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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 19.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Oxaliplatin-Teva, usado em combinação com 5-fluorouracil / leucovorina infusional, é indicado para :
- tratamento adjuvante do câncer de cólon em estágio III em pacientes submetidos à ressecção completa do tumor primário.
- tratamento de câncer colorretal avançado.
Oxaliplatina-Teva (injeção de oxaliplatina) deve ser administrada sob a supervisão de um médico qualificado com experiência no uso de quimioterápicos do câncer. O tratamento adequado da terapia e complicações só é possível quando instalações adequadas de diagnóstico e tratamento estão prontamente disponíveis.
Dosagem
Administre Oxaliplatin-Teva em combinação com 5-fluorouracil / leucovorina a cada 2 semanas. Para doenças avançadas, o tratamento é recomendado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Para uso adjuvante, o tratamento é recomendado por um total de 6 meses (12 ciclos) :
Dia 1 : Oxaliplatina-Teva 85 mg / m² de infusão intravenosa em injeção de 250-500 mL e 5% de Dextrose, USP e leucovorina 200 mg / m² de infusão intravenosa em injeção de 5% de Dextrose, A USP deu mais de 120 minutos ao mesmo tempo em sacos separados usando uma linha Y, seguido de bolus intravenoso de 5-fluorouracil 400 mg / m², administrado por 2-4 minutos, seguido de infusão intravenosa de 5-fluorouracil 600 mg / m² em injeção de Dextrose a 500 mL e 5%, USP (recomendado) como uma infusão contínua de 22 horas.
Dia 2 : Leucovorina 200 mg / m² infusão intravenosa por 120 minutos, seguida por bolus intravenoso de 5-fluorouracil 400 mg / m² administrado por 2-4 minutos, seguido por infusão intravenosa de 5-fluorouracil 600 mg / m² em injeção de de dextrose a 500 mL 5%, USP (recomendição contínua) como.
Figura 1
A administração de Oxaliplatin-Teva não requer pré-hidração. Recomenda-se a pré-medicação com antieméticos, incluindo bloqueadores de 5-HT3 com ou sem dexametasona.
Para obter informações sobre 5-fluorouracil e leucovorina, consulte as respectivas inserções de embalagem.
Recomendações de modificação de dose
Antes dos ciclos de terapia subsequentes, os pacientes devem ser avaliados quanto a toxicidades clínicas e testes laboratoriais recomendados. O prolongamento do tempo de infusão de oxaliplatina-Teva de 2 horas para 6 horas pode mitigar toxicidades agudas. Os tempos de infusão de 5-fluorouracil e leucovorina não precisam ser alterados.
Terapia adjuvante em pacientes com câncer de cólon no estágio III
A neuropatia e outras toxicidades foram classificadas usando a escala NCI CTC versão 1.
Para pacientes que apresentam eventos neurossensoriais persistentes de Grau 2 que não resolvem, deve-se considerar uma redução da dose de Oxaliplatina-Teva para 75 mg / m². Para pacientes com eventos neurossensoriais persistentes de Grau 3, deve-se considerar a interrupção da terapia. O regime infusional de 5-fluorouracil / leucovorina não precisa ser alterado.
Recomenda-se uma redução da dose de Oxaliplatin-Teva para 75 mg / m² e infusão infusional de 5-fluorouracil para 300 mg / m² em bolus e 500 mg / m² de infusão de 22 horas para pacientes após recuperação de tromropenia de grau 3/4 gastrointestinal (apesar do tratamento profilático) ou neutropenia de grau 4 grau 4, ou neutropenia febril, ou. A próxima dose deve ser adiada até: neutrófilos ≥ 1,5 x 109/ L e plaquetas ≥ 75 x 109/EU.
Modificações de dose em terapia em pacientes previamente não tratados e tratados anteriormente com câncer colorretal avançado
A neuropatia foi classificada usando uma escala de neurotoxicidade específica do estudo. Outras toxicidades foram classificadas pelo NCI CTC, versão 2.0.
Para pacientes que apresentam eventos neurossensoriais persistentes de Grau 2 que não resolvem, deve-se considerar uma redução da dose de Oxaliplatina-Teva para 65 mg / m². Para pacientes com eventos neurossensoriais persistentes de Grau 3, deve-se considerar a interrupção da terapia. O regime de 5-fluorouracil / leucovorina não precisa ser alterado.
Recomenda-se uma redução da dose de Oxaliplatina-Teva para 65 mg / m² e 5-fluorouracil em 20% (300 mg / m² bolus e 500 mg / m² de infusão de 22 horas) para pacientes após recuperação do grau 3/4 gastrointestinal (apesar do tratamento profilático) ou neutropenia grau 4 ou neutropenia febril. A próxima dose deve ser adiada até: neutrófilos ≥ 1,5 x 109/ L e plaquetas ≥ 75 x 109/EU.
