Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 29.03.2022
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PROTONIX Para suspensão oral de liberação atrasada e PROTONIX Os comprimidos de liberação retardada são indicados para :
Tratamento a curto prazo da esofagite erosiva associada à doença do refluxo gastroesofágico (DRGE)
PROTONIX é indicado em adultos e pacientes pediátricos com cinco anos de idade ou mais para o tratamento a curto prazo (até 8 semanas) na cicatrização e alívio sintomático da esofagite erosiva (EE). Para os pacientes adultos que não se curaram após 8 semanas de tratamento, um curso adicional de 8 semanas de PROTONIX pode ser considerado. A segurança do tratamento além de 8 semanas em pacientes pediátricos não foi estabelecida.
Manutenção da cura da esofagite erosiva
PROTONIX é indicado para manutenção da cura de EE e redução nas taxas de recidiva dos sintomas diurnos e noturnos de azia em pacientes adultos com DRGE. Estudos controlados não se estenderam além de 12 meses.
Condições hipersecretórias patológicas, incluindo a síndrome de Zollinger-Ellison
PROTONIX é indicado para o tratamento a longo prazo de condições hipersecretárias patológicas, incluindo a síndrome de Zollinger-Ellison.
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Horário de dosagem recomendado
O PROTONIX é fornecido como grânulos de liberação retardada em embalagens para preparação de suspensões orais ou como comprimidos de liberação retardada. As dosagens recomendadas estão descritas na Tabela 1.
Tabela 1: Cronograma de dosagem recomendado para PROTONIX
Indicação | Frequência de dose |
Tratamento a curto prazo da esofagite erosiva associada à DRGE | |
Adultos | 40 mg Uma vez ao dia por até 8 semanas * |
Crianças (5 anos ou mais) | |
≥ 15 kg a <40 kg | 20 mg Uma vez ao dia por até 8 semanas |
≥ 40 kg | 40 mg |
Manutenção da cura da esofagite erosiva | |
Adultos | 40 mg Uma vez ao dia *** |
Condições hipersecretórias patológicas, incluindo a síndrome de Zollinger-Ellison | |
Adultos | 40 mg duas vezes ao dia ** |
* Para pacientes adultos que não se curaram após 8 semanas de tratamento, um curso adicional de 8 semanas de PROTONIX pode ser considerado. ** Os regimes de dosagem devem ser ajustados às necessidades individuais dos pacientes e devem continuar pelo tempo indicado clinicamente. Doses de até 240 mg por dia foram administradas. *** Os estudos controlados não se estenderam além de 12 meses |
Instruções de administração
As instruções para o método de administração de cada forma de dosagem são apresentadas na Tabela 2.
Tabela 2: Instruções de administração
Formulação | Rota | Instruções* |
Comprimidos de liberação atrasada | Oral | Engolido inteiro, com ou sem alimentos |
Para suspensão oral de liberação atrasada | Oral | Administrado em 1 colher de chá de molho de maçã ou suco de maçã aproximadamente 30 minutos antes de uma refeição |
Para suspensão oral de liberação atrasada | Tubo nasogástrico | Veja as instruções abaixo |
* Os pacientes devem ser advertidos de que os comprimidos de liberação retardada PROTONIX e o PROTONIX para suspensão oral de liberação retardada não devem ser divididos, mastigados ou esmagados. |
Comprimidos de liberação atrasada PROTONIX
Os comprimidos de liberação retardada PROTONIX devem ser engolidos inteiros, com ou sem alimentos no estômago. Se os pacientes não conseguirem engolir um comprimido de 40 mg, dois comprimidos de 20 mg podem ser tomados. A administração concomitante de antiácidos não afeta a absorção dos comprimidos de liberação retardada PROTONIX.
PROTONIX Para suspensão oral de liberação atrasada
PROTONIX Para suspensão oral de liberação atrasada, deve ser administrado apenas aproximadamente 30 minutos antes de uma refeição por administração oral em suco de maçã ou molho de maçã ou tubo nasogástrico apenas em suco de maçã. Como o pH adequado é necessário para a estabilidade, não administre PROTONIX para suspensão oral de liberação atrasada em líquidos que não sejam suco de maçã ou alimentos que não sejam molho de maçã.
Não divida o pacote PROTONIX de 40 mg para suspensão oral de liberação atrasada para criar uma dose de 20 mg para pacientes pediátricos que não conseguem tomar a formulação do comprimido.
PROTONIX Para suspensão oral de liberação atrasada - Administração oral em molho de maçã
- Pacote aberto.
- Polvilhe grânulos em uma colher de chá de molho de maçã. NÃO USE OUTRAS ALIMENTOS OU ESMAGUE OU ESCOLHE AS AVÓ
- Tome dentro de 10 minutos após a preparação.
- Tome goles de água para garantir que os grânulos sejam lavados no estômago. Repita os goles de água conforme necessário.
PROTONIX Para suspensão oral de liberação atrasada - administração oral em suco de maçã
- Pacote aberto.
- Grânulos vazios em uma pequena xícara ou colher de chá contendo uma colher de chá de suco de maçã.
- Mexa por 5 segundos (os grânulos não se dissolvem) e engula imediatamente.
- Para garantir que toda a dose seja tomada, lave o recipiente uma ou duas vezes com suco de maçã para remover os grânulos restantes. Engula imediatamente.
PROTONIX Para suspensão oral de liberação retardada - administração de tubos nasogástricos (NG) ou gastrostomia
Para pacientes que possuem um tubo nasogástrico ou tubo de gastrostomia, o PROTONIX para suspensão oral de liberação retardada pode ser administrado da seguinte maneira :
- Retire o êmbolo do cano de uma seringa de ponta de cateter de 2 onças (60 mL). Descarte o êmbolo.
- Conecte a ponta do cateter da seringa a um tubo francês (ou maior) de 16.
- Segure a seringa presa ao tubo o mais alto possível, enquanto fornece PROTONIX para suspensão oral de liberação atrasada para evitar qualquer dobra do tubo.
- Esvazie o conteúdo do pacote no barril da seringa.
- Adicione 10 mL (2 colheres de chá) de suco de maçã e bata suavemente e / ou agite o cano da seringa para ajudar a enxaguar a seringa e o tubo. Repita pelo menos mais duas vezes usando a mesma quantidade de suco de maçã (10 mL ou 2 colheres de chá) a cada vez. Nenhum grânulo deve permanecer na seringa.
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- PROTONIX está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação ou a qualquer benzimidazol substituído. As reações de hipersensibilidade podem incluir anafilaxia, choque anafilático, angioedema, broncoespasmo, nefrite intersticial aguda e urticária.
- Os inibidores da bomba de prótons (IPP), incluindo PROTONIX, estão contra-indicados em pacientes que recebem produtos contendo rilpivirina.
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AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Presença de malignidade gástrica
Nos adultos, a resposta sintomática à terapia com PROTONIX não impede a presença de malignidade gástrica. Considere testes adicionais de acompanhamento e diagnóstico em pacientes adultos com resposta abaixo do ideal ou recidiva sintomática precoce após concluir o tratamento com um PPI. Em pacientes mais velhos, considere também uma endoscopia.
Nefrite intersticial aguda
Nefrite intersticial aguda foi observada em pacientes em uso de IBP, incluindo PROTONIX. Nefrite intersticial aguda pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com IPC e é geralmente atribuída a uma reação de hipersensibilidade idiopática. Interrompa PROTONIX se houver nefrite intersticial aguda.
Diarréia associada a Difficile de Clostridium
Estudos observacionais publicados sugerem que a terapia com PPI como PROTONIX pode estar associada a um risco aumentado de Clostridium difficile diarréia associada, especialmente em pacientes hospitalizados. Esse diagnóstico deve ser considerado para diarréia que não melhora.
Os pacientes devem usar a dose mais baixa e a duração mais curta da terapia com IPI apropriada à condição em tratamento.
Fratura óssea
Vários estudos observacionais publicados sugerem que a terapia com PPI pode estar associada a um risco aumentado de fraturas relacionadas à osteoporose do quadril, punho ou coluna vertebral. O risco de fratura aumentou em pacientes que receberam altas doses, definidas como doses diárias múltiplas e terapia com IPC a longo prazo (um ano ou mais). Os pacientes devem usar a dose mais baixa e a duração mais curta da terapia com IPI apropriada à condição em tratamento. Pacientes em risco de fraturas relacionadas à osteoporose devem ser gerenciados de acordo com as diretrizes de tratamento estabelecidas.
Lúpus Eritematoso cutâneo e sistêmico
Foram notificados lúpus eritematoso cutâneo (CLE) e lúpus eritematoso sistêmico (LES) em pacientes em uso de IBP, incluindo pantoprazol sódico. Esses eventos ocorreram como um novo início e uma exacerbação da doença autoimune existente. A maioria dos casos eritematosos de lúpus induzidos por PPI foi CLE
A forma mais comum de LC relatada em pacientes tratados com IBP foi o LC subagudo (LES) e ocorreu dentro de semanas a anos após terapia medicamentosa contínua em pacientes que variam de bebês a idosos. Geralmente, achados histológicos foram observados sem o envolvimento de órgãos.
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é menos comumente relatado que o LC em pacientes que recebem IBP. O LES associado ao PPI é geralmente mais suave que o LES não induzido por medicamentos. O aparecimento de LES geralmente ocorre dentro de dias a anos após o início do tratamento, principalmente em pacientes que variam de adultos jovens a idosos. A maioria dos pacientes apresentou erupção cutânea; no entanto, artralgia e citopenia também foram relatadas.
Evite a administração de PPIs por mais tempo do que o indicado clinicamente. Se forem observados sinais ou sintomas consistentes com CLE ou SLE em pacientes recebendo PROTONIX, interrompa o medicamento e encaminhe o paciente ao especialista apropriado para avaliação. A maioria dos pacientes melhora com a descontinuação do IPC sozinho em 4 a 12 semanas. Teste sorológico (por exemplo,. ANA) pode ser positivo e resultados elevados de testes sorológicos podem levar mais tempo para serem resolvidos do que manifestações clínicas.
Deficiência de cianocobalamina (vitamina B-12)
Geralmente, o tratamento diário com qualquer medicamento que supra ácido por um longo período de tempo (por exemplo,., mais de 3 anos) pode levar à má absorção de cianocobalamina (vitamina B-12) causada por hipo ou acloridria. Relatos raros de deficiência de cianocobalamina que ocorrem com terapia que suprime ácidos foram relatados na literatura. Esse diagnóstico deve ser considerado se forem observados sintomas clínicos consistentes com a deficiência de cianocobalamina.
Hipomagnesemia
Hipomagnesemia, sintomática e assintomática, foi relatada raramente em pacientes tratados com IBP por pelo menos três meses, na maioria dos casos após um ano de terapia. Eventos adversos graves incluem tetania, arritmias e convulsões. Na maioria dos pacientes, o tratamento da hipomagnesemia exigiu a substituição do magnésio e a descontinuação do IPC
Para pacientes que se espera que estejam em tratamento prolongado ou que tomam IBP com medicamentos como digoxina ou medicamentos que podem causar hipomagnesemia (por exemplo,.diuréticos), os profissionais de saúde podem considerar o monitoramento dos níveis de magnésio antes do início do tratamento com PPI e periodicamente.
Tumorigenicidade
Devido à natureza crônica da DRGE, pode haver um potencial para administração prolongada de PROTONIX. Em estudos com roedores de longo prazo, o pantoprazol foi cancerígeno e causou tipos raros de tumores gastrointestinais. A relevância desses achados para o desenvolvimento de tumores em humanos é desconhecida.
Interferência na tela da urina para THC
Houve relatos de testes de triagem de urina falso positivo para tetra-hidrocanabinol (THC) em pacientes recebendo IBP, incluindo PROTONIX
Uso concomitante de PROTONIX com metotrexato
A literatura sugere que o uso concomitante de IBP com metotrexato (principalmente em altas doses; veja informações sobre prescrição de metotrexato) pode elevar e prolongar os níveis séricos de metotrexato e / ou seu metabólito, possivelmente levando a toxicidades por metotrexato. Na administração de altas doses de metotrexato, uma retirada temporária do PPI pode ser considerada em alguns pacientes .
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (Guia de Medicamentos).
Reações adversas
- Reações de hipersensibilidade
- Nefrite intersticial aguda
- Clostridium difficileDiarréia associada
- Fratura óssea
- Lúpus eritematoso cutâneo e sistêmico
- Deficiência de cianocobalamina (vitamina B-12)
- Hipomagnesemia
Interações medicamentosas
Instrua os pacientes a informar seus profissionais de saúde sobre quaisquer outros medicamentos que estão tomando atualmente, incluindo produtos contendo rilpivirina, metotrexato em altas doses e medicamentos vendidos sem receita.
Gravidez
Informe as pacientes do sexo feminino sobre o potencial reprodutivo de que o PROTONIX pode causar danos fetais e informar o médico sobre uma gravidez conhecida ou suspeita.
Administração
- Os pacientes que prestam cuidados com o PROTONIX para suspensão oral de liberação atrasada e os comprimidos de liberação retardada PROTONIX não devem ser divididos, esmagados ou mastigados.
- O pacote de suspensão oral PROTONIX é uma dose fixa e não pode ser dividido para fazer uma dose menor.
- Diga aos pacientes que os comprimidos de liberação retardada PROTONIX devem ser engolidos inteiros, com ou sem alimentos no estômago.
- Informe os pacientes que a administração concomitante de antiácidos não afeta a absorção dos comprimidos de liberação atrasada PROTONIX.
- Aconselhe os pacientes a tomar PROTONIX para suspensão oral de liberação atrasada aproximadamente 30 minutos antes de uma refeição.
- Informe os pacientes que o PROTONIX para suspensão oral de liberação retardada deve ser administrado apenas em suco de maçã ou molho de maçã, não em água, outros líquidos ou alimentos.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos Sprague-Dawley foram tratados por via oral com doses de pantoprazol de 0,5 a 200 mg / kg / dia, cerca de 0,1 a 40 vezes a exposição na área da superfície corporal de uma pessoa de 50 kg administrada com 40 mg / dia. No fundo gástrico, o tratamento a 0,5 a 200 mg / kg / dia produziu hiperplasia celular tipo enterocromafina (ECL) e tumores benignos e malignos de células neuroendócrinas de maneira relacionada à dose. No forestomach, o tratamento com 50 e 200 mg / kg / dia (cerca de 10 e 40 vezes a dose humana recomendada na área da superfície corporal) produziu papilomas de células escamosas benignas e carcinomas de células escamosas malignas. Tumores gastrointestinais raros associados ao tratamento com pantoprazol incluíram um adenocarcinoma do duodeno com 50 mg / kg / dia e pólipos benignos e adenocarcinomas do fundo gástrico com 200 mg / kg / dia. No fígado, o tratamento entre 0,5 e 200 mg / kg / dia produziu aumentos relacionados à dose nas incidências de adenomas e carcinomas hepatocelulares. Na glândula tireóide, o tratamento com 200 mg / kg / dia produziu incidências aumentadas de adenomas e carcinomas de células foliculares para ratos machos e fêmeas.
Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, os ratos Fischer 344 foram tratados por via oral com doses de 5 a 50 mg / kg / dia de pantoprazol, aproximadamente 1 a 10 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal. No fundo gástrico, o tratamento com 5 a 50 mg / kg / dia produziu hiperplasia celular tipo enterocromafina (ECL) e tumores benignos e malignos de células neuroendócrinas. A seleção de doses para este estudo pode não ter sido adequada para avaliar de maneira abrangente o potencial carcinogênico do pantoprazol.
Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, camundongos B6C3F1 foram tratados por via oral com doses de 5 a 150 mg / kg / dia de pantoprazol, 0,5 a 15 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal. No fígado, o tratamento com 150 mg / kg / dia produziu incidências aumentadas de adenomas hepatocelulares e carcinomas em camundongas fêmeas. O tratamento com 5 a 150 mg / kg / dia também produziu hiperplasia de células ECL gástricas-fundicais.
Um estudo de carcinogenicidade de camundongo transgênico p53 +/- de 26 semanas não foi positivo.
O pantoprazol foi positivo no in vitro ensaios de aberração cromossômica de linfócitos humanos, em um dos dois testes de micronúcleos de camundongos para efeitos clastogênicos e no in vitro Ensaio de mutação direta de células ovarianas de hamster chinês / HGPRT para efeitos mutagênicos. Resultados ambíguos foram observados no in vivo ensaio de ligação covalente ao DNA do fígado de rato. O pantoprazol foi negativo no in vitro Ensaio de mutação Ames, o in vitro ensaio de síntese de DNA não programado (UDS) com hepatócitos de rato, o in vitro Ensaio de mutação genética de células para frente de mamíferos AS52 / GPT, o in vitro teste de mutação da timidina quinase com linfoma de camundongo células L5178Y e o in vivo ensaio de aberração cromossômica em células da medula óssea de rato.
Não houve efeitos na fertilidade ou no desempenho reprodutivo quando o pantoprazol foi administrado em doses orais de até 500 mg / kg / dia em ratos machos (98 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e 450 mg / kg / dia em ratos fêmeas (88 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal).
Use em populações específicas
Gravidez
Efeitos teratogênicos
Categoria de gravidez C
Estudos de reprodução foram realizados em ratos com doses orais de pantoprazol até 450 mg / kg / dia (cerca de 88 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) e em coelhos em doses orais até 40 mg / kg / dia (cerca de 16 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) com administração de pantoprazol sódico durante a organogênese em animais prenhes. Os estudos não revelaram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao pantoprazol.
Um estudo de toxicidade pré e pós-natal em desenvolvimento em ratos com parâmetros adicionais para avaliar o efeito no desenvolvimento ósseo foi realizado com pantoprazol sódico. Doses orais de pantoprazol de 5, 15 e 30 mg / kg / dia (aproximadamente 1, 3 e 6 vezes a dose humana de 40 mg / dia na área da superfície corporal) foram administradas a mulheres grávidas desde o dia da gestação (GD) 6 até o dia da lactação (LD) 21. No dia pós-natal (PND 4) até o PND 21, os filhotes receberam doses orais a 5, 15 e 30 mg / kg / dia (aproximadamente 1, 2,3 e 3,2 vezes a exposição (AUC) em humanos na dose de 40 mg). Não houve achados relacionados a drogas em animais maternos. Durante a fase de dosagem pré-desmame (PND 4 a 21) dos filhotes, houve aumento da mortalidade e / ou moribundidade e diminuição do peso corporal e ganho de peso corporal em 5 mg / kg / dia (exposições aproximadamente iguais (AUC) em humanos que receberam 40 mg dose) e doses mais altas. No PND 21, foram observadas alterações médias diminuídas no comprimento e peso do fêmur e alterações na massa e geometria óssea do fêmur na prole a 5 mg / kg / dia (exposições aproximadamente iguais (AUC) em humanos na dose de 40 mg) e doses mais altas. Os achados do fêmur incluíram menor área total, conteúdo e densidade mineral óssea, circunferência perióstea e endosteal e momento transversal de inércia. Não houve alterações microscópicas no fêmur distal, na tíbia proximal ou nas articulações do joelho. Alterações nos parâmetros ósseos foram parcialmente reversíveis após um período de recuperação, com achados no PND 70 limitados à densidade mineral óssea cortical / subcortical da metáfise inferior do fêmur em filhotes fêmeas a 5 mg / kg / dia (exposições aproximadamente iguais (AUC) em humanos aos 40 mg dose) e doses mais altas.
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial de dano fetal. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Mães de enfermagem
O pantoprazol e seus metabólitos são excretados no leite de ratos. A excreção de pantoprazol no leite humano foi detectada em um estudo de uma mãe solteira após uma dose oral única de 40 mg de pantoprazol sódico. A relevância clínica desse achado não é conhecida. Muitos medicamentos excretados no leite humano têm potencial para reações adversas graves em lactentes. Com base no potencial de tumorigenicidade demonstrado para o pantoprazol sódico em estudos de carcinogenicidade em roedores, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração o benefício do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do PROTONIX no tratamento a curto prazo (até oito semanas) da esofagite erosiva (EE) associada à DRGE foram estabelecidas em pacientes pediátricos de 1 ano a 16 anos de idade. A eficácia da EE não foi demonstrada em pacientes com menos de 1 ano de idade. Além disso, para pacientes com menos de 5 anos de idade, não há força de dosagem apropriada em uma formulação apropriada para a idade disponível. Portanto, PROTONIX é indicado para o tratamento a curto prazo de EE associado à DRGE em pacientes com 5 anos ou mais. A segurança e eficácia do PROTONIX para usos pediátricos que não sejam EE não foram estabelecidas.
1 ano a 16 anos de idade
Uso de PROTONIX em pacientes pediátricos de 1 ano a 16 anos de idade para tratamento a curto prazo (até oito semanas) de EE associado à DRGE é suportado por: a) extrapolação dos resultados de estudos adequados e bem controlados que apoiaram a aprovação do PROTONIX para o tratamento de EE associado à DRGE em adultos, e b) segurança, eficácia, e estudos farmacocinéticos realizados em pacientes pediátricos.
A segurança do PROTONIX no tratamento de EE associado à DRGE em pacientes pediátricos de 1 a 16 anos de idade foi avaliada em três multicêntricos, randomizado, duplo-cego, estudos de tratamento paralelo, envolvendo 249 pacientes pediátricos, incluindo 8 com EE (4 pacientes com idades entre 1 ano e 5 anos e 4 pacientes entre 5 e 11 anos). As crianças com idades entre 1 ano e 5 anos com EE diagnosticada endoscopicamente (definida como um escore endoscópico de Hetzel-Dent ≥ 2) foram tratadas uma vez ao dia por 8 semanas com um dos dois níveis de dose de PROTONIX (aproximando 0,6 mg / kg ou 1,2 mg / kg). Todos os 4 desses pacientes com EE foram curados (pontuação de Hetzel-Dent de 0 ou 1) em 8 semanas. Como a EE é incomum na população pediátrica, pacientes predominantemente pediátricos com DRGE endoscopicamente comprovada ou sintomática também foram incluídos nesses estudos.
Os pacientes foram tratados com uma variedade de doses de PROTONIX uma vez ao dia por 8 semanas. Para descobertas de segurança, consulte REAÇÕES ADVERSAS Como esses ensaios pediátricos não tiveram placebo, comparador ativo ou evidência de resposta à dose, os ensaios foram inconclusivos em relação ao benefício clínico do PROTONIX para DRGE sintomática na população pediátrica. A eficácia do PROTONIX no tratamento da DRGE sintomática em pacientes pediátricos não foi estabelecida.
Embora os dados dos ensaios clínicos apóiem o uso de PROTONIX no tratamento a curto prazo de EE associado à DRGE em pacientes pediátricos de 1 ano a 5 anos, não há formulação de dosagem disponível comercialmente apropriada para pacientes com menos de 5 anos de idade.
Numa análise farmacocinética populacional, os valores de depuração em crianças de 1 a 5 anos com DRGE comprovada endoscopicamente tinham um valor médio de 2,4 L / h. Após uma dose equivalente a 1,2 mg / kg (15 mg para. 12,5 kg e 20 mg para> 12,5 a <25 kg), as concentrações plasmáticas de pantoprazol foram altamente variáveis e o tempo médio para atingir o pico da concentração plasmática foi de 3 a 6 horas. A AUC estimada para pacientes de 1 a 5 anos foi 37% maior que para adultos que receberam um único comprimido de 40 mg, com um valor médio geométrico da AUC de 6,8 μg • h / mL
Neonates com menos de um ano de idade
O PROTONIX não foi considerado eficaz em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e com retirada de tratamento de 129 pacientes pediátricos de 1 a 11 meses de idade. Os pacientes foram inscritos se tivessem DRGE sintomática com base no histórico médico e não tivessem respondido a intervenções não farmacológicas para DRGE por duas semanas. Os pacientes receberam PROTONIX diariamente por quatro semanas em uma fase aberta, depois os pacientes foram randomizados em proporção igual para receber tratamento PROTONIX ou placebo nas quatro semanas subsequentes de maneira duplo-cega. A eficácia foi avaliada observando o tempo da randomização para estudar a descontinuação devido ao agravamento dos sintomas durante a fase de quatro semanas de tratamento e retirada. Não houve diferença estatisticamente significativa entre PROTONIX e placebo na taxa de descontinuação.
Neste estudo, as reações adversas que foram relatadas com mais frequência (diferença ≥ 4%) na população tratada em comparação com a população placebo foram CK elevado, otite média, rinite e laringite.
Em uma análise farmacocinética da população, a exposição sistêmica foi maior em pacientes com menos de 1 ano de idade com DRGE em comparação com adultos que receberam uma dose única de 40 mg (A AUC média geométrica foi 103% maior em bebês prematuros e neonatos que receberam dose única de 2,5 mg de PROTONIX, e 23% maior em bebês de 1 a 11 meses de idade que recebem uma dose única de aproximadamente 1,2 mg / kg). Nesses pacientes, a depuração aparente (CL / F) aumentou com a idade (depuração média: 0,6 L / h, faixa: 0,03 a 3,2 L / h).
Essas doses resultaram em efeitos farmacodinâmicos no pH gástrico, mas não esofágico. Após uma dose diária de 2,5 mg de PROTONIX em lactentes prematuros e neonatos, houve um aumento no pH gástrico médio (de 4,3 na linha de base para 5,2 no estado estacionário) e na% média do tempo em que o pH gástrico foi> 4 (de 60% na linha de base a 80% no estado estacionário). Após uma dose diária de aproximadamente 1,2 mg / kg de PROTONIX em lactentes de 1 a 11 meses de idade, houve um aumento no pH gástrico médio (de 3,1 na linha de base para 4,2 no estado estacionário) e na% média do tempo em que o pH gástrico foi> 4 (de 32% na linha de base a 60% no estado estacionário). No entanto, não foram observadas alterações significativas no pH intraesofágico médio ou% do tempo em que o pH esofágico foi <4 em qualquer faixa etária.
Como o PROTONIX não demonstrou ser eficaz no estudo randomizado, controlado por placebo, nessa faixa etária, o uso de PROTONIX no tratamento de DRGE sintomática em bebês com menos de 1 ano de idade não é indicado.
Dados de toxicidade animal
Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, os filhotes receberam doses orais de pantoprazol a 5, 15, e 30 mg / kg / dia (aproximadamente 1, 2.3, e 3,2 vezes a exposição (AUC) em crianças de 6 a 11 anos na dose de 40 mg) no dia pós-natal (PND 4) através do PND 21, além da exposição à lactação através do leite. No PND 21, foram observadas alterações médias diminuídas no comprimento e peso do fêmur e alterações na massa e geometria óssea do fêmur na prole a 5 mg / kg / dia (exposições aproximadamente iguais (AUC) em crianças de 6 a 11 anos na dose de 40 mg) e doses mais altas. Alterações nos parâmetros ósseos foram parcialmente reversíveis após um período de recuperação.
Em animais neonatais / juvenis (ratos e cães), as toxicidades foram semelhantes às observadas em animais adultos, incluindo alterações gástricas, diminuição da massa de glóbulos vermelhos, aumento de lipídios, indução enzimática e hipertrofia hepatocelular. Foi observada uma incidência aumentada de células-chefe eosinofílicas em ratos adultos e neonatais / juvenis e atrofia de células-chefe em ratos adultos e em cães neonatais / juvenis na mucosa funda do estômago em estudos de doses repetidas. A recuperação total a parcial desses efeitos foi observada em animais de ambas as faixas etárias após um período de recuperação.
Uso geriátrico
Em ensaios clínicos de curto prazo nos EUA, as taxas de cicatrização da esofagite erosiva nos 107 pacientes idosos (≥ 65 anos) tratados com PROTONIX foram semelhantes às encontradas em pacientes com menos de 65 anos. As taxas de incidência de reações adversas e anormalidades laboratoriais em pacientes com 65 anos ou mais foram semelhantes às associadas a pacientes com menos de 65 anos de idade.
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As seguintes reações adversas graves são descritas abaixo e em outras partes da rotulagem :
- Nefrite intersticial aguda
- Clostridium difficileDiarréia associada
- Fratura óssea
- Lúpus eritematoso cutâneo e sistêmico
- Deficiência de cianocobalamina (vitamina B-12)
- Hipomagnesemia
Experiência em ensaios clínicos
Os perfis de reação adversa para PROTONIX (pantoprazol sódico) Para suspensão oral de liberação retardada e PROTONIX (pantoprazol sódico) Os comprimidos de liberação retardada são semelhantes.
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Adultos
A segurança em nove ensaios clínicos comparativos randomizados nos EUA em pacientes com DRGE incluiu 1.473 pacientes em PROTONIX oral (20 mg ou 40 mg), 299 pacientes em um H2antagonista do receptor, 46 pacientes em outro IPC e 82 pacientes em placebo. As reações adversas que ocorrem com mais frequência estão listadas na Tabela 3.
Tabela 3: Reações adversas relatadas em ensaios clínicos de pacientes adultos com DRGE com uma frequência> 2%
PROTONIX (n = 1473) % | Comparadores (n = 345) % | Placebo (n = 82) % | |
Dor de cabeça | 12.2 | 12,8 | 8.5 |
Diarréia | 8.8 | 9.6 | 4.9 |
Náusea | 7.0 | 5.2 | 9.8 |
Dor abdominal | 6.2 | 4.1 | 6.1 |
Vômitos | 4.3 | 3.5 | 2.4 |
Flatulência | 3.9 | 2.9 | 3.7 |
Tontura | 3.0 | 2.9 | 1.2 |
Artralgia | 2.8 | 1.4 | 1.2 |
Reações adversas adicionais que foram relatadas para PROTONIX em ensaios clínicos com uma frequência de ≤ 2% estão listadas abaixo por sistema corporal :
Corpo como um todo : reação alérgica, pirexia, reação de fotosensibilidade, edema facial
Gastrointestinal: constipação, boca seca, hepatite
Hematológico: leucopenia, trombocitopenia
Metabólico / Nutricional : CK elevado (creatina quinase), edema generalizado, triglicerídeos elevados, enzimas hepáticas elevadas
Músculo-esquelético: mialgia
Nervoso: depressão, vertigem
Pele e apêndices: urticária, erupção cutânea, prurido
Sentidos especiais : visão turva
Pacientes pediátricos
A segurança do PROTONIX no tratamento da esofagite erosiva (EE) associada à DRGE foi avaliada em pacientes pediátricos com idades entre 1 ano e 16 anos em três ensaios clínicos. Ensaios de segurança envolveram pacientes pediátricos com EE; no entanto, como a EE é incomum na população pediátrica, 249 pacientes pediátricos com DRGE endoscopicamente comprovada ou sintomática também foram avaliados. Todas as reações adversas adultas ao PROTONIX são consideradas relevantes para pacientes pediátricos. Em pacientes com idades entre 1 ano e 16 anos, as reações adversas mais comumente relatadas (> 4%) incluem: URI, dor de cabeça, febre, diarréia, vômito, erupção cutânea e dor abdominal.
Para informações de segurança em pacientes com menos de 1 ano de idade, consulte Use em populações específicas Reações adversas adicionais que foram relatadas para PROTONIX em pacientes pediátricos em ensaios clínicos com uma frequência de ≤ 4% estão listadas abaixo por sistema corporal :.
Corpo como um todo : reação alérgica, edema facial
Gastrointestinal: constipação, flatulência, náusea
Metabólico / Nutricional : triglicerídeos elevados, enzimas hepáticas elevadas, CK elevado (creatina quinase)
Músculo-esquelético: artralgia, mialgia
Nervoso: tontura, vertigem
Pele e apêndices: urticária
As seguintes reações adversas observadas em adultos em ensaios clínicos não foram relatadas em pacientes pediátricos em ensaios clínicos, mas são consideradas relevantes para pacientes pediátricos: reação de fotosensibilidade, boca seca, hepatite, trombocitopenia, edema generalizado, depressão, prurido, leucopenia e visão turva .
Síndrome de Zollinger-Ellison
Em estudos clínicos da Síndrome de Zollinger-Ellison, as reações adversas relatadas em 35 pacientes que tomaram PROTONIX 80 mg / dia a 240 mg / dia por até 2 anos foram semelhantes às relatadas em pacientes adultos com DRGE
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do PROTONIX. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
Essas reações adversas estão listadas abaixo por sistema corporal :
Distúrbios gerais e condições de administração : astenia, fadiga, mal-estar
Hematológico: pancitopenia, agranulocitose
Distúrbios hepatobiliares: dano hepatocelular que leva à icterícia e insuficiência hepática
Distúrbios do sistema imunológico: anafilaxia (incluindo choque anafilático), lúpus eritematoso sistêmico
Infecções e infestações : Clostridium difficile diarréia associada
Investigações: mudanças de peso
Metabolismo e distúrbios nutricionais : hiponatremia, hipomagnesemia
Distúrbios músculo-esqueléticos : rabdomiólise, fratura óssea
Nervoso: ageusia, disgeusia
Distúrbios psiquiátricos : alucinação, confusão, insônia, sonolência
Distúrbios renais e urinários : nefrite intersticial
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : reações dermatológicas graves (algumas fatais), incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (RTE, algumas fatais), angioedema (edema de Quincke) e lúpus eritematoso cutâneo
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A experiência em pacientes que tomam doses muito altas de PROTONIX (superior a 240 mg) é limitada. Os relatórios espontâneos pós-comercialização de sobredosagem geralmente estão dentro do perfil de segurança conhecido do PROTONIX
O pantoprazol não é removido por hemodiálise. Em caso de sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático e de suporte.
Doses orais únicas de pantoprazol a 709 mg / kg, 798 mg / kg e 887 mg / kg foram letais para camundongos, ratos e cães, respectivamente. Os sintomas de toxicidade aguda foram hipoatividade, ataxia, sessão curvada, exibição de membros, posição lateral, segregação, ausência de reflexo no ouvido e tremor.
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PROTONIX Para suspensão oral de liberação atrasada, Demonstrou-se que 40 mg são comparáveis aos comprimidos de liberação retardada PROTONIX na supressão da MAO estimulada por pentagastrina em pacientes (n = 49) com DRGE e uma história de EE. Neste multicêntrico, estudo farmacodinâmico de crossover, uma dose oral de 40 mg de PROTONIX para suspensão oral de liberação atrasada administrada em uma colher de chá de molho de maçã foi comparada com uma dose oral de 40 mg de comprimidos de liberação retardada PROTONIX após a administração de cada formulação uma vez ao dia por 7 dias. Ambos os medicamentos foram administrados trinta minutos antes do café da manhã. O estimulado pela pentagastrina (MAO) foi avaliado das horas 23 a 24 no estado estacionário.
Atividade anti-secretária
Sob condições estimulatórias máximas de ácido usando pentagastrina, ocorre uma diminuição dependente da dose na produção de ácido gástrico após uma dose única de (20-80 mg) oral ou uma dose única de pantoprazol intravenoso (20-120 mg) em indivíduos saudáveis. O pantoprazol administrado uma vez ao dia resulta em crescente inibição da secreção de ácido gástrico. Após a dose oral inicial de 40 mg de pantoprazol, uma inibição média de 51% foi alcançada em 2,5 horas. Com a administração uma vez ao dia por 7 dias, a inibição média foi aumentada para 85%. O pantoprazol suprimiu a secreção ácida superior a 95% na metade dos indivíduos. A secreção ácida voltou ao normal dentro de uma semana após a última dose de pantoprazol; não havia evidência de hipersecreção rebote.
Em uma série de estudos de dose-resposta, o pantoprazol, em doses orais variando de 20 a 120 mg, causou aumentos relacionados à dose no pH gástrico basal médio e, na porcentagem do tempo, o pH gástrico foi> 3 e> 4. O tratamento com 40 mg de pantoprazol produziu aumentos significativamente maiores no pH gástrico do que a dose de 20 mg. Doses superiores a 40 mg (60, 80, 120 mg) não resultaram em aumentos significativos adicionais no pH gástrico médio. Os efeitos do pantoprazol no pH médio de um estudo cruzado duplo-cego são mostrados na Tabela 5.
Tabela 5: Efeito de doses diárias únicas de pantoprazol oral no pH intragástrico
Tempo | pH médio no dia 7 | |||
Placebo | 20 mg | 40 mg | 80 mg | |
8 da manhã. - 8 da manhã. (24 horas) | 1.3 | 2,9 * | 3,8 * # | 3.9 * # |
8 da manhã. - 22:00. (Dia) | 1.6 | 3.2 * | 4.4 * # | 4.8 * # |
22:00. - 8 da manhã. (Hora da noite) | 1.2 | 2.1 * | 3.0 * | 2.6 * |
* Significativamente diferente do placebo # Significativamente diferente de 20 mg |
Efeitos da gastrina sérica
Os níveis de gastrina sérica em jejum foram avaliados em dois estudos duplo-cegos da cicatrização aguda da esofagite erosiva (EE), nos quais 682 pacientes com doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) receberam 10, 20 ou 40 mg de PROTONIX por até 8 semanas. Nas 4 semanas de tratamento, houve um aumento nos níveis médios de gastrina de 7%, 35% e 72% em relação aos valores pré-tratamento nos grupos de tratamento de 10, 20 e 40 mg, respectivamente. Um aumento semelhante nos níveis séricos de gastrina foi observado na visita de 8 semanas, com aumentos médios de 3%, 26% e 84% para os três grupos de doses de pantoprazol. Os níveis medianos de gastrina sérica permaneceram dentro dos limites normais durante a terapia de manutenção com os comprimidos de liberação retardada PROTONIX.
Em estudos internacionais de longo prazo envolvendo mais de 800 pacientes, foi observado um aumento médio de 2 a 3 vezes em relação ao nível de gastrina sérica em jejum pré-tratamento nos meses iniciais de tratamento com pantoprazol em doses de 40 mg por dia durante estudos de manutenção com DRGE e 40 mg ou mais por dia em pacientes com DRGE refratária. Gastrina sérica em jejum os níveis geralmente permaneceram aproximadamente 2 a 3 vezes a linha de base por até 4 anos de acompanhamento periódico em ensaios clínicos.
Após tratamento a curto prazo com PROTONIX, níveis elevados de gastrina retornam ao normal em pelo menos 3 meses.
Efeitos celulares semelhantes a enterocromafinas (ECL)
Em 39 pacientes tratados com pantoprazol oral de 40 mg a 240 mg por dia (maioria recebendo 40 mg a 80 mg) por até 5 anos, houve um aumento moderado na densidade de células ECL, começando após o primeiro ano de uso, que apareceu para platô após 4 anos.
Em um estudo não clínico em ratos Sprague-Dawley, a exposição ao longo da vida (24 meses) ao pantoprazol em doses de 0,5 a 200 mg / kg / dia resultou em aumentos relacionados à dose na proliferação de células ECL gástricas e nos tumores de células neuroendócrinas gástricas (NE). Tumores gástricos de células NE em ratos podem resultar da elevação crônica das concentrações séricas de gastrina. A alta densidade de células ECL no estômago do rato torna esta espécie altamente suscetível aos efeitos proliferativos de concentrações elevadas de gastrina produzidas por PPIs. No entanto, não foram observadas elevações na gastrina sérica após a administração de pantoprazol na dose de 0,5 mg / kg / dia. Num estudo separado, foi observado um tumor gástrico de células NE sem alterações proliferativas concomitantes de células ECL em 1 rato fêmea após 12 meses de administração com pantoprazol a 5 mg / kg / dia e uma recuperação de dose fora de 9 meses.
Efeitos endócrinos
Num estudo clínico de farmacologia, PROTONIX 40 mg administrado uma vez ao dia durante 2 semanas não teve efeito nos níveis dos seguintes hormônios: cortisol, testosterona, triiodotironina (T3), tiroxina (T4), hormônio estimulador da tireóide, proteína de ligação à tireonina, hormônio da paratireóide, insulina, glucagon, renina, aldosterona, hormônio folículo estimulante, hormônio luteinizante, prolactina e hormônio do crescimento.
Em um estudo de 1 ano de pacientes com DRGE tratados com PROTONIX 40 mg ou 20 mg, não houve alterações da linha de base nos níveis gerais de T3, T4e TSH .
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Os comprimidos de liberação retardada PROTONIX são preparados como comprimidos revestidos por entérico, de modo que a absorção de pantoprazol começa somente depois que o comprimido sai do estômago. A concentração sérica máxima (Cmax) e a área sob a curva de tempo de concentração sérica (AUC) aumentam de maneira proporcional às doses orais e intravenosas de 10 mg para 80 mg. O pantoprazol não se acumula e sua farmacocinética é inalterada com doses diárias múltiplas. Após administração oral ou intravenosa, a concentração sérica de pantoprazol diminui biexponencialmente, com uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente uma hora.
Em metabolizadores extensos com função hepática normal, recebendo uma dose oral do comprimido de pantoprazol com revestimento entérico de 40 mg, a concentração máxima (Cmax) é de 2,5 μg / mL; o tempo para atingir o pico de concentração (tmax) é 2,5 h, e a área total média sob a curva concentração plasmática versus tempo (AUC) é 4,8 μg • h / mL (intervalo de 1,4 a 13,3 μg • h / mL). Após administração intravenosa de pantoprazol a metabolizadores extensos, sua depuração total é de 7,6-14,0 L / h, e seu volume aparente de distribuição é de 11,0-23,6 L
Uma dose oral única de PROTONIX para suspensão oral de libertação atrasada, 40 mg, demonstrou ser bioequivalente quando administrado a indivíduos saudáveis (N = 22) como grânulos polvilhados sobre uma colher de chá de molho de maçã, como grânulos misturados com suco de maçã, ou misturado com suco de maçã seguido de administração através de um tubo nasogástrico. Os parâmetros farmacocinéticos plasmáticos de um estudo cruzado em indivíduos saudáveis estão resumidos na Tabela 6.
Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos (média ± DP) de PROTONIX para suspensão oral de liberação retardada a 40 mg
Parâmetros farmacocinéticos | Grânulos em molho de maçã | Grânulos em suco de maçã | Grânulos no tubo nasogástrico |
AUC (μg • h / mL) | 4,0 ± 1,5 | 4,0 ± 1,5 | 4,1 ± 1,7 |
Cmax (μg / mL) | 2,0 ± 0,7 | 1,9 ± 0,5 | 2,2 ± 0,7 |
Tmax (h)a | 2.0 | 2.5 | 2.0 |
a Valores medianos são relatados para Tmax. |
Absorção
Após a administração de uma dose oral única ou múltipla de 40 mg de comprimidos de libertação retardada PROTONIX, a concentração plasmática máxima de pantoprazol foi atingida em aproximadamente 2,5 horas e a Cmax foi de 2,5 μg / mL. O pantoprazol sofre pouco metabolismo de primeira passagem, resultando em uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 77%. A absorção de pantoprazol não é afetada pela administração concomitante de antiácidos.
A administração de comprimidos de liberação retardada PROTONIX com alimentos pode atrasar sua absorção em até 2 horas ou mais; no entanto, a Cmax e a extensão da absorção de pantoprazol (AUC) não são alteradas. Assim, os comprimidos de liberação atrasada PROTONIX podem ser tomados sem levar em consideração o momento das refeições.
A administração de grânulos de pantoprazol, 40 mg, com uma refeição rica em gordura atrasou o tempo médio para atingir o pico da concentração plasmática em 2 horas. Com uma refeição concomitante com alto teor de gordura, a Cmax e a AUC dos grânulos de pantoprazol, 40 mg, polvilhadas com molho de maçã diminuíram 51% e 29%, respectivamente. Assim, o PROTONIX para suspensão oral de liberação atrasada deve ser tomado aproximadamente 30 minutos antes de uma refeição.
Distribuição
O volume aparente de distribuição do pantoprazol é de aproximadamente 11,0-23,6 L, distribuindo principalmente em fluido extracelular. A ligação às proteínas séricas do pantoprazol é de cerca de 98%, principalmente à albumina.
Eliminação
Metabolismo
O pantoprazol é extensamente metabolizado no fígado através do sistema do citocromo P450 (CYP). O metabolismo do pantoprazol é independente da via de administração (intravenosa ou oral). A principal via metabólica é a desmetilação, pelo CYP2C19, com subsequente sulfatação; outras vias metabólicas incluem a oxidação pelo CYP3A4. Não há evidências de que algum dos metabólitos do pantoprazol tenha atividade farmacológica significativa.
Excreção
Após uma dose oral ou intravenosa única de 14Pantoprazol marcado com C para indivíduos saudáveis e metabolizadores normais, aproximadamente 71% da dose foi excretada na urina, com 18% excretados nas fezes por excreção biliar. Não houve excreção renal de pantoprazol inalterado.
However, we will provide data for each active ingredient