Anafril

Анафрил^™ (кломипрамин гидрохлорид) Капсулы USP показаны для лечения навязчивых состояний и компульсий у пациентов с Обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР). Навязчивые идеи или компульсии должны вызывать выраженный дистресс, отнимать много времени или существенно мешать социальному или профессиональному функционированию, чтобы соответствовать диагнозу ДСМ-Ш-В и Р (около 1989 года) ОКР.

Навязчивые идеи-это повторяющиеся, постоянные идеи, мысли, образы или импульсы, которые являются эгоистическими. Компульсии-это повторяющиеся, целенаправленные и преднамеренные действия, выполняемые в ответ на навязчивую идею или стереотипным образом, и признаются человеком чрезмерными или неразумными.

Эффективность Анафрила для лечения ОКР была продемонстрирована в многоцентровых плацебо-контролируемых параллельных групповых исследованиях, включая два 10-недельных исследования у взрослых и одно 8-недельное исследование у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет. Во всех исследованиях Пациенты имели ОКР средней и тяжелой степени (ДСМ-Ш), которая со средними исходными оценками по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна (YBOCS) в диапазоне от 26 до 28 и средней базовой оценкой 10 по клинической глобальной шкале обсессивно-компульсивных расстройств никель-металлогидридные батареи (NiMH батарей-ОЦ). Пациенты, принимающие ММК, испытали среднее снижение примерно на 10 баллов по шкале YBOC, что представляет собой среднее улучшение по этой шкале от 35% до 42% среди взрослых и 37% среди детей и подростков. Пациенты, получавшие лечение CMI, испытали 3.5 единичный декремент на NIMH-OC. Пациенты, принимавшие плацебо, не показали значимого клинического ответа ни по одной из шкал. Максимальная доза составляла 250 мг/сут для большинства взрослых и 3 мг/кг/сут (до 200 мг) для всех детей и подростков

Эффективность Анафрила при длительном применении (т. е. более 10 недель) систематически не оценивалась в плацебо-контролируемых исследованиях. Врач, решивший использовать Анафрил в течение длительного периода времени, должен периодически пересматривать долгосрочную полезность препарата для конкретного пациента (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Взрослые

Капсулы Анафрила показаны для лечения:

- симптомы депрессивного заболевания, особенно там, где требуется седация.

- навязчивые и фобические состояния

- дополнительное лечение катаплексии, связанной с нарколепсией.

Дети и подростки

У детей и подростков нет достаточных доказательств безопасности и эффективности Анафрила при лечении депрессивных состояний, фобий и катаплексии, связанных с нарколепсией. Поэтому применение Анафрила у детей и подростков (0-17 лет) по этим показаниям не рекомендуется.

Схемы лечения, описанные ниже, основаны на тех, которые использовались в контролируемых клинических испытаниях Анафрила у 520 взрослых и 91 ребенка и подростка с ОКР. Во время начального титрования Анафрил следует назначать в разделенных дозах во время еды, чтобы уменьшить желудочно-кишечные побочные эффекты. Цель этой начальной фазы титрования состоит в том, чтобы минимизировать побочные эффекты, позволяя развиться толерантности к побочным эффектам или позволяя пациенту время адаптироваться, если толерантность не развивается.

Поскольку как ММК, так и его активный метаболит ДМИ имеют длительный период полувыведения, врач должен учитывать тот факт, что стационарные уровни в плазме крови могут быть достигнуты только через 2-3 недели после изменения дозы (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯПоэтому после первоначального титрования может быть целесообразно подождать 2-3 недели между дальнейшими корректировками дозы.

Начальное лечение/Коррекция дозы (Взрослые)

Лечение Анафрилом следует начинать с дозы 25 мг в день и постепенно увеличивать, по мере переносимости, примерно до 100 мг в течение первых 2 недель. Во время начального титрования Анафрил следует назначать в разделенных дозах во время еды, чтобы уменьшить желудочно-кишечные побочные эффекты. После этого дозу можно постепенно увеличивать в течение следующих нескольких недель, максимум до 250 мг в день. После титрования общая суточная доза может быть введена один раз в день перед сном, чтобы свести к минимуму дневную седацию.

Начальное Лечение/Коррекция Дозы (Дети И Подростки)

Как и у взрослых, начальная доза составляет 25 мг в день и должна постепенно увеличиваться (также назначаться в разделенных дозах во время еды для уменьшения желудочно-кишечных побочных эффектов) в течение первых 2 недель, по мере переносимости, до суточного максимума 3 мг/кг или 100 мг, в зависимости от того, что меньше. После этого дозу можно постепенно увеличивать в течение следующих нескольких недель до суточного максимума 3 мг/кг или 200 мг, в зависимости от того, что меньше (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Педиатрическое применениеКак и у взрослых, после титрования общую суточную дозу можно вводить один раз в день перед сном, чтобы свести к минимуму дневную седацию.

Поддерживающее/Продолжительное Лечение (Взрослые, Дети И Подростки)

Хотя нет систематических исследований, которые бы ответили на вопрос о том, как долго продолжать прием Анафрила, ОКР является хроническим заболеванием, и разумно рассмотреть вопрос о продолжении приема Анафрила для ответившего пациента. Хотя эффективность Анафрила через 10 недель не была задокументирована в контролируемых исследованиях, пациенты продолжали терапию в двойных слепых условиях в течение 1 года без потери пользы. Однако следует вносить коррективы в дозировку, чтобы поддерживать пациента на самой низкой эффективной дозировке, и пациенты должны периодически пересматриваться для определения необходимости лечения. Во время технического обслуживания общая суточная доза может быть назначена один раз в день перед сном

Переключение Пациента На Или С Ингибитора Моноаминоксидазы (МАОИ), Предназначенного Для Лечения Психических Расстройств

Между прекращением приема МАОИ, предназначенного для лечения психических расстройств, и началом терапии Анафрилом должно пройти не менее 14 дней. И наоборот, после прекращения приема Анафрила перед началом приема МАОИ, предназначенного для лечения психических расстройств, должно пройти не менее 14 дней (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Применение Анафрила С Другими МАО, Такими Как Линезолид Или Метиленовый Синий

Не принимайте Анафрил у пациента, который лечится линезолидом или внутривенным введением метиленового синего, поскольку существует повышенный риск развития серотонинового синдрома. У пациента, который нуждается в более срочном лечении психического состояния, следует рассмотреть другие вмешательства, включая госпитализацию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

В некоторых случаях пациенту, уже получающему терапию Анафрилом, может потребоваться срочное лечение линезолидом или внутривенным введением метиленового синего. Если приемлемые альтернативы лечению линезолидом или внутривенным метиленовым синим недоступны и потенциальные преимущества лечения линезолидом или внутривенным метиленовым синим оцениваются как перевешивающие риск развития серотонинового синдрома у конкретного пациента, Анафрил следует немедленно прекратить и ввести линезолид или внутривенный метиленовый синий. Пациент должен находиться под наблюдением на предмет симптомов серотонинового синдрома в течение двух недель или до 24 часов после последней дозы линезолида или внутривенного введения метиленового синего, в зависимости от того, что наступит раньше. Терапия Анафрилом может быть возобновлена через 24 часа после последней дозы линезолида или внутривенного введения метиленового синего (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Риск введения метиленового синего не внутривенными путями (такими как пероральные таблетки или местные инъекции) или в дозах, значительно меньших, чем 1 мг/кг с Анафрилом, неясен. Тем не менее, врач должен быть осведомлен о возможности возникновения симптомов серотонинового синдрома при таком применении (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Дозировка

Перед началом лечения Анафрилом следует провести лечение гипокалиемии.

После получения ответа поддерживающую терапию следует продолжать в оптимальной дозе, чтобы избежать рецидива. Пациенты с рецидивами в анамнезе нуждаются в поддерживающем лечении в течение более длительного времени. Продолжительность поддерживающей терапии и необходимость дальнейшего лечения должны периодически пересматриваться.

В качестве меры предосторожности против возможного пролонгирования QTc и серотонинергической токсичности рекомендуется соблюдать рекомендуемые дозы Анафрила и любое увеличение дозы следует проводить с осторожностью при одновременном применении препаратов, продлевающих интервал QT, или других серотонинергических средств.

Следует избегать резкого прекращения терапии Анафрилом из-за возможных симптомов отмены. Поэтому дозировку следует постепенно прекращать после регулярного применения в течение длительного времени, и пациент должен тщательно контролироваться при прекращении терапии Анафрилом.

Взрослые

Перорально - 10 мг/сут первоначально, постепенно увеличивая до 30-150 мг/сут, при необходимости, в разделенных дозах в течение дня или в виде разовой дозы перед сном. Многие пациенты будут адекватно поддерживаться на 30-50 мг/сут. Более высокие дозы могут потребоваться некоторым пациентам, особенно тем, кто страдает навязчивыми или фобическими расстройствами. В тяжелых случаях эту дозу можно увеличить максимум до 250 мг в сутки. Как только наступит заметное улучшение, суточная доза может быть скорректирована до поддерживаемого уровня около 50-100 мг.

Пожилой

Пожилые пациенты обычно демонстрируют более сильный ответ на Анафрил, чем пациенты промежуточных возрастных групп, Анафрил следует применять с осторожностью у пожилых пациентов и дозы следует осторожно увеличивать. Начальная доза должна составлять 10 мг/сут, которую можно с осторожностью увеличивать под тщательным наблюдением до оптимального уровня 30-75 мг в сутки, который должен быть достигнут примерно через 10 дней и затем поддерживаться до конца лечения.

Педиатрическая популяция

Не рекомендуется.

Навязчивые/фобические состояния

Поддерживающая доза Анафрила обычно выше, чем при депрессии. Рекомендуется увеличить дозу Анафрила до 100-150 мг в сутки в зависимости от тяжести состояния. Это должно быть достигнуто постепенно в течение 2 недель, начиная с 1 х 25 мг Анафрила ежедневно. У пожилых пациентов и лиц, чувствительных к трициклическим антидепрессантам, рекомендуется начальная доза Анафрила 1 х 10 мг в день. Опять же, когда требуется более высокая дозировка, может быть предпочтительным препарат с пролонгированным высвобождением 75 мг.

Дополнительное лечение катаплексии, связанной с нарколепсией

(Пероральное лечение): 10-75 мг в день. Рекомендуется начинать лечение с 10 мг Анафрила в день и постепенно увеличивать дозу до достижения удовлетворительного ответа. Контроль катаплексии должен быть достигнут в течение 24 часов после достижения оптимальной дозы. При необходимости терапию можно сочетать с капсулами до максимальной дозы 75 мг в сутки.

Прекращение лечения

Следует избегать резкой отмены препарата из-за возможных побочных реакций.8 для описания рисков прекращения приема Анафрила).

Нарушение функции почек

Анафрил следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность

Анафрил следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью.

Способ применения

Для перорального применения

Анафрил противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к Анафрилу или другим трициклическим антидепрессантам в анамнезе.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАОИс)

Применение МАОИс, предназначенного для лечения психических расстройств Анафрилом или в течение 14 дней после прекращения лечения Анафрилом, противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома. Применение Анафрила в течение 14 дней после прекращения приема МАОИ, предназначенного для лечения психических расстройств, также противопоказано (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Начало приема Анафрила пациенту, получающему линезолид или внутривенное введение метиленового синего, также противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Инфаркт миокарда

Анафрил противопоказан в остром восстановительном периоде после перенесенного инфаркта миокарда.

- недавний инфаркт миокарда, любая степень блокады сердца или другие нарушения сердечного ритма

- тяжелое заболевание печени

- одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы или в течение 3 недель после начала или прекращения терапии

- сопутствующее лечение селективными обратимыми ингибиторами МАО-А, такими как моклобемид

- узкоугольная глаукома

- задержка мочи

- мания.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Клиническое Ухудшение И Риск Самоубийства

Пациенты с тяжелым депрессивным расстройством (МДД), как взрослые, так и дети, могут испытывать ухудшение своей депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Самоубийство - это известный риск депрессии и некоторых других психических расстройств, и эти расстройства сами по себе являются сильнейшими предикторами самоубийства. Однако существует давняя озабоченность тем, что антидепрессанты могут играть определенную роль в индуцировании ухудшения депрессии и возникновения суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (СИОЗС и др.) показал, что эти препараты повышают риск суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (в возрасте от 18 до 24 лет) с основным депрессивным расстройством (МДД) и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показали увеличения риска суицидальности с антидепрессантами по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет, наблюдалось снижение с антидепрессантами по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте 65 лет и старше

Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований у детей и подростков с МДД, обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных исследования 9 антидепрессантов у более чем 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований у взрослых с МДД или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 295 краткосрочных исследований (медиана продолжительности 2 месяца) 11 антидепрессантов у более чем 77 000 пациентов. Наблюдались значительные различия в риске суицидальности среди препаратов, но наблюдалась тенденция к увеличению у молодых пациентов почти по всем изученным препаратам. Наблюдались различия в абсолютном риске суицидальности по различным показаниям, причем наибольшая частота встречаемости отмечалась при МДД. Однако различия в риске (препарат против плацебо) были относительно стабильными в пределах возрастных слоев и по всем показаниям. Эти различия в риске (разница между препаратом и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов) представлены в таблице 1

Таблица 1

Ни в одном из педиатрических исследований самоубийств не было. В испытаниях для взрослых были случаи самоубийств, но их количество было недостаточным для того, чтобы прийти к какому-либо выводу о влиянии наркотиков на самоубийство.

Неизвестно, распространяется ли суицидальный риск на более длительное использование, т. е. Тем не менее, есть существенные доказательства из плацебо-контролируемых исследований по поддержанию здоровья у взрослых с депрессией, что использование антидепрессантов может задержать рецидив депрессии.

Все пациенты, получающие антидепрессанты по любым показаниям, должны находиться под соответствующим наблюдением и внимательно наблюдать за клиническим ухудшением, суицидальностью и необычными изменениями в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы, либо увеличения, либо уменьшения.

Следующие симптомы: тревога, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное беспокойство), гипомания и мания, были зарегистрированы у взрослых и детей, получавших антидепрессанты при тяжелом депрессивном расстройстве, а также по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим. Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и ухудшением депрессии и/или возникновением суицидальных импульсов не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками возникновения суицидальности.

Следует рассмотреть вопрос об изменении терапевтического режима, включая, возможно, прекращение приема препарата, у пациентов, депрессия которых постоянно ухудшается или которые испытывают эмерджентную суицидальность или симптомы, которые могут быть предшественниками ухудшения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, внезапными по началу или не были частью симптомов, представленных пациентом.

Семьи и лица, ухаживающие за пациентами, получающими антидепрессанты по поводу тяжелого депрессивного расстройства или по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет появления возбуждения, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также возникновения суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны семей и лиц, осуществляющих уход. Рецепты на кломипрамин гидрохлорид следует выписывать для наименьшего количества капсул в соответствии с хорошим ведением пациента, чтобы снизить риск передозировки.

Скрининг Пациентов На Биполярное Расстройство

Основным депрессивным эпизодом может быть начальное проявление биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода одним антидепрессантом может увеличить вероятность преципитации смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Представляет ли какой-либо из описанных выше симптомов такое преобразование, неизвестно. Однако до начала лечения антидепрессантом пациенты с депрессивными симптомами должны быть адекватно обследованы, чтобы определить, подвержены ли они риску развития биполярного расстройства, такой скрининг должен включать подробный психиатрический анамнез, включая семейный анамнез самоубийств, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что хлоргидрат кломипрамина не одобрен для применения при лечении биполярной депрессии

Серотониновый синдром

Сообщалось о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома при применении только СНРИ и СИОЗС, включая Анафрил, но особенно при одновременном применении других серотонинергических препаратов (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон и Зверобой) и препаратов, нарушающих метаболизм серотонина (в частности, МАОИс, как предназначенных для лечения психических расстройств, так и других, таких как линезолид и внутривенное введение).метиленовый синий).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации, делирий и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное кровяное давление, головокружение, потоотделение, приливы крови, гипертермия), нервно-мышечные изменения (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение Анафрила с МАОИСОМ, предназначенным для лечения психических расстройств, противопоказано. Анафрил также не следует начинать у пациента, который лечится МАОИс, такими как линезолид или внутривенное введение метиленового синего. Все сообщения с метиленовым синим, в которых содержалась информация о способе введения, включали внутривенное введение в диапазоне доз от 1 мг/кг до 8 мг/кг. Никаких сообщений о введении метиленового синего другими путями (например, пероральными таблетками или местными инъекциями в ткани) или в более низких дозах не поступало. Могут возникнуть обстоятельства, когда необходимо начать лечение МАОИ, таким как линезолид или внутривенное введение метиленового синего пациенту, принимающему Анафрил. Анафрил следует отменить до начала лечения МАОИ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Если одновременное применение Анафрила с другими серотонинергическими препаратами, включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, буспирон, триптофан и Зверобой, клинически оправдано, пациенты должны быть осведомлены о потенциальном повышенном риске развития серотонинового синдрома, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Лечение Анафрилом и любыми сопутствующими серотонинергическими средствами следует немедленно прекратить при возникновении вышеуказанных событий и начать поддерживающее симптоматическое лечение.

Закрытоугольная глаукома

Расширение зрачков, возникающее после применения многих антидепрессантов, включая Анафрил, может вызвать приступ закрытия угла у пациента с анатомически узкими углами, у которого нет патента на иридэктомию.

Судороги

Во время премаркетной оценки судороги были определены как наиболее значительный риск применения Анафрила.

Наблюдаемая кумулятивная частота судорог у пациентов, получавших Анафрил в дозах до 300 мг/сут, составила 0,64% через 90 дней, 1,12% через 180 дней и 1,45% через 365 дней. Кумулятивные показатели корректируют грубую норму в 0,7% (25 из 3519 пациентов) для переменной продолжительности воздействия в клинических испытаниях.

Хотя доза, по-видимому, является предиктором припадка, существует смешение дозы и продолжительности воздействия, что затрудняет независимую оценку влияния только одного из этих факторов. Способность предсказывать возникновение судорог у лиц, подвергшихся воздействию доз ММК более 250 мг, ограничена, учитывая, что концентрация ММК в плазме крови может быть дозозависимой и может варьироваться у лиц, получавших одну и ту же дозу. Тем не менее, врачам рекомендуется ограничить суточную дозу максимум 250 мг у взрослых и 3 мг/кг (или 200 мг) у детей и подростков (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Следует соблюдать осторожность при назначении Анафрила пациентам с судорожными припадками в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, такими как повреждение головного мозга различной этиологии, алкоголизм и одновременное применение с другими препаратами, снижающими порог судорожных припадков.

Редкие сообщения о летальных исходах в связи с припадками были зарегистрированы зарубежным постмаркетинговым наблюдением, но не в клинических испытаниях в США. В некоторых из этих случаев Анафрил вводили вместе с другими эпилептогенными агентами, в других-пациенты, возможно, имели предрасполагающие заболевания. Таким образом, причинно-следственная связь между лечением Анафрилом и этими летальными исходами не была установлена.

Врачи должны обсудить с пациентами риск приема Анафрила во время занятий, в которых внезапная потеря сознания может привести к серьезным травмам пациента или других лиц, например, при работе со сложными механизмами, вождении автомобиля, плавании, лазании.

Платье

При применении кломипрамина сообщалось о редких случаях лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (ПЛАТЬЕ). В случае тяжелых острых реакций, таких как ОДЕВАНИЕ, немедленно прекратите терапию кломипрамином и назначьте соответствующее лечение.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общие

Самоубийство

Поскольку депрессия обычно ассоциируется с ОКР, необходимо учитывать риск самоубийства. Рецепты на Анафрил следует выписывать на наименьшее количество капсул, соответствующее хорошему ведению пациента, чтобы снизить риск передозировки.

Сердечно-Сосудистые эффекты

Умеренное ортостатическое снижение артериального давления и умеренная тахикардия наблюдались примерно у 20% пациентов, принимавших Анафрил в клинических испытаниях, но пациенты часто были бессимптомными. Среди примерно 1400 пациентов, получавших лечение в ММК предмаркетинговом опыте, у которых была ЭКГ, 1.5% развились аномалии во время лечения, по сравнению с 3.1% пациентов, получающих активные контрольные препараты и 0.7% пациентов, получающих плацебо. ЭКГ Наиболее частыми изменениями были ПВК, волны изменения ст-т и нарушения внутрижелудочковой проводимости . Эти изменения редко сопровождались значительными клиническими симптомами. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, и рекомендуется постепенное титрование дозы

Психоз, Спутанность Сознания И Другие Психоневрологические Явления

Сообщалось, что у пациентов, получавших Анафрил, наблюдались различные нейропсихиатрические признаки и симптомы, включая бред, галлюцинации, психотические эпизоды, спутанность сознания и паранойю. Из-за неконтролируемого характера многих исследований невозможно дать точную оценку степени риска, связанного с лечением Анафрилом. Как и трициклические антидепрессанты, с которыми он тесно связан, Анафрил может вызвать острый психотический эпизод у пациентов с непризнанной шизофренией.

Мания/Гипомания

Во время премаркетингового тестирования Анафрила у пациентов с аффективным расстройством у нескольких пациентов была преципитирована гипомания или мания. Активация мании или гипомании также была отмечена у небольшой части пациентов с аффективным расстройством, получавших продаваемые трициклические антидепрессанты, которые тесно связаны с Анафрилом.

Изменения В Печени

Во время премаркетингового тестирования Анафрил иногда ассоциировался с повышением уровня эритроцитов указывала на наличие процесса и лабораторные анализы включают: * (объединенная частота примерно 1% и 3% соответственно) потенциальной клинической значимости (т. е. значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 3 раза). В подавляющем большинстве случаев эти повышения ферментов не были связаны с другими клиническими данными, указывающими на повреждение печени, более того, ни один из них не был связан с другими клиническими данными.

Желтуха

В зарубежном постмаркетинговом опыте были зафиксированы редкие сообщения о более серьезных повреждениях печени, иногда со смертельным исходом. Осторожность показана при лечении пациентов с известными заболеваниями печени, и у таких пациентов рекомендуется периодический контроль уровня печеночных ферментов.

Гематологические Изменения

Хотя в предмаркетинговом опыте применения Анафрила не было отмечено случаев тяжелой гематологической токсичности, были получены постмаркетинговые сообщения о лейкопении, агранулоцитозе, тромбоцитопении, анемии и панцитопении в связи с применением Анафрила. Как и в случае с трициклическими антидепрессантами, с которыми Анафрил тесно связан, у пациентов, у которых во время лечения Анафрилом развиваются лихорадка и боль в горле, следует получать лейкоцитарный и дифференциальный анализы крови.

Центральная Нервная Система

Более 30 случаев гипертермии были зафиксированы недоместными системами постмаркетингового наблюдения. В большинстве случаев Анафрил применялся в комбинации с другими препаратами. При одновременном применении Анафрила и нейролептика эти случаи иногда рассматривались как примеры злокачественного нейролептического синдрома.

Сексуальная дисфункция

Частота сексуальной дисфункции у мужчин с ОКР, получавших Анафрил в премаркетинговом опыте, была заметно повышена по сравнению с контролем плацебо (т. е. 42% испытывали эякуляторную недостаточность и 20% - импотенцию по сравнению с 2,0% и 2,6% соответственно в группе плацебо). Примерно 85% мужчин с сексуальной дисфункцией решили продолжить лечение.

Изменение Веса

В контролируемых исследованиях ОКР увеличение веса было зарегистрировано у 18% пациентов, получавших Анафрил, по сравнению с 1% пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях 28% пациентов, получавших Анафрил, имели прибавку в весе не менее 7% от их первоначальной массы тела, по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо. У нескольких пациентов прибавка в весе превышала 25% от их первоначальной массы тела. И наоборот, 5% пациентов, получавших Анафрил, и 1%, получавших плацебо, имели потерю веса по крайней мере на 7% от их первоначальной массы тела.

Электроконвульсивная терапия

Как и в случае с близкородственными трициклическими антидепрессантами, одновременное применение Анафрила с электроконвульсивной терапией может увеличить риск, такое лечение должно быть ограничено теми пациентами, для которых оно необходимо, поскольку имеется ограниченный клинический опыт.

Хирургия

Перед плановой операцией с применением общих анестетиков терапию Анафрилом следует прекратить до тех пор, пока это клинически возможно, и проконсультироваться с анестезиологом.

Применение При Сопутствующих Заболеваниях

Как и в случае с близкородственными трициклическими антидепрессантами, Анафрил следует применять с осторожностью в следующих случаях:

1. Пациенты с гипертиреозом или пациенты, получающие препараты щитовидной железы, из-за возможности сердечной токсичности,
2. Пациенты с повышенным внутриглазным давлением, узкоугольной глаукомой в анамнезе или задержкой мочи из-за антихолинергических свойств препарата,
3. Пациенты с опухолями мозгового вещества надпочечников (например, феохромоцитома, нейробластома), у которых препарат может провоцировать гипертонические кризы,
4. Пациенты со значительно нарушенной функцией почек.

Симптомы Абстиненции

Сообщалось о различных симптомах отмены в связи с резким прекращением приема Анафрила, включая головокружение, тошноту, рвоту, головную боль, недомогание, нарушение сна, гипертермию и раздражительность. Кроме того, у таких пациентов может наблюдаться ухудшение психического статуса. Хотя эффекты отмены Анафрила систематически не оценивались в контролируемых исследованиях, они хорошо известны с близкородственными трициклическими антидепрессантами, и рекомендуется постепенно снижать дозировку и тщательно контролировать пациента во время прекращения приема (см. Злоупотребление Наркотиками И Зависимость).

Информация Для Пациентов

Назначающие лекарства или другие медицинские работники должны информировать пациентов, их семьи и лиц, осуществляющих уход, о преимуществах и рисках, связанных с лечением кломипрамина гидрохлоридом, и должны консультировать их по вопросам его надлежащего применения. Пациент Руководство по лекарственным препаратам о “Антидепрессантах, Депрессии и других Серьезных Психических заболеваниях, а также Суицидальных мыслях или действиях” можно узнать у кломипрамина гидрохлорида. Врач или медицинский работник должен проинструктировать пациентов, их семьи и лиц, осуществляющих уход, прочитать Руководство по лекарственным препаратам и должен помочь им понять его содержание. Пациентам должна быть предоставлена возможность обсудить содержание Руководства по лечению и получить ответы на любые вопросы, которые у них могут возникнуть. Полный текст Руководство по лекарственным препаратам перепечатывается в конце этого документа.

Пациенты должны быть проинформированы о следующих проблемах и попросить предупредить своего лечащего врача, если они возникают во время приема кломипрамина гидрохлорида.

Клиническое Ухудшение И Риск Самоубийства

Пациенты, их семьи и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть предупреждены о появлении тревоги, возбуждения, панических атак, бессонницы, раздражительности, враждебности, агрессивности, импульсивности, акатизии (психомоторного беспокойства), гипомании, мании, других необычных изменений в поведении, ухудшении депрессии и суицидальных мыслей, особенно на ранних стадиях лечения антидепрессантами и при корректировке дозы вверх или вниз. Семьям и лицам, ухаживающим за пациентами, следует посоветовать следить за появлением таких симптомов изо дня в день, поскольку изменения могут быть резкими. Такие симптомы должны быть сообщены лечащему врачу или медицинскому работнику пациента, особенно если они являются тяжелыми, внезапными по началу или не являются частью симптомов, предъявляемых пациентом. Такие симптомы могут быть связаны с повышенным риском суицидального мышления и поведения и указывать на необходимость очень тщательного мониторинга и, возможно, изменения в лекарственном препарате

Врачам рекомендуется обсудить следующие вопросы с пациентами, которым они назначают Анафрил:

1. Риск припадка (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ),
2. Относительно высокая частота сексуальных дисфункций среди мужчин (см. Сексуальная дисфункция),
3. Поскольку Анафрил может ухудшать умственные и/или физические способности, необходимые для выполнения сложных задач, и поскольку Анафрил связан с риском судорог, пациенты должны быть предупреждены о выполнении сложных и опасных задач (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ),
4. Пациенты должны быть предупреждены о одновременном применении алкоголя, барбитуратов или других депрессантов ЦНС, поскольку Анафрил может преувеличивать их реакцию на эти препараты,
5. Пациентки должны уведомить своего врача, если они забеременеют или намерены забеременеть во время терапии,
6. Пациентки должны уведомить своего врача, если они находятся на грудном вскармливании.

Пациенты должны быть предупреждены, что прием Анафрила может вызвать легкое расширение зрачков, которое у восприимчивых людей может привести к эпизоду закрытоугольной глаукомы. Ранее существовавшая глаукома почти всегда является открытоугольной глаукомой, потому что закрытоугольная глаукома, когда она диагностирована, может быть окончательно вылечена с помощью иридэктомии. Открытоугольная глаукома не является фактором риска развития закрытоугольной глаукомы. Пациенты могут пожелать пройти обследование, чтобы определить, восприимчивы ли они к закрытию угла, и пройти профилактическую процедуру (например, иридэктомию), если они восприимчивы.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАОИс)

(См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ.)

Серотонинергические препараты

(См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ.)

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Никаких доказательств канцерогенности не было обнаружено в двух 2-летних биопробах на крысах в дозах до 100 мг/кг, что в 24 и 4 раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу человека (МРДД) на мг/кг и мг/м² базис, соответственно, или при 2-летнем биотестировании на мышах в дозах до 80 мг/кг, что в 20 и 1,5 раза превышает МРХД на мг/кг и мг/м² базис, соответственно.

В репродуктивных исследованиях не было обнаружено никакого влияния на фертильность у крыс, получавших до 24 мг/кг, что в 6 раз и примерно равно МРХД на мг/кг и мг/м² базис, соответственно.

Беременность Категория С

Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось в исследованиях, проведенных на крысах и мышах в дозах до 100 мг/кг, что в 24 раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу человека (МРХД) в мг/кг и в 4 раза (крысы) и в 2 раза (мыши) МРХД в мг/м² основа. Незначительные неспецифические эмбриотоксические эффекты наблюдались у потомства обработанных крыс, получавших 50 и 100 мг/кг, и обработанных мышей, получавших 100 мг/кг.

Адекватных или хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Симптомы отмены, включая дрожь, тремор и судороги, были зарегистрированы у новорожденных, чьи матери принимали Анафрил до родов. Анафрил следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормящие Матери

Анафрил был обнаружен в человеческом молоке. Из-за потенциальной возможности побочных реакций следует принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении приема препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность в педиатрической популяции, кроме педиатрических пациентов с ОКР, не были установлены (см. ПРЕДУПРЕЖДАЮЩЕЕ ОКНО и ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, Клиническое ухудшение и риск самоубийстваЛюбой, кто рассматривает возможность применения Анафрила у ребенка или подростка, должен сбалансировать потенциальные риски с клинической потребностью.

В контролируемом клиническом исследовании у детей и подростков (от 10 до 17 лет) 46 амбулаторных пациентов получали Анафрил в течение 8 недель. Кроме того, 150 пациентов-подростков получали Анафрил по открытым протоколам в течение периода от нескольких месяцев до нескольких лет. Из 196 обследованных подростков 50 были в возрасте 13 лет или меньше, а 146-в возрасте от 14 до 17 лет. Профиль побочных реакций в этой возрастной группе (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ) аналогично тому, что наблюдается у взрослых.

Риски, если таковые имеются, которые могут быть связаны с длительным применением Анафрила у детей и подростков с ОКР, систематически не оценивались. Доказательства, подтверждающие вывод о том, что Анафрил безопасен для применения у детей и подростков, получены из относительно краткосрочных клинических исследований и экстраполяции опыта, полученного у взрослых пациентов. В частности, отсутствуют исследования, непосредственно оценивающие влияние длительного применения Анафрила на рост, развитие и созревание детей и подростков. Хотя нет никаких доказательств того, что Анафрил отрицательно влияет на рост, развитие или созревание, отсутствие таких данных не является достаточным, чтобы исключить возможность таких эффектов при хроническом применении

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов в возрасте до 10 лет не установлены. Поэтому конкретные рекомендации по применению Анафрила у детей в возрасте до 10 лет не могут быть даны.

Гериатрическое использование

Клинические исследования Анафрила не включали достаточное количество испытуемых в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли они по реакции от более молодых испытуемых, 152 пациента в возрасте не менее 60 лет, участвовавших в различных ЕД-тестах.С. клинические испытания получали Анафрил в течение периодов от нескольких месяцев до нескольких лет. В этой популяции не было выявлено никаких необычных возрастных нежелательных явлений. Другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и самоубийств (событий, связанных с самоубийством). Этот риск сохраняется до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель или более лечения, пациенты должны находиться под пристальным наблюдением до тех пор, пока такое улучшение не наступит. Общеклинический опыт показывает, что риск самоубийства может возрастать на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические состояния, при которых назначается Анафрил, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных событий. Кроме того, эти состояния могут сочетаться с серьезными депрессивными расстройствами. Поэтому те же меры предосторожности, которые соблюдаются при лечении пациентов с серьезными депрессивными расстройствами, должны соблюдаться и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

Известно, что пациенты, имеющие в анамнезе суицидальные события или проявляющие значительную степень суицидальных мыслей до начала лечения, подвергаются большему риску суицидальных мыслей или попыток самоубийства и должны проходить тщательное наблюдение во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов моложе 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами и, в частности, за теми, кто находится в группе высокого риска, должно сопровождать медикаментозную терапию, особенно в начале лечения и после изменения дозы. Пациенты (и лица, ухаживающие за ними) должны быть предупреждены о необходимости следить за любым клиническим ухудшением, суицидальным поведением или мыслями и необычными изменениями в поведении и немедленно обращаться за медицинской помощью, если эти симптомы присутствуют.

Пациенты с депрессивными расстройствами, как взрослые, так и дети, могут испытывать ухудшение депрессии и/или суицидальность или другие психические симптомы, независимо от того, принимают они антидепрессанты или нет.

Педиатрическая популяция

Анафрил не следует применять при лечении депрессивных состояний, фобий и катаплексии, связанных с нарколепсией, у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Антидепрессанты повышают риск суицидального поведения (попытки самоубийства и суицидальные мысли), а враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдалась в клинических испытаниях среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если, исходя из клинической необходимости, решение о лечении все же принимается, то за пациентом следует тщательно следить на предмет появления суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности у детей и подростков, касающиеся роста, созревания и когнитивно-поведенческого развития.

Семьи и лица, ухаживающие за детьми и взрослыми пациентами , получающими антидепрессанты по психиатрическим и непсихиатрическим показаниям, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет появления других психиатрических симптомов, а также возникновения суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам.

Рецепты на Анафрил следует выписывать на наименьшее количество капсул, соответствующее хорошему ведению пациента, чтобы снизить риск передозировки.

Другие психиатрические эффекты

Многие пациенты с паническими расстройствами испытывают усиленные тревожные симптомы в начале лечения антидепрессантами. Это парадоксальное начальное повышение тревожности наиболее выражено в течение первых нескольких дней лечения и обычно спадает в течение двух недель.

Активация психоза иногда наблюдалась у пациентов с шизофренией, получавших трициклические антидепрессанты.

Гипоманиакальные или маниакальные эпизоды также отмечались во время депрессивной фазы у пациентов с циклическими аффективными расстройствами, получавших лечение трициклическим антидепрессантом. В таких случаях может возникнуть необходимость уменьшить дозу Анафрила или отменить его и ввести антипсихотическое средство. После того как такие эпизоды утихли, при необходимости может быть возобновлена терапия низкими дозами Анафрила.

У предрасположенных пациентов трициклические антидепрессанты могут провоцировать фармакогенные (бредовые) психозы, особенно в ночное время. Они исчезают в течение нескольких дней после отмены препарата.

Поскольку улучшение состояния при депрессии может не наступить в течение первых двух-четырех недель лечения, пациенты должны находиться под пристальным наблюдением в течение этого периода.

Пожилые пациенты особенно склонны испытывать побочные эффекты, особенно возбуждение, спутанность сознания и постуральную гипотензию.

Сердечные и сосудистые расстройства

Анафрил следует назначать с особой осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно с сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями проводимости, (напр. атриовентрикулярная блокада I - III степени), аритмии. У таких пациентов показан мониторинг сердечной функции и ЭКГ.

Может существовать риск пролонгации интервала Qtс и торсадов де пуантов, особенно при супратерапевтических дозах или концентрациях супратерапевтических в Анафрила плазме крови, как это происходит при совместном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). Поэтому следует избегать одновременного приема препаратов, которые могут вызвать накопление Анафрила. Точно так же следует избегать одновременного приема препаратов, которые могут продлить интервал QTc. Установлено, что гипокалиемия является фактором риска пролонгации QTc и torsades de pointes. Поэтому гипокалиемию следует лечить до начала лечения Анафрилом.

Перед началом лечения желательно проверить артериальное давление пациента, так как лица с гипотензией или лабильным кровообращением могут реагировать на препарат падением артериального давления.

Серотониновый синдром

Из-за риска серотонинергической токсичности рекомендуется придерживаться рекомендуемых доз. Серотониновый синдром с такими симптомами, как гиперпирексия, миоклонус, возбуждение, судороги, делирий и кома, может возникать при одновременном применении Анафрила с серотонинергическими препаратами, такими как СИОЗС, СНаРИс, трициклические антидепрессанты или литий. Поэтому следует избегать одновременного приема препаратов, которые могут вызвать накопление Анафрила. Для флуоксетина рекомендуется период вымывания от двух до трех недель до и после лечения флуоксетином.

Судороги

Известно, что трициклические антидепрессанты снижают порог судорог, поэтому Анафрил следует применять с особой осторожностью у пациентов с эпилепсией и другими предрасполагающими факторами., напр. поражение головного мозга различной этиологии, сопутствующее применение нейролептиков, отказ от алкоголя или препаратов с противосудорожными свойствами (напр. бензодиазепины). По-видимому, возникновение припадков зависит от дозы. Поэтому рекомендуемая общая суточная доза Анафрила не должна быть превышена.

Одновременное лечение Анафрилом и электроконвульсивной терапией следует проводить только под тщательным наблюдением.

Антихолинергические эффекты

Из-за своих антихолинергических свойств Анафрил следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным внутриглазным давлением в анамнезе, узкоугольной глаукомой, задержкой мочи или с симптомами обструкции шейки мочевого пузыря., напр. заболевания предстательной железы, такие как гипертрофия предстательной железы.

Снижение слезотечения и накопление мукоидного секрета вследствие антихолинергических свойств трициклических антидепрессантов может вызвать повреждение эпителия роговицы у пациентов с контактными линзами.

Специфическое лечение популяций

Следует соблюдать осторожность при назначении трициклических антидепрессантов пациентам с тяжелыми заболеваниями печени и опухолями мозгового вещества надпочечников (напр. феохромоцитома, нейробластома), у которых они могут провоцировать гипертонические кризы.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с гипертиреозом или во время сопутствующего лечения препаратами щитовидной железы, так как может возникнуть обострение нежелательных сердечных эффектов.

Во время длительной терапии Анафрилом целесообразно контролировать функцию сердца и печени. У пациентов с заболеваниями печени и почек рекомендуется периодический контроль уровня печеночных ферментов и функции почек.

Сообщалось об увеличении кариеса зубов при длительном лечении трициклическими антидепрессантами. Поэтому во время длительного лечения рекомендуется регулярно проходить стоматологические осмотры.

Осторожность необходима пациентам с хроническими запорами. Трициклические антидепрессанты могут вызывать паралитическую кишечную непроходимость, особенно у пожилых и прикованных к постели пациентов.

У пожилых пациентов трициклические антидепрессанты могут провоцировать фармакогенные (бредовые) психозы, особенно в ночное время. Они исчезают в течение нескольких дней после отмены препарата.

Мониторинг сердечной функции и ЭКГ показан пожилым пациентам.

Количество белых кровяных телец

Хотя изменения в количестве лейкоцитов были зарегистрированы при применении Анафрила только в единичных случаях, необходимы периодические подсчеты лейкоцитов и мониторинг таких симптомов, как лихорадка и боль в горле, особенно в течение первых нескольких месяцев терапии. Они также рекомендуются во время длительной терапии.

Антикоагулянты / Нестероидные противовоспалительные препараты

При применении Анафрила сообщалось о кровотечениях из кожи и слизистых оболочек. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, повышающие риск кровотечения, например антикоагулянты, производные салициловой кислоты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям.

Анестезия

Анестетики, назначаемые во время терапии три/тетрациклическими антидепрессантами, могут увеличить риск развития аритмий и гипотензии.

Перед общей или местной анестезией анестезиолог должен быть осведомлен о том, что пациент получал Анафрил и о возможных взаимодействиях.

Прекращение лечения

Резкой отмены следует избегать из-за возможных побочных реакций.).

Капсулы Анафрила содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать это лекарство.

Анафрил содержит Закат желтый (E110). Может вызвать аллергические реакции.

Обычно Наблюдается

Наиболее часто наблюдаемыми побочными явлениями, связанными с применением Анафрила и не встречающимися с аналогичной частотой среди пациентов, получавших плацебо, были желудочно-кишечные жалобы, включая сухость во рту, запор, тошноту, диспепсию и анорексию, жалобы нервной системы, включая сонливость, тремор, головокружение, нервозность и миоклонус, мочеполовые жалобы, включая изменение либидо, недостаточность эякуляции, импотенцию и расстройство мочеиспускания, а также другие различные жалобы, включая усталость, потливость, повышенный аппетит, увеличение веса и визуальные изменения.

Что Приводит К Прекращению Лечения

Примерно 20% из 3616 пациентов, получавших Анафрил в предмаркетинговых клинических испытаниях в США, прекратили лечение из-за нежелательных явлений. Примерно у половины пациентов, прекративших лечение (9% от общего числа), были множественные жалобы, ни одна из которых не могла быть классифицирована как первичная. Там, где можно было определить первичную причину прекращения приема препарата, большинство пациентов прекращали прием препарата из-за жалоб со стороны нервной системы (5,4%), в первую очередь сонливости. Второй по частоте причиной прекращения приема препарата были жалобы со стороны пищеварительной системы (1,3%), в первую очередь рвота и тошнота

Не было никакой очевидной связи между нежелательными явлениями и повышенными концентрациями препарата в плазме крови.

Частота Встречаемости В Контролируемых Клинических Исследованиях

В следующей таблице перечислены нежелательные явления, которые имели место с частотой 1% или более среди пациентов с ОКР, получавших Анафрил во взрослых или педиатрических плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Частоты были получены из объединенных данных клинических исследований с участием либо взрослых, получавших Анафрил-я группа (N=322) или плацебо (П=319), либо детей, получавших Анафрил (П=46) или плацебо (П=44). Врач должен знать, что эти цифры не могут быть использованы для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики, в которой характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех, которые преобладали в клинических испытаниях. Точно так же приведенные частоты не могут быть сопоставлены с цифрами, полученными из других клинических исследований, включающих различные методы лечения, применения и исследователей. Приведенные цифры, однако, дают врачу основу для оценки относительного вклада медикаментозных и немедикаментозных факторов в частоту побочных эффектов в исследуемых популяциях

Частота возникновения неблагоприятных последствий лечения в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (Процент пациентов, сообщивших о Событии)

Другие События, Наблюдаемые Во Время Предмаркетинговой Оценки Анафрила

Во время клинических испытаний в США многократные дозы Анафрила были введены примерно 3600 испытуемым. Неблагоприятные события, связанные с этим воздействием, регистрировались клиническими исследователями, используя терминологию по собственному выбору. Следовательно, невозможно дать достоверную оценку доли лиц, испытывающих неблагоприятные события, не сгруппировав сначала аналогичные типы неблагоприятных событий в меньшее число стандартизированных категорий событий.

В нижеследующих таблицах для классификации сообщаемых нежелательных явлений использовался модифицированный терминологический словарь Всемирной организации здравоохранения. Таким образом, представленные частоты представляют собой долю 3525 человек, подвергшихся воздействию Анафрила, которые испытали событие указанного типа по крайней мере один раз во время приема Анафрила. Сюда включены все события, за исключением тех, которые уже перечислены в предыдущей таблице, описанных в терминах настолько общих, что они неинформативны, и тех, в которых связь с препаратом была отдаленной. Важно подчеркнуть, что хотя описанные события произошли во время лечения Анафрилом, они не обязательно были вызваны им

События далее классифицируются по системе организма и перечисляются в порядке убывания частоты в соответствии со следующими определениями: частые нежелательные явления-это те, которые происходят в одном или нескольких случаях по крайней мере у 1/100 пациентов, нечастые нежелательные явления-это те, которые происходят у 1/100-1/1000 пациентов, редкие события-это те, которые происходят менее чем у 1/1000 пациентов.

Организм в целом – Нечастый -общий отек, повышенная восприимчивость к инфекции, недомогание. Редкий -зависимые отеки, синдром отмены.

Сердечно-Сосудистая Система – Нечастый нарушение ЭКГ, аритмия, брадикардия, остановка сердца, экстрасистолы, бледность. Редкий аневризма, трепетание предсердий, блокада ветвей пучка гиса, сердечная недостаточность, кровоизлияние в мозг, блокада сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, периферическая ишемия, тромбофлебит, спазм сосудов, желудочковая тахикардия.

Пищеварительная система – Нечастый -нарушение функции печени, кровь в стуле, колит, дуоденит, язва желудка, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, геморрой, гепатит, повышенное слюноотделение, синдром раздраженного кишечника, язвенная болезнь, ректальное кровотечение, изъязвление языка, кариес зубов. Редкий -хейлит, хронический энтерит, обесцвеченный кал, расширение желудка, кровотечение из десен, икота, кишечная непроходимость, отек полости рта/глотки, паралитическая кишечная непроходимость, увеличение слюнных желез.

Эндокринная система – Нечастый -гипотиреоз. Редкий -зоб, гинекомастия, гипертиреоз.

Гемическая и лимфатическая системы – Нечастый -лимфаденопатия. Редкий лейкемоидная реакция, лимфомоподобное расстройство, депрессия костного мозга.

Нарушение обмена веществ и питания – Нечастый -обезвоживание, сахарный диабет, подагра, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия. Редкий -непереносимость жиров, гликозурия.

Опорно-двигательный Аппарат – Нечастый -артроз. Редкий дистония, экзостоз, красная волчанка, кровоподтеки, миопатия, миозит, узелковый полиартериит, кривошея.

Нервная Система – Частый -ненормальное мышление, головокружение. Нечастый аномальная координация, аномальная ЭЭГ, аномальная походка, апатия, атаксия, кома, судороги, бред, дискинезия, дисфония, энцефалопатия, эйфория, экстрапирамидное расстройство, галлюцинации, враждебность, гиперкинезия, гипнагогические галлюцинации, гипокинезия, судороги ног, маниакальная реакция, невралгия, паранойя, фобическое расстройство, психоз, сенсорные нарушения, сомнамбулизм, стимуляция, суицидальные мысли, попытка самоубийства, скрежет зубов. Редкий -антихолинергический синдром, афазия, апраксия, каталепсия, холинергический синдром, хореоатетоз, генерализованный спазм, гемипарез, гиперестезия, гиперрефлексия, гипоэстезия, иллюзия, нарушение контроля импульсов, нерешительность, мутизм, невропатия, нистагм, глазодвигательный криз, паралич глазодвигательного нерва, шизофреническая реакция, ступор, суицид.

Дыхательная система – Нечастый бронхит, гипервентиляция, повышенное выделение мокроты, пневмония. Редкий цианоз, кровохарканье, гиповентиляция, ларингизм.

Кожа и придатки – Нечастый -алопеция, целлюлит, киста, экзема, эритематозная сыпь, генитальный зуд, макулопапулезная сыпь, реакция светочувствительности, псориаз, пустулезная сыпь, изменение цвета кожи. Редкий -хлоазма, фолликулит, гипертрихоз, пилоэрекция, себорея, гипертрофия кожи, изъязвление кожи.

Особые чувства – Нечастый -нарушение аккомодации, глухота, диплопия, боль в ушах, боль в глазах, ощущение инородного тела, гиперакузия, паросмия, светобоязнь, склерит, потеря вкуса. Редкий блефарит, хроматопсия, конъюнктивальное кровоизлияние, экзофтальм, глаукома, кератит, лабиринтное расстройство, ночная слепота, расстройство сетчатки, косоглазие, дефект поля зрения.

Мочеполовая система – Нечастый эндометриоз, эпидидимит, гематурия, ноктурия, олигурия, киста яичника, боль в промежности, полиурия, нарушение функции предстательной железы, почечный камень, почечная боль, нарушение мочеиспускания, недержание мочи, маточное кровотечение, вагинальное кровотечение. Редкий -альбуминурия, аноргазмия, нагноение молочных желез, фиброаденоз молочных желез, дисплазия шейки матки, гиперплазия эндометрия, преждевременная эякуляция, пиелонефрит, пиурия, киста почки, воспаление матки, расстройство вульвы.

Опыт Постмаркетингового Применения

Во время применения Анафрила после его одобрения сообщалось о следующей неблагоприятной лекарственной реакции. Поскольку эта реакция сообщается добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту.

Заболевания Глаз – закрытоугольная глаукома.

Нарушения Иммунной Системы – Лекарственная сыпь с Эозинофилией и системными симптомами (ПЛАТЬЕ)

Нежелательные эффекты обычно бывают мягкими и преходящими, исчезающими при продолжении лечения или при снижении дозы. Они не всегда коррелируют с уровнем или дозой препарата в плазме. Часто бывает трудно отличить определенные нежелательные эффекты от симптомов депрессии, таких как усталость, нарушения сна, возбуждение, беспокойство, запор и сухость во рту.

При возникновении тяжелых неврологических или психиатрических реакций Анафрил следует отменить.

Побочные реакции ранжируются по частоте, сначала наиболее частые, используя следующее соглашение: очень распространенные (>1/10), распространенные (от>1/100 до <1/10), необычные (от>1/1 000 до < 1/100), редкие (от>1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (<1/10 000), неизвестные (не могут быть оценены по имеющимся данным).

¹ В постмаркетинговом опыте очень редко сообщалось о злокачественном нейролептическом синдроме, хотя причинно-следственная связь не была подтверждена.

² Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения были зарегистрированы во время терапии Анафрилом или в начале после прекращения лечения.

³ Эти побочные явления были зарегистрированы у пациентов, получавших Анафрил, на основании постмаркетинговых отчетов.

Симптомы абстиненции

После резкой отмены или снижения дозы обычно возникают следующие симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, нервозность и беспокойство.

Эффекты класса

Эпидемиологические исследования, проводимые в основном у пациентов в возрасте 50 лет и старше, показывают повышенный риск переломов костей у пациентов, получающих СИОЗС и ТЦА. Механизм, приводящий к такому риску, неизвестен.

Пожилое население

Пожилые пациенты особенно чувствительны к антихолинергическим, неврологическим, психиатрическим или сердечно-сосудистым эффектам. Их способность метаболизировать и выводить лекарственные средства может быть снижена, что приводит к риску повышения концентрации в плазме крови при терапевтических дозах.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях через веб-сайт Схемы Желтых карточек: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Смерть может наступить от передозировки этого класса наркотиков. Многократное употребление наркотиков (включая алкоголь) часто встречается при преднамеренной трициклической передозировке. Поскольку лечение является сложным и меняющимся, рекомендуется, чтобы врач обратился в токсикологический центр для получения текущей информации о лечении. Признаки и симптомы токсичности быстро развиваются после трициклической передозировки. Поэтому больничный мониторинг необходим как можно скорее.

Человеческий Опыт

В У.С. клинические испытания, 2 смерти произошли в 12 сообщенных случаях острой передозировки Анафрила либо самостоятельно, либо в комбинации с другими препаратами. Одна смерть была связана с пациентом, подозреваемым в проглатывании дозы 7000 мг. Вторая смерть была связана с пациентом, подозреваемым в проглатывании дозы 5750 мг. В 10 нефатальных случаях применялись дозы до 5000 мг, сопровождавшиеся уровнем в плазме крови до 1010 нг/мл. Все 10 пациентов полностью выздоровели. Среди сообщений из других стран о передозировке Анафрила самая низкая доза, связанная с летальным исходом, составила 750 мг. Основываясь на в постмаркетинговых отчетах Соединенном Королевстве, считается, что летальность ММК при передозировке аналогична летальности близкородственных трициклических соединений, продаваемых в качестве антидепрессантов

Проявления

Признаки и симптомы различаются по степени тяжести в зависимости от таких факторов, как количество поглощенного препарата, возраст пациента и время, прошедшее с момента приема препарата. Критические проявления передозировки включают сердечные дисритмии, тяжелую гипотензию, судороги и депрессию ЦНС, включая кому. Изменения в электрокардиограмме, особенно в оси или ширине ЭКГ QRS ЭКГ, являются клинически значимыми показателями токсичности трициклической. Другие проявления ЦНС могут включать сонливость, ступор, атаксию, беспокойство, возбуждение, бред, сильное потоотделение, гиперактивные рефлексы, мышечную ригидность, атетоидные и хореиформные движения. Сердечные нарушения могут включать тахикардию, признаки застойной сердечной недостаточности и в очень редких случаях остановку сердца. Также могут присутствовать угнетение дыхания, цианоз, шок, рвота, гиперпирексия, мидриаз, олигурия или анурия

Управление

Получите ЭКГ и немедленно начните мониторинг сердца. Защитите дыхательные пути пациента, установите внутривенную линию и начните обеззараживание желудка. Необходимо не менее 6 часов наблюдения с мониторированием сердца и наблюдением за признаками угнетения ЦНС или дыхания, гипотензии, нарушений сердечного ритма и/или блокады проводимости, а также судорог.

Если в течение этого периода появляются признаки токсичности, требуется длительный мониторинг. Имеются сообщения о случаях, когда пациенты умирали от смертельных дизритмий на поздних сроках после передозировки, у этих пациентов были клинические признаки значительного отравления до смерти, и большинство из них получали неадекватную дезактивацию желудочно-кишечного тракта. Мониторинг уровня препарата в плазме крови не должен направлять ведение пациента.

Дезактивация желудочно-кишечного тракта

Всем пациентам с подозрением на трициклическую передозировку следует провести дезинфекцию желудочно-кишечного тракта. Это должно включать в себя большой объем промывания желудка с последующим активированным углем. Если сознание нарушено, то перед промыванием дыхательных путей следует обеспечить безопасность. Рвота противопоказана.

Сердечно-сосудистый

Максимальная продолжительность QRS в отведении конечностей ≥ 0,10 секунды может быть лучшим показателем тяжести передозировки. Внутривенно бикарбонат натрия следует использовать для поддержания рН сыворотки в диапазоне от 7,45 до 7,55. Если реакция рН недостаточна, можно также использовать гипервентиляцию. Одновременное применение гипервентиляции и бикарбоната натрия следует проводить с особой осторожностью, с частым контролем рН. pH >7,60 или pCO₂ <20 мм рт. ст. нежелательно. Дисритмии, не реагирующие на терапию бикарбонатом натрия/гипервентиляцию, могут реагировать на лидокаин, бретилий или фенитоин. Антиаритмики типа 1А и 1С обычно противопоказаны (например, хинидин, дизопирамид и прокаинамид).

В редких случаях гемоперфузия может быть полезна при острой рефрактерной сердечно-сосудистой нестабильности у пациентов с острой токсичностью. Однако гемодиализ, перитонеальный диализ, обменные переливания и форсированный диурез, как правило, были признаны неэффективными при трициклическом отравлении.

ЦНС

У пациентов с депрессией ЦНС рекомендуется ранняя интубация из-за возможности резкого ухудшения состояния. Судороги следует контролировать с помощью бензодиазепинов или, если они неэффективны, других противосудорожных средств (например, фенобарбитала, фенитоина). Физостигмин не рекомендуется применять, кроме как для лечения опасных для жизни симптомов, которые не реагируют на другие методы лечения, и то только после консультации с токсикологическим центром.

Психиатрическое Наблюдение

Поскольку передозировка часто является преднамеренной, пациенты могут попытаться покончить с собой другими способами во время фазы выздоровления. Психиатрическое направление может быть уместным.

Педиатрическое управление

Принципы лечения передозировок у детей и взрослых схожи. Настоятельно рекомендуется, чтобы врач обратился в местный токсикологический центр для конкретного педиатрического лечения.

Признаки и симптомы передозировки Анафрила аналогичны тем, которые наблюдаются при применении других трициклических антидепрессантов. Основными осложнениями являются сердечные нарушения и неврологические нарушения. У детей случайное проглатывание любого количества следует рассматривать как серьезное и потенциально смертельное.

Признаки и симптомы

Симптомы обычно появляются в течение 4 часов после приема внутрь и достигают максимальной выраженности через 24 часа. Вследствие замедленной абсорбции (антихолинергический эффект), длительного периода полувыведения и энтерогепатической рециркуляции препарата пациент может находиться в группе риска до 4-6 дней.

Могут наблюдаться следующие признаки и симптомы:

Центральная нервная система:

Сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиленные рефлексы, мышечная ригидность, атетоидные и хореоатетоидные движения, судороги, серотониновый синдром (напр. гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, бред и кома).

Сердечно-сосудистая система

Гипотензия, тахикардия, аритмия и удлинение интервала qtс, включая пуантах де пуантах, нарушения проводимости, шок, сердечная недостаточность, в очень редких случаях остановка сердца.

Также могут наблюдаться угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, потливость и олигурия или анурия.

Лечение

Специфического противоядия не существует, и лечение в основном симптоматическое и поддерживающее.

Любой человек, подозреваемый в передозировке Анафрила, особенно дети, должен быть госпитализирован и находиться под пристальным наблюдением не менее 72 часов.

Выполните промывание желудка или вызовите рвоту как можно скорее, если пациент находится в сознании. Если у пациента нарушено сознание, закрепите дыхательные пути манжетой эндотрахеальной трубки перед началом промывания и не вызывайте рвоту. Эти меры рекомендуются в течение 12 часов или даже дольше после передозировки, так как антихолинергический эффект препарата может задержать опорожнение желудка. Введение активированного угля может помочь уменьшить всасывание препарата.

Лечение симптомов основано на современных методах интенсивной терапии, с непрерывным мониторированием сердечной функции, газов крови и электролитов, а при необходимости и экстренных мерах, таких как:

Для дыхательной недостаточности:

- интубация и искусственное дыхание.

Для сердечно-сосудистых симптомов:

- при тяжелой гипотензии пациента следует поместить в соответствующее положение и внутривенно капельно ввести плазморасширитель, дофамин или добутамин.

- сердечные аритмии должны лечиться в соответствии с требованиями конкретного случая.

- следует рассмотреть возможность имплантации кардиостимулятора.

- низкие значения калия и ацидоз должны быть скорректированы.

У всех пациентов с аномалиями ЭКГ сердечная функция должна - даже после того, как показатели ЭКГ вернулись к норме - находиться под пристальным наблюдением в течение по крайней мере еще 48 часов, поскольку могут возникнуть рецидивы.

Лечение торсад де пуант:

Если во время лечения Анафрилом возникают торсады-де-пуанты, прием препарата следует прекратить и скорректировать гипоксию, электролитные нарушения и кислотно-щелочные нарушения. Стойкие торсады де пуанты можно лечить сульфатом магния 2 г (20 мл 10% раствора) внутривенно в течение 30-120 секунд, повторяя при необходимости дважды с интервалом 5-15 минут. В качестве альтернативы, если эти меры не помогут, аритмия может быть устранена путем увеличения основного сердечного ритма. Это может быть достигнуто путем электрокардиостимуляции предсердий и желудочков или инфузией изопреналина (изпротеренола) для достижения частоты сердечных сокращений 90-110 ударов в минуту. Торсад де пуант обычно не помогает антиаритмическим препаратам и тем, которые продлевают интервал QTc (напр. амиодарон, хинидин) может ухудшить ситуацию.

Поскольку сообщалось, что физостигмин может вызывать тяжелую брадикардию, асистолию и судороги, его применение не рекомендуется в случаях передозировки Анафрилом. Гемодиализ или перитонеальный диализ неэффективны из-за низкой концентрации Анафрила в плазме крови.

Для конвульсий:

Диазепам следует вводить внутривенно или другими противосудорожными средствами, такими как фенобарбитон или паральдегид (эти вещества могут усугубить существующую дыхательную недостаточность, гипотензию или кому).

Предполагается, что кломипрамин (CMI) влияет на обсессивное и компульсивное поведение через его воздействие на серотонинергическую передачу нейронов. Действительный нейрохимический механизм неизвестен, но способность CMI ингибировать обратный захват серотонина (5-НТ) считается важной.

Фармакотерапевтическая группа: Антидепрессанты, Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов, код АТС: N06AA04.

Механизм действия

Считается, что терапевтическая активность Анафрила основана на его способности ингибировать обратный захват нейронами норадреналина (на) и серотонина (5-НТ), высвобождаемых в синаптической щели, причем ингибирование обратного захвата 5-НТ является более важным из этих видов деятельности.

Анафрил также обладает широким фармакологическим спектром действия, включающим альфа1 - адренолитические, антихолинергические, антигистаминные и антисеротонергические (блокирующие 5-НТ-рецепторы) свойства.

Абсорбция/Биодоступность

CMI из капсул Анафрила так же биодоступен, как CMI из раствора. На биодоступность CMI из капсул пища существенно не влияет.

В исследовании пропорциональности дозы, включающем несколько доз CMI, стационарные концентрации в плазме крови (C_сс) и кривые площадь-под-плазмой-концентрация-время (АUС) для ММК и основного активного метаболита ММК, десметилкломипрамина (ДМИ), не были пропорциональны дозе в оцененных диапазонах, то есть от 25 до 100 мг/сут и от 25 до 150 мг/сут, хотя с_сс и значение AUC были приблизительно линейно связаны с дозой от 100 до 150 мг/сут. Связь между дозой и концентрацией ММК/ДМИ при более высоких суточных дозах систематически не оценивалась, но если существует значительная дозозависимость при дозах выше 150 мг/сут, то существует потенциал для более резко высокого уровня с_сс и КАС даже для пациентов, дозированных в пределах рекомендуемого диапазона. Это может представлять потенциальный риск для некоторых пациентов (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

После однократной пероральной дозы 50 мг максимальная концентрация СМИ в плазме крови наступает в течение 2-6 часов (в среднем 4.7 ч) и варьируются от 56 нг/мЛ до 154 нг/мЛ (в среднем 92 нг/мЛ). После многократных суточных доз 150 мг Анафрила стационарные максимальные концентрации в плазме варьируют от 94 нг/мЛ до 339 нг/мЛ (в среднем 218 нг/мЛ) для ММК и от 134 нг/мЛ до 532 нг/мЛ (в среднем 274 нг/мЛ) для ДМИ. Дополнительная информация из исследования возрастающей дозы доз до 250 мг предполагает, что ДМИ может проявлять нелинейную фармакокинетику в обычном диапазоне дозирования. При Анафрила дозе 200 мг у пациентов, у которых был взят один образец крови примерно через 9-22 часа (медиана 16 часов), после приема дозы концентрация в плазме крови составляла до 605 нг/мЛ для ММК, 781 нг/мЛ для ДМИ и 1386 нг/мЛ для обоих препаратов

Распределение

CMI распределяется в спинномозговую жидкость (CSF) и мозг, а также в грудное молоко. ДМИ также распределяется в СМЖ со средним соотношением СМЖ/плазма 2,6. ММК Связывание с белками составляет приблизительно 97%, главным образом с альбумином, и не зависит от концентрации СМИ. Взаимодействие между СМИ и другими препаратами с высоким содержанием белка не было полностью оценено, но может быть важным (см. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Метаболизм

CMI широко биотрансформируется в DMI и другие метаболиты и их глюкуронидные конъюгаты. ДМИ фармакологически активен, но его влияние на ОКР-поведение неизвестно. Эти метаболиты выводятся с мочой и калом после выведения желчи. После 25 мг радиомеченой дозы КМИ у двух испытуемых 60% и 51% соответственно дозы были восстановлены в моче и 32% и 24% соответственно в кале. В том же исследовании комбинированное восстановление мочи у CMI и DMI составляло лишь около 0,8 - 1,3% от введенной дозы. CMI не индуцирует ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, как это измеряется периодом полувыведения антипирина.

Устранение

Доказательства того, что С_сс а АУК для ММК и ДМИ может непропорционально увеличиваться с увеличением доз пероральных что говорит о том что метаболизм ММК и ДМИ может быть ограничен. Этот факт необходимо учитывать при оценке оценок фармакокинетических параметров, представленных ниже, так как они были получены у лиц, подвергшихся воздействию доз 150 мг. Если фармакокинетика ММК и ДМИ нелинейна при дозах выше 150 мг, то период полувыведения их элиминации может быть значительно увеличен при дозах, близких к верхнему концу рекомендуемого диапазона дозирования (я.е., от 200 мг/сут до 250 мг/сут). Следовательно, ММК и ДМИ могут накапливаться, и это накопление может увеличить частоту любых побочных реакций, зависящих от дозы или концентрации в плазме, в частности судорог (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

После приема дозы 150 мг период полувыведения ММК колеблется от 19 до 37 часов (в среднем 32 часа), а ДМИ-от 54 до 77 часов (в среднем 69 часов). Стационарные уровни после многократного дозирования обычно достигаются в течение 7-14 дней для CMI. Концентрация метаболита в плазме крови превышает концентрацию исходного препарата при многократном дозировании. После многократного приема 150 мг / сут коэффициент накопления для CMI составляет приблизительно 2,5, а для DMI-4,6. Важно отметить, что для достижения такой степени накопления при постоянном приеме может потребоваться две недели или больше из-за относительно длительного периода полувыведения ММК и ДМИ (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫВлияние печеночной и почечной недостаточности на диспозицию Анафрила не было определено.

Взаимодействия

Одновременное применение галоперидола с ЦМИ повышает концентрацию ЦМИ в плазме крови. Одновременное применение с фенобарбиталом ММК повышает концентрацию фенобарбитала в плазме крови (см. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯБолее молодые испытуемые (от 18 до 40 лет) лучше переносили ЦМИ и имели значительно более низкие стационарные концентрации в плазме крови по сравнению с испытуемыми старше 65 лет. У детей в возрасте до 15 лет соотношение концентрации и дозы в плазме крови было значительно ниже, чем у взрослых. ММК Концентрация в плазме была значительно ниже у курильщиков, чем у некурящих.

Поглощение

Действующее вещество полностью всасывается после приема внутрь и внутримышечного введения.

Системная биодоступность неизмененного Анафрила снижается на 50% путем "первого прохождения" метаболизма до десметилаНафрила (активного метаболита). Биодоступность Анафрила заметно не зависит от приема пищи, но начало всасывания и, следовательно, время достижения пика может быть отложено. Таблетки, покрытые оболочкой, и таблетки с замедленным высвобождением являются биоэквивалентными по отношению к поглощенному количеству.

При пероральном приеме постоянных суточных доз Анафрила устойчивые концентрации Анафрила и Десметиланафрила в плазме крови (активный метаболит) и соотношение между этими концентрациями демонстрируют высокую вариабельность между пациентами, напр. 75 мг Анафрила ежедневно дает устойчивую концентрацию Анафрила в диапазоне от 20 до 175 нг/мл. Уровни десметилаНафрила следуют аналогичной схеме, но на 40-85% выше.

Анафрил замедляет время желудочно-кишечного транзита, однако всасывание может быть задержано, особенно при передозировке.

Распределение

Анафрил и Десметиланафрил широко распределены по всему организму и на 97,6% связаны с белками плазмы и тканей. Кажущийся объем распределения составляет около 12-17 л/кг массы тела. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 2% от концентрации в плазме.

Сообщается, что он обладает низкой и переменной биодоступностью после перорального приема (48,2% от таковой после внутривенного введения), и это было связано с обширным метаболизмом печени первого прохода. После однократного приема внутрь 50 мг и 100 мг у здоровых добровольцев пиковые концентрации Анафрила в плазме крови составляют 28,8 ± 11,2 нг/мл в диапазоне от 16,5 до 53 нг/мл (через 3-5 часов после приема дозы) и 70-140 нг/мл (через 1-2, 5 часа после приема дозы) соответственно. Пиковые концентрации десметилаНафрила в плазме крови составляют 5,0± 1,4 нг/мл (диапазон от 2,9 до 7,8 нг/мл), которые, как сообщалось, возникают между 5 и 12 часами после однократного приема внутрь дозы 50 мг

Было отмечено, что после хронического введения у пациентов с депрессией устойчивые концентрации Анафрила в плазме крови изменяются в 20-30 раз. Ваннель и соавт. сообщили, что после повторных доз 75 мг в день в течение 1 месяца устойчивые концентрации Анафрила и десметилаНафрила в плазме крови составили 124,5 ± 94 нг/мл и 144,8 ± 113 нг/мл соответственно.

Биотрансформация

Основным путем трансформации Анафрила является деметилирование в десметиланафрил. Кроме того, Анафрил и Десметиланафрил гидроксилируются до 8-гидрокси-Анафрила и 8-гидрокси-десметил-Анафрила, но об их активности мало что известно в естественных условиях Гидроксилирование Анафрила и десметилаНафрила находится под генетическим контролем, аналогичным таковому у дебризохина. При плохом метаболизме дебризохина это может привести к высоким концентрациям десметилаНафрила, на концентрацию Анафрила это влияет менее значительно.

Устранение

Пероральный Анафрил выводится из крови со средним периодом полувыведения 21 час (диапазон 12-36 ч), а Десметиланафрил-с периодом полувыведения 36 часов.

Около двух третей разовой дозы Анафрила выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и примерно одна треть-с калом. Количество неизмененного Анафрила и Десметиланафрила, выделяемых с мочой, составляет около 2% и 0,5% от введенной дозы соответственно.

Пожилой

У пожилых людей концентрация Анафрила в плазме крови может быть выше для данной дозы, чем ожидалось бы у молодых пациентов из-за снижения метаболического клиренса.

Печеночная и почечная недостаточность

Влияние печеночной и почечной недостаточности на фармакокинетику Анафрила не установлено.