Modificações de dose em terapia para pacientes com comprometimento renal
Em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal leve a moderada, a dose recomendada de Oxaliplatin-Teva é de 85 mg / m². Em pacientes com insuficiência renal grave, a dose inicial recomendada de oxaliplatina-Teva deve ser reduzida para 65 mg / m².
Preparação da solução de infusão
Não congele e proteja da luz a solução concentrada.
Uma diluição final nunca deve ser realizada com uma solução de cloreto de sódio ou outras soluções contendo cloreto.
A solução deve ser posteriormente diluída em uma solução de infusão de 250-500 mL de injeção de Dextrose a 5%, USP
Após diluição com 250-500 mL de injeção de Dextrose a 5%, USP, o prazo de validade é 6 horas em temperatura ambiente [20-25 ° C (68-77 ° F)] ou até 24 horas sob refrigeração [2-8 ° C (36-46 ° F)]. Após a diluição final, a proteção da luz não é necessária.
A oxaliplatina-Teva é incompatível em solução com medicamentos ou meios alcalinos (como soluções básicas de 5-fluorouracil) e não deve ser misturada com eles ou administrada simultaneamente através da mesma linha de infusão. A linha de infusão deve ser lavada com 5% de injeção de dextrose, USP antes da administração de qualquer medicamento concomitante.
Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração e descartados, se presentes.
Agulhas ou conjuntos de administração intravenosa contendo peças de alumínio que podem entrar em contato com Oxaliplatin-Teva não devem ser usados para a preparação ou mistura do medicamento. Foi relatado que o alumínio causa degradação dos compostos de platina.
Oxaliplatin-Teva não deve ser administrado a pacientes com histórico de alergia conhecida à oxaliplatina-Teva ou outros compostos de platina.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Reações alérgicas
Vejo AVISO CAIXADO
Hipersensibilidade de grau 3/4, incluindo reações anafiláticas / anafilactóides, à oxaliplatina-Teva foi observada em 2-3% dos pacientes com câncer de cólon. Essas reações alérgicas que podem ser fatais podem ocorrer poucos minutos após a administração e em qualquer ciclo e foram semelhantes em natureza e gravidade às relatadas com outros compostos contendo platina, como erupção cutânea, urticária, eritema, prurido e, raramente, broncoespasmo e hipotensão. Os sintomas associados às reações de hipersensibilidade relatadas nos pacientes não tratados anteriormente foram urticária, prurido, rubor da face, diarréia associada à infusão de oxaliplatina, falta de ar, broncoespasmo, diaforese, dores no peito, hipotensão, desorientação e síncope. Essas reações são geralmente gerenciadas com epinefrina padrão, corticosteróide, terapia anti-histamínica e requerem descontinuação da terapia. O desafio é contra-indicado nesses pacientes. Foram relatadas mortes relacionadas a medicamentos associadas a compostos de platina por anafilaxia.
Toxicidade neurológica
Neuropatia
Oxaliplatina-Teva está associada a dois tipos de neuropatia :
Uma neuropatia sensorial aguda, reversível, principalmente periférica, de início precoce, ocorrendo dentro de horas ou um a dois dias após a administração, que se resolve dentro de 14 dias e que freqüentemente se repete com doses adicionais. Os sintomas podem ser precipitados ou exacerbados pela exposição a temperatura fria ou objetos frios e geralmente se apresentam como parestesia transitória, disestesia e hipoestesia nas mãos, pés, área perioral ou garganta. Espasmo na mandíbula, sensação anormal da língua, disartria, dor ocular e sensação de pressão torácica também foram observados. O padrão agudo e reversível de neuropatia sensorial foi observado em cerca de 56% dos pacientes do estudo que receberam Oxaliplatina-Teva com 5-fluorouracil / leucovorina. Em qualquer ciclo individual, foi observada neurotoxicidade aguda em aproximadamente 30% dos pacientes. Em pacientes adjuvantes, o ciclo médio de início da neuropatia sensorial periférica de grau 3 foi de 9 nos pacientes tratados anteriormente, o número médio de ciclos administrados no Oxaliplatin-Teva com braço combinado de 5-fluorouracil / leucovorina foi de 6.
Uma síndrome aguda de disestesia faringolaríngea observada em 1-2% (nota 3/4) dos pacientes anteriormente não tratados para câncer colorretal avançado e dos pacientes tratados anteriormente é caracterizada por sensações subjetivas de disfagia ou dispnéia, sem laringoespasmo ou broncoespasmo (sem estridor ou chiado). O gelo (profilaxia da mucosite) deve ser evitado durante a infusão de Oxaliplatina-Teva, porque a temperatura do frio pode exacerbar sintomas neurológicos agudos.
Uma neuropatia sensorial persistente (> 14 dias), principalmente periférica, que geralmente é caracterizada por parestesias, disestésias, hipoestésias, mas também pode incluir déficits na propriocepção que podem interferir nas atividades diárias (por exemplo,., escrita, abotoamento, deglutição e dificuldade para caminhar da propriocepção prejudicada). Essas formas de neuropatia ocorreram em 48% dos pacientes do estudo que receberam oxaliplatina-Teva com 5-fluorouracil / leucovorina. Neuropatia persistente pode ocorrer sem nenhum evento prévio de neuropatia aguda. A maioria dos pacientes (80%) que desenvolveram neuropatia persistente de grau 3 progrediu em eventos anteriores de grau 1 ou 2. Esses sintomas podem melhorar em alguns pacientes após a descontinuação da oxaliplatina-Teva.
No estudo adjuvante do câncer de cólon, a neuropatia foi classificada usando um módulo pré-listado derivado da seção Neuro-Sensorial da escala Critérios Comuns de Toxicidade do Instituto Nacional do Câncer (NCI CTC), Versão 1, da seguinte forma:
Tabela 1: Classificação NCI CTC para Neuropatia em Pacientes Adjuvantes
Grau | Definição |
Grau 0 | Nenhuma mudança ou nenhuma |
Grau 1 | Parestesias leves, perda de reflexos profundos dos tendões |
Grau 2 | Perda sensorial objetiva leve ou moderada, parestesias moderadas |
Grau 3 | Perda sensorial objetiva grave ou parestesias que interferem na função |
Grau 4 | Não aplicável |
Neuropatia sensorial periférica foi relatada em pacientes adjuvantes tratados com a combinação Oxaliplatina-Teva com uma frequência de 92% (todos os graus) e 13% (nota 3). No seguimento de 28 dias após o último ciclo de tratamento, 60% de todos os pacientes tinham algum grau (Grau 1 = 40%, Grau 2 = 16%, Grau 3 = 5%) neuropatia sensorial periférica diminuindo para 39% aos 6 meses de acompanhamento (Grau 1 = 31%, Grau 2 = 7%, Grau 3 = 1%) e 21% aos 18 meses de acompanhamento (Grau 1 = 17%, Grau 2 = 3%, Grau 3 = 1%).
Nos estudos avançados sobre o câncer colorretal, a neuropatia foi classificada usando uma escala de neurotoxicidade específica do estudo, diferente da escala NCI CTC, Versão 2.0 (ver abaixo).
Tabela 2: Escala de classificação para parestesias / disestesia em pacientes com câncer colorretal avançado
Grau | Definição |
Grau 1 | Resolvido e não interferiu no funcionamento |
Grau 2 | Interferido com atividades funcionais, mas não diárias |
Grau 3 | Dor ou comprometimento funcional que interferiu nas atividades diárias |
Grau 4 | Compromisso persistente que é incapacitante ou com risco de vida |
No geral, a neuropatia foi relatada em pacientes previamente não tratados para câncer colorretal avançado em 82% (todos os graus) e 19% (nota 3/4) e nos pacientes tratados anteriormente em 74% (todos os graus) e 7% (nota 3 / 4) eventos. Informações sobre reversibilidade da neuropatia não estavam disponíveis no estudo para pacientes que não haviam sido tratados anteriormente para câncer colorretal.
Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível
A Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como PRES, Síndrome de Encefalopatia Reversível Posterior) foi observada em ensaios clínicos (<0,1%) e experiência pós-comercialização. Sinais e sintomas de RPLS podem ser dor de cabeça, funcionamento mental alterado, convulsões, visão anormal de embaçamento a cegueira, associada ou não à hipertensão. O diagnóstico de RPLS é baseado na confirmação por imagem cerebral.
Neutropenia grave
Neutropenia de grau 3 ou 4 ocorreu em 41-44% dos pacientes com câncer colorretal tratados com oxaliplatina-Teva em combinação com 5-flurouracil (5-FU) e leucovorina em comparação com 5% com 5-FU mais leucovorina isoladamente. Sepse, sepse neutropênica e choque séptico foram relatados em pacientes tratados com Oxaliplatina-Teva, incluindo resultados fatais.
Atraso na oxaliplatina-Teva até que os neutrófilos sejam ≥ 1,5 x 109/ L. Retenha Oxaliplatin-Teva para sepse ou choque séptico. A dose reduz a oxaliplatina-Teva após a recuperação da neutropenia de grau 4 ou neutropenia febril.
Toxicidade pulmonar
A oxaliplatina-Teva tem sido associada à fibrose pulmonar (<1% dos pacientes do estudo), que pode ser fatal. A incidência combinada de tosse e dispnéia foi de 7,4% (qualquer nota) e <1% (grau 3) sem eventos de grau 4 no braço Oxaliplatin-Teva mais infusional de 5-fluorouracil / leucovorina em comparação com 4,5% (qualquer nota) e nenhum evento de grau 3 e 0,1% grau 4 no braço infusional de 5fluorouracil / leucovorina sozinho em pacientes adjuvantes com câncer de cólon. Neste estudo, um paciente morreu de pneumonia eosinofílica no braço combinado Oxaliplatina-Teva. A incidência combinada de tosse, dispnéia e hipóxia foram de 43% (qualquer nota) e 7% (grau 3 e 4) no braço Oxaliplatin-Teva mais 5-fluorouracil / leucovorina em comparação com 32% (qualquer nota) e 5% (grau 3 e 4) no braço de irinotecano mais 5-fluorouracil / leucovorina de duração desconhecida para pacientes com câncer colorretal anteriormente não tratado. No caso de sintomas respiratórios inexplicáveis, como tosse improdutiva, dispnéia, estalos ou infiltrados pulmonares radiológicos, a oxaliplatina-Teva deve ser descontinuada até que uma investigação pulmonar adicional exclua a doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar.
Hepatotoxicidade
Hepatotoxicidade, como evidenciado no estudo adjuvante, pelo aumento das transaminases (57% vs. 34%) e fosfatase alcalina (42% vs. 20%) foi observado mais comumente no braço combinado Oxaliplatin-Teva do que no braço controle. A incidência de bilirrubina aumentada foi semelhante nos dois braços. As alterações observadas nas biópsias hepáticas incluem: peliose, hiperplasia regenerativa nodular ou alterações senoidais, fibrose perisinusoidal e lesões veno-oclusivas. Os distúrbios vasculares hepáticos devem ser considerados e, se apropriado, devem ser investigados em caso de resultados anormais dos testes de função hepática ou hipertensão portal, que não podem ser explicados pelas metástases hepáticas.
Toxicidade cardiovascular
Prolongamento do intervalo QT e arritmias ventriculares, incluindo Torsade de Pointes fatais, foram relatados em experiências pós-comercialização após a administração de Oxaliplatin-Teva. O monitoramento do ECG é recomendado se a terapia for iniciada em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, incluindo antiarrítmicos de Classe Ia e III e anormalidades eletrolíticas. Hipocalemia ou hipomagnesemia corretas antes de iniciar a oxaliplatina-Teva e monitorar esses eletrólitos periodicamente durante o tratamento. Evite oxaliplatina-Teva em pacientes com síndrome do QT longo congênito.
Rabdomiólise
Rabdomiólise, incluindo casos fatais, foi relatada em pacientes tratados com Oxaliplatina-Teva. Interrompa a oxaliplatina-Teva se ocorrerem sinais ou sintomas de rabdomiólise..
Use na gravidez
Categoria de gravidez D
Oxaliplatina-Teva pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Não há estudos adequados e bem controlados de oxaliplatina-Teva em mulheres grávidas. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento com Oxaliplatin-Teva..
Testes de laboratório recomendados
Recomenda-se o monitoramento padrão da contagem de glóbulos brancos com diferencial, hemoglobina, contagem de plaquetas e químicas no sangue (incluindo ALT, AST, bilirrubina e creatinina) antes de cada ciclo de oxaliplatina-Teva.
Houve relatos durante o estudo e a vigilância pós-comercialização do tempo prolongado de protrombina e INR ocasionalmente associado a hemorragia em pacientes que receberam Oxaliplatina-Teva mais 5-fluorouracil / leucovorina enquanto estavam em anticoagulantes. Pacientes que recebem oxaliplatina-Teva mais 5-fluorouracil / leucovorina e necessitam de anticoagulantes orais podem exigir um monitoramento mais próximo.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe os pacientes:
- Esperar efeitos colaterais da oxaliplatina-Teva, particularmente seus efeitos neurológicos, tanto os efeitos agudos, reversíveis quanto a toxicidade neurossensorial persistente. Os pacientes devem ser informados de que a toxicidade neurosensorial aguda pode ser precipitada ou exacerbada pela exposição a objetos frios ou frios.
- Para evitar bebidas frias, use gelo e deve cobrir a pele exposta antes da exposição a temperatura fria ou objetos frios.
- Do risco de baixa contagem de células sanguíneas e de entrar em contato com seu médico imediatamente, deve haver febre, principalmente se associada a diarréia persistente, ou se desenvolver evidência de infecção.
- Entrar em contato com o médico se ocorrerem vômitos persistentes, diarréia, sinais de desidratação, tosse ou dificuldades respiratórias ou sinais de reação alérgica.
- Para ter cuidado ao dirigir e usar máquinas. Não foram realizados estudos sobre os efeitos da capacidade de operar carros e máquinas; Contudo, tratamento com oxaliplatina, resultando em um risco aumentado de tontura, náusea e vômito, e outros sintomas neurológicos que afetam a marcha e o equilíbrio podem levar a uma influência menor ou moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas.
- Dos efeitos potenciais de anormalidades da visão, em particular perda transitória da visão (reversível após a descontinuação da terapia), que pode afetar a capacidade dos pacientes de dirigir e usar máquinas.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Estudos em animais a longo prazo não foram realizados para avaliar o potencial carcinogênico da oxaliplatina. A oxaliplatina não era mutagênica para bactérias (teste de Ames), mas era mutagênica para células de mamíferos in vitro (Ensaio de linfoma de camundongo L5178Y). A oxaliplatina era clastogênica in vitro (aberração cromossômica em linfócitos humanos) e in vivo (ensaio de micronúcleo da medula óssea do rato).
Em um estudo de fertilidade, ratos machos receberam oxaliplatina a 0, 0,5, 1 ou 2 mg / kg / dia por cinco dias a cada 21 dias, durante um total de três ciclos antes do acasalamento com fêmeas que receberam dois ciclos de oxaliplatina no mesmo horário. Uma dose de 2 mg / kg / dia (menos de um sétimo da dose humana recomendada na área da superfície corporal) não afetou a taxa de gravidez, mas causou mortalidade no desenvolvimento (aumento de reabsorções precoces, diminuição de fetos vivos, diminuição de nascidos vivos) e crescimento tardio (diminuição do peso fetal).
Danos testiculares, caracterizados por degeneração, hipoplasia e atrofia, foram observados em cães que receberam oxaliplatina a 0,75 mg / kg / dia x 5 dias a cada 28 dias por três ciclos. Um nível sem efeito não foi identificado. Esta dose diária é de aproximadamente um sexto da dose humana recomendada em uma área de superfície corporal.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez D
Com base na interação direta com o DNA, a oxaliplatina-Teva pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. Não há estudos adequados e bem controlados de oxaliplatina-Teva em mulheres grávidas. Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos demonstraram efeitos adversos na fertilidade e desenvolvimento embrião-fetal em doses maternas abaixo da dose humana recomendada com base na área da superfície corporal. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, deve ser informado o risco potencial para o feto. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar e usar métodos contraceptivos eficazes ao receber tratamento com Oxaliplatin-Teva.
Ratos prenhes receberam oxaliplatina a menos de um décimo da dose humana recomendada com base na área da superfície corporal durante os dias de gestação 1-5 (pré-implantação), 6-10 ou 11-16 (durante a organogênese). A oxaliplatina causou mortalidade no desenvolvimento (aumento das reabsorções precoces) quando administrada nos dias 6-10 e 11-16 e afetou adversamente o crescimento fetal (diminuição do peso fetal, atraso na ossificação) quando administrado nos dias 6-10. A administração de oxaliplatina em ratos machos e fêmeas antes do acasalamento resultou em 97% de perda pós-implantação em animais que receberam aproximadamente um sétimo da dose humana recomendada com base na área da superfície corporal.
Mães de enfermagem
Não se sabe se a oxaliplatina-Teva ou seus derivados são excretados no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes da Oxaliplatina-Teva, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. mãe.
Uso pediátrico
A eficácia da oxaliplatina em crianças não foi estabelecida. A oxaliplatina foi testada em 2 ensaios de Fase 1 e 2 de Fase 2 em 235 pacientes com idades entre 7 meses e 22 anos com tumores sólidos (veja abaixo) e nenhuma atividade significativa observada.
Em um estudo de Fase 1/2, a oxaliplatina foi administrada como uma infusão intravenosa de 2 horas nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas (1 ciclo), por um período máximo de 6 ciclos, a 43 pacientes com tumores sólidos malignos refratários ou recidivados , principalmente neuroblastoma e osteossarcoma. Vinte e oito pacientes pediátricos no estudo de Fase 1 receberam oxaliplatina em 6 níveis de dose, começando em 40 mg / m² com aumento para 110 mg / m². A toxicidade limitante da dose (DLT) foi neuropatia sensorial na dose de 110 mg / m². Quinze pacientes receberam oxaliplatina na dose de 90 mg / m² por via intravenosa na parte da Fase 2 do estudo. Nesta dose, parestesia (60%, G3 / 4: 7%), febre (40%, G3 / 4: 7%) e trombocitopenia (40%, G3 / 4: 27%) foram as principais reações adversas. Nenhuma resposta foi observada.
Em um segundo estudo de Fase 1, a oxaliplatina foi administrada a 26 pacientes pediátricos como uma infusão intravenosa de 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas (1 ciclo) em 5 níveis de dose, começando em 100 mg / m² com aumento para 160 mg / m², para um máximo de 6 ciclos. Em uma coorte separada, a oxaliplatina 85 mg / m² foi administrada no dia 1 a cada 2 semanas, por um máximo de 9 doses. Os pacientes apresentavam tumores sólidos metastáticos ou irresetáveis, principalmente neuroblastoma e ganglioneuroblastoma. Nenhuma resposta foi observada. O DLT foi neuropatia sensorial na dose de 160 mg / m². Com base nesses estudos, a oxaliplatina 130 mg / m² como infusão intravenosa de 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas (1 ciclo) foi usada em estudos subsequentes de Fase II. Também foi tolerável uma dose de 85 mg / m² no dia 1 a cada 2 semanas.
Em um estudo de Fase 2, 43 pacientes pediátricos com tumores embrionários recorrentes ou refratários do SNC receberam oxaliplatina 130 mg / m² a cada 3 semanas por um período máximo de 12 meses na ausência de doença progressiva ou toxicidade inaceitável. Em pacientes <10 kg, a dose de oxaliplatina utilizada foi de 4,3 mg / kg. As reações adversas mais comuns relatadas foram leucopenia (67%, G3 / 4: 12%), anemia (65%, G3 / 4: 5%), trombocitopenia (65%, G3 / 4: 26%), vômito (65% , G3 / 4: 7%), neutropenia (58%, G3 /4). Uma resposta parcial foi observada.
Em um segundo estudo de fase 2, 123 pacientes pediátricos com tumores sólidos recorrentes, incluindo neuroblastoma, osteossarcoma, Sarcoma de Ewing ou PNET periférico, ependymoma, rabdomiossarcoma, hepatoblastoma, astrocitoma de alto grau, Glioma do tronco cerebral, astrocitoma de baixo grau, tumor maligno de células germinativas e outros tumores de interesse receberam oxaliplatina 130 mg / m² a cada 3 semanas por um período máximo de 12 meses ou 17 ciclos. Em doentes com menos de 12 meses, a dose de oxaliplatina utilizada foi de 4,3 mg / kg. As reações adversas mais comuns relatadas foram neuropatia sensorial (52%, G3 / 4: 12%), trombocitopenia (37%, G3 / 4: 17%), anemia (37%, G3 / 4: 9%), vômito ( 26%, G3 / 4: 4%), ALT aumentou (24%, G3 / / / / / / / 6). Duas respostas parciais foram observadas.
Os parâmetros farmacocinéticos da platina ultrafiltrable foram avaliados em 105 pacientes pediátricos durante o primeiro ciclo. A depuração média em pacientes pediátricos estimada pela análise farmacocinética da população foi de 4,7 L / h. A variabilidade inter-paciente da depuração da platina em pacientes com câncer pediátrico foi de 41%. Os parâmetros farmacocinéticos médios da platina no ultrafiltrado foram Cmax de 0,75 ± 0,24 mcg / mL, AUC0-48 de 7,52 ± 5,07 mcg • h / mL e AUCinf de 8,83 ± 1,57 mcg • h / mL a 85 mg / m² de oxaliplatina e Cmax de 1,10 ± 0,43 mcg / mL, AUC 0-48 de 9,74 ± 2,52 mcg • h / mL e AUCinf de 17,3 ± 5,34 mcg • h / mL a 130 mg / m² de oxaliplatina.
Uso geriátrico
Não foi observado efeito significativo da idade na depuração da platina ultrafiltrável.
No ensaio clínico randomizado de câncer de cólon na terapia adjuvante, 723 pacientes tratados com oxaliplatina-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina infusional foram <65 anos e 400 pacientes foram ≥ 65 anos.
Uma análise descritiva do subgrupo demonstrou que a melhora no DFS para o braço combinado Oxaliplatin-Teva em comparação com o braço infusional de 5-fluorouracil / leucovorina parecia ser mantida entre os sexos. O efeito da oxaliplatina-Teva em pacientes com idade ≥ 65 anos não foi conclusivo. Tamanhos insuficientes de subgrupos impediram a análise por raça. Pacientes com idade ≥ 65 anos que receberam a terapia combinada Oxaliplatin-Teva apresentaram mais granulocitopenia de grau 3-4 do que pacientes com idade <65 anos (45% versus 39%).
No estudo clínico randomizado anteriormente não tratado para câncer colorretal avançado de Oxaliplatina-Teva, 160 pacientes tratados com Oxaliplatina-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina foram <65 anos e 99 pacientes foram ≥ 65 anos. As mesmas melhorias de eficácia na taxa de resposta, tempo para progressão do tumor e sobrevida global foram observadas em pacientes com idade ≥ 65 anos, como na população geral do estudo. No estudo clínico randomizado de câncer colorretal avançado de Oxaliplatin-Teva, 95 pacientes tratados com Oxaliplatin-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina foram <65 anos e 55 pacientes foram ≥ 65 anos. As taxas de reações adversas gerais, incluindo eventos de grau 3 e 4, foram semelhantes entre os braços e dentro das diferentes faixas etárias em todos os estudos. A incidência de diarréia, desidratação, hipocalemia, leucopenia, fadiga e síncope foi maior em pacientes com idade ≥ 65 anos. Não foi necessário ajuste na dose inicial em pacientes com idade ≥ 65 anos.
Pacientes com deficiência renal
A exposição (AUC) da platina não ligada no ultrafiltrado plasmático tende a aumentar em pacientes com insuficiência renal. Deve-se ter cuidado e monitoramento rigoroso quando Oxaliplatin-Teva é administrado a pacientes com insuficiência renal. A dose inicial de Oxaliplatina-Teva não precisa ser reduzida em pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina = 50-80 mL / min) ou moderada (depuração da creatinina = 30-49 mL / min). No entanto, a dose inicial de Oxaliplatin-Teva deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min).
As seguintes reações adversas graves são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :
- Anafilaxia e reações alérgicas
- Neuropatia
- Neutropenia grave
- Toxicidades pulmonares
- Hepatotoxicidade
- Toxicidades cardiovasculares
- Rabdomiólise
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Mais de 1100 pacientes com câncer de cólon em estágio II ou III e mais de 4.000 pacientes com câncer colorretal avançado foram tratados em estudos clínicos com oxaliplatina-Teva. As reações adversas mais comuns em pacientes com câncer de cólon em estágio II ou III que receberam terapia adjuvante foram neuropatia sensorial periférica, neutropenia, trombocitopenia, anemia, náusea, aumento de transaminases e fosfatase alcalina, diarréia, emese, fadiga e estomatite. As reações adversas mais comuns em pacientes previamente não tratados e tratados foram neuropatias sensoriais periféricas, fadiga, neutropenia, náusea, emese e diarréia.
Terapia adjuvante combinada com oxaliplatina-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina infusional em pacientes com câncer de cólon
Mil cento e oito pacientes com câncer de cólon em estágio II ou III, submetidos à ressecção completa do tumor primário, foram tratados em um estudo clínico com Oxaliplatin-Teva em combinação com 5-fluorouracil / leucovorina infusional. A incidência de reações adversas de grau 3 ou 4 foi de 70% no braço combinado Oxaliplatin-Teva e 31% no braço infusional de 5-fluorouracil / leucovorina. As reações adversas neste estudo são mostradas nas tabelas abaixo. A descontinuação do tratamento devido a reações adversas ocorreu em 15% dos pacientes que receberam Oxaliplatin-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina infusional. Tanto o 5fluorouracil / leucovorina quanto a oxaliplatina-Teva estão associados a reações adversas gastrointestinais ou hematológicas. Quando Oxaliplatin-Teva é administrado em combinação com 5fluorouracil / leucovorina infusional, a incidência desses eventos é aumentada.
A incidência de morte dentro de 28 dias após o último tratamento, independentemente da causalidade, foi de 0,5% (n = 6) na combinação Oxaliplatin-Teva e nos braços infusionais de 5-fluorouracil / leucovorina, respectivamente. As mortes dentro de 60 dias após o início da terapia foram de 0,3% (n = 3) nos braços da combinação Oxaliplatin-Teva e infusional de 5-fluorouracil / leucovorina, respectivamente. No braço combinado Oxaliplatin-Teva, três mortes foram devidas a sepse / sepse neutropênica, 2 por sangramento intracerebral e uma por pneumonia eosinofílica. No braço de 5-fluorouracil / leucovorina, uma morte foi causada por suicídio, 2 da Síndrome de Steven-Johnson (1 paciente também teve sepse), 1 causa desconhecida, 1 infarto cerebral anóxico e 1 provável ruptura da aorta abdominal.
A tabela a seguir fornece reações adversas relatadas no ensaio clínico de câncer de cólon da terapia adjuvante por sistema corporal e ordem decrescente de frequência no braço de oxaliplatina-Teva e infusional de 5-fluorouracil / leucovorina para eventos com incidências gerais ≥ 5% e para grau NCI 3 / 4 eventos com incidências ≥ 1%.
Tabela 3: Reações adversas relatadas em pacientes com câncer de cólon recebendo tratamento adjuvante (≥ 5% de todos os pacientes e com ≥ 1% de eventos NCI Grau 3/4)
Reação adversa (OMS / Pref) | Oxaliplatina-Teva + 5-FU / LV N = 1108 | 5-FU / LV N = 1111 | ||
Todas as séries (%) | Grau 3/4 (%) | Todas as séries (%) | Grau 3/4 (%) | |
Qualquer evento | 100 | 70 | 99 | 31 |
Alergia / Imunologia | ||||
Reação Alérgica | 10 | 3 | 2 | <1 |
Sintomas Constitucionais / Dor | ||||
Fadiga | 44 | 4 | 38 | 1 |
Dor abdominal | 18 | 1 | 17 | 2 |
Dermatologia / pele | ||||
Transtorno da pele | 32 | 2 | 36 | 2 |
Reação no local da injeção1 | 11 | 3 | 10 | 3 |
Gastrointestinal | ||||
Náusea | 74 | 5 | 61 | 2 |
Diarréia | 56 | 11 | 48 | 7 |
Vômitos | 47 | 6 | 24 | 1 |
Estomatite | 42 | 3 | 40 | 2 |
Anorexia | 13 | 1 | 8 | <1 |
Febre / Infecção | ||||
Febre | 27 | 1 | 12 | 1 |
Infecção | 25 | 4 | 25 | 3 |
Neurologia | ||||
Neuropatia sensorial periférica geral | 92 | 12 | 16 | <1 |
1Inclui trombose relacionada ao cateter |
A tabela a seguir fornece reações adversas relatadas no ensaio clínico de câncer de cólon da terapia adjuvante por sistema corporal e ordem decrescente de frequência no braço de oxaliplatina-Teva e infusional de 5-fluorouracil / leucovorina para eventos com incidências gerais ≥ 5%, mas com incidências <1% NCI eventos de grau 3/4.
Tabela 4: Reações adversas relatadas em pacientes com câncer de cólon recebendo tratamento adjuvante (≥ 5% de todos os pacientes, mas com <1% de eventos NCI Grau 3/4)
Reação adversa (OMS / Pref) | Oxaliplatina-Teva + 5-FU / LV N = 1108 | 5-FU / LV N = 1111 |
Todas as séries (%) | Todas as séries (%) | |
Alergia / Imunologia | ||
Rinite | 6 | 8 |
Sintomas Constitucionais / Dor / Ocular / Visual | ||
Epistaxe | 16 | 12 |
Aumento de peso | 10 | 10 |
Conjuntivite | 9 | 15 |
Dor de cabeça | 7 | 5 |
Dispnéia | 5 | 3 |
Dor | 5 | 5 |
Lacrimação anormal | 4 | 12 |
Dermatologia / pele | ||
Alopecia | 30 | 28 |
Gastrointestinal | ||
Constipação | 22 | 19 |
Proversão de sabor | 12 | 8 |
Dispepsia | 8 | 5 |
Metabólico | ||
Fosfato alcalino aumentado | 42 | 20 |
Neurologia | ||
Perturbação sensorial | 8 | 1 |
Embora eventos específicos possam variar, a frequência geral de reações adversas foi semelhante em homens e mulheres e em pacientes <65 e ≥ 65 anos. No entanto, os seguintes eventos de grau 3/4 foram mais comuns em mulheres: diarréia, fadiga, granulocitopenia, náusea e vômito. Em pacientes com idade ≥ 65 anos, a incidência de diarréia e granulocitopenia de grau 3/4 foi maior do que em pacientes mais jovens. Tamanhos insuficientes de subgrupos impediram a análise da segurança por raça. As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas em ≥ 2% e <5% dos pacientes no braço combinado Oxaliplatin-Teva e infusional 5-fluorouracil / leucovorina (listado em ordem decrescente de frequência): dor, leucopenia, diminuição de peso, tosse.
O número de pacientes que desenvolveram neoplasias secundárias foi semelhante; 62 no braço combinado Oxaliplatin-Teva e 68 no braço infusional de 5-fluorouracil / leucovorina. Uma análise exploratória mostrou que o número de mortes por malignidades secundárias foi de 1,96% no braço combinado Oxaliplatin-Teva e 0,98% no braço infusional de 5-fluorouracil / leucovorina. Além disso, o número de mortes cardiovasculares foi de 1,4% no braço combinado Oxaliplatin-Teva, em comparação com 0,7% no braço infusional de 5-fluorouracil / leucovorina. O significado clínico desses achados é desconhecido.
Pacientes previamente não tratados para câncer colorretal avançado
Duzentos e cinquenta e nove pacientes foram tratados no braço combinado Oxaliplatin-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina do estudo randomizado em pacientes anteriormente não tratados para câncer colorretal avançado. O perfil de reação adversa neste estudo foi semelhante ao observado em outros estudos e as reações adversas neste estudo são mostradas nas tabelas abaixo. O 5-fluorouracil e a Oxaliplatina-Teva estão associados a reações adversas gastrointestinais e hematológicas. Quando Oxaliplatin-Teva é administrado em combinação com 5-fluorouracil, a incidência desses eventos é aumentada.
A incidência de morte dentro de 30 dias após o tratamento no estudo de câncer colorretal avançado anteriormente não tratado, independentemente da causalidade, foi de 3% na combinação Oxaliplatina-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina, 5% na irinotecano mais 5-fluorouracil / leucovorina e 3% com oxaliplatina-Teva mais irinotecan. As mortes dentro de 60 dias após o início da terapia foram de 2,3% com a combinação Oxaliplatin-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina, 5,1% com irinotecano mais 5-fluorouracil / leucovorina e 3,1% com Oxaliplatina-Teva mais irinotecano. A tabela a seguir fornece reações adversas relatadas no braço combinado anteriormente não tratado para câncer colorretal avançado por sistema corporal e ordem decrescente de frequência no braço combinado Oxaliplatin-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina para eventos com incidências gerais ≥ 5% e para o grau 3 / 4 eventos com incidências ≥ 1%.
Tabela 5: Reações adversas relatadas em pacientes previamente não tratados para ensaios clínicos avançados de