспергируемая таблетка не рекомендуется для применения у взрослых.

Пожилые люди

Никаких специфических фармакокинетических исследований у пожилых пациентов не проводилось. Однако нет никакой информации, предполагающей, что дозировка у пациентов старше 65 лет должна отличаться от таковой у более молодых взрослых.

Педиатрическая популяция

У пациентов с детской малярией средняя Cmax (CV%) артеметера (наблюдаемая после первой дозы Артефена) составляла 223 (139%), 198 (90%) и 174 нг/мл (83%) для групп массы тела 5-<15, 15-<25 и 25-<35 кг соответственно по сравнению с 186 нг/мл (67%) у взрослых больных малярией. Ассоциированный средний Cmax ДГК составил 54.7 (108%), 79.8 (101%) и 65.3 нг/мл (36%) соответственно по сравнению со 101 нг/мЛ (57%) у взрослых больных малярией. AUC люмефантрина (среднее популяционное значение, охватывающее шесть доз Артефена) составила 577, 699 и 1150 Мкг-ч/мл для пациентов с детской малярией в группах массы тела 5-<15, 15-<25 и 25-<35 кг соответственно по сравнению со средним AUC 758 Мкг-ч/мл (87%) у взрослых пациентов с малярией. Период полувыведения артеметера и люмефантрина у детей неизвестен

Печеночная и почечная недостаточность

Никаких специфических фармакокинетических исследований не проводилось ни у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, ни у пожилых пациентов. Первичный механизм клиренса как артеметера, так и люмефантрина может быть нарушен у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исключено клинически значимое увеличение воздействия артеметера и люмефантрина и/или их метаболитов. Поэтому следует соблюдать осторожность при дозировании препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. На основании фармакокинетических данных у 16 здоровых лиц, показывающих отсутствие или незначительную почечную экскрецию люмефантрина, артеметера и дигидроартемизинина, коррекция дозы Артефена у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется.

противомалярийные препараты, шизонтоцид крови, код АТС: P01 BF01.

Общая токсичность

Основные изменения, наблюдаемые в исследованиях токсичности повторных доз, были связаны с ожидаемым фармакологическим действием на эритроциты, сопровождающимся ответным вторичным гемопоэзом.

Нейротоксичность

Исследования на собаках и крысах показали, что внутримышечные инъекции артеметера приводят к поражению головного мозга. Изменения, наблюдаемые в основном в ядрах ствола мозга, включали хроматолиз, эозинофильную цитоплазматическую грануляцию, сфероиды, апоптоз и темные нейроны. Поражения наблюдались у крыс, получавших дозу не менее 7 дней, и собак не менее 8 дней, но поражения не наблюдались после более коротких курсов внутримышечного лечения или после перорального приема. Оцененный артеметер 24 ч AUC после 7 дней дозирования при отсутствии наблюдаемого эффекта примерно в 7 раз больше или больше, чем оцененный артеметер 24 ч AUC у человека.. Порог слуха был снижен на 20 дБ при пероральном введении артеметера собакам в дозе, примерно в 29 раз превышающей самую высокую клиническую дозу артеметера (160 мг/сут), основанную на сравнении площади поверхности тела. Большинство побочных явлений со стороны нервной системы в исследованиях 6-дозного режима были умеренными по интенсивности и разрешались к концу исследования

Мутагенность

Артеметер и люмефантрин не были генотоксичными/кластогенными на основе искусственный и in vivo тестирование.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности не проводились.

Исследования репродуктивной токсичности

Эмбриотоксичность наблюдалась в исследованиях репродуктивной токсичности крыс и кроликов, проведенных с использованием артеметера, производного артемизинина. Известно, что артемизинины эмбриотоксичны. Один только люмефантрин не вызывал признаков репродуктивной или развивающейся токсичности в дозах до 1000 мг/кг/сут у крыс и кроликов, дозы которых по меньшей мере в 10 раз превышали суточную дозу человека, основанную на сравнении площади поверхности тела.

Исследования репродуктивной токсичности, проведенные с использованием комбинации артеметер:люмефантрин, вызвали материнскую токсичность и увеличили постимплантационные потери у крыс и кроликов.

Артеметер вызывал увеличение постимплантационных потерь и тератогенности (характеризующейся низкой частотой сердечно-сосудистых и скелетных пороков развития) у крыс и кроликов. Эмбриотоксическая доза артеметера у крыс дает воздействие артеметера и дигидроартемизинина, аналогичное тому, которое достигается у людей на основе AUC.

Плодовитость

Введение артеметер-люмефантрина приводило к изменению подвижности сперматозоидов, аномальным сперматозоидам, снижению количества эпидидимальных сперматозоидов, увеличению массы яичек и эмбриотоксичности, наблюдались также другие репродуктивные эффекты (уменьшение имплантатов и жизнеспособных эмбрионов, увеличение предимплантационных потерь). Уровень отсутствия неблагоприятного влияния на фертильность составлял 300 мг/кг/сут. Отношение к этому открытию у людей неизвестно.

Исследования ювенильной токсичности

В одном исследовании изучалась нейротоксичность перорального артеметера у молодых крыс. Смертность, клинические признаки и снижение параметров массы тела наблюдались наиболее заметно у молодых крыс. Несмотря на отмеченную системную токсичность, не было обнаружено влияния артеметера ни на один из выполненных функциональных тестов, и не было никаких доказательств прямого нейротоксического эффекта у молодых крыс.

Очень молодые животные более чувствительны к токсическому действию артеметера, чем взрослые. Нет никакой разницы в чувствительности у немного более старых животных по сравнению со взрослыми животными. Клинические исследования установили безопасность применения артеметера и люмефантрина у пациентов с массой тела 5 кг и выше.

Фармакология безопасности сердечно-сосудистой системы

В исследованиях токсичности у собак в дозах >600 мг/кг/сут были получены некоторые данные о продлении интервала QTc (запас безопасности от 1,3 до 2,2 раза для артеметера с использованием расчетного свободного Cmax) при более высоких дозах, чем предполагалось для применения у человека. Анализы hERG In vitro показали запас прочности >100 для артеметера и дигидроартемизинина. гЕРГ IC₅₀ было 8,1 МкМ для люмефантрина и 5,5 МкМ для его десбутильного метаболита.

Основываясь на имеющихся неклинических данных, нельзя сбрасывать со счетов возможность пролонгации QTc у человека.

Непригодный.

Для лечения детей и младенцев следует назначать упаковку из 24 таблеток. Врач и фармацевт должны проинструктировать родителя или опекуна о дозировке для своего ребенка и о том, что для полного лечения потребуется переменное количество таблеток (в зависимости от массы тела ребенка). Поэтому весь пакет не может быть использован. После успешного лечения оставшиеся таблетки следует выбросить или вернуть фармацевту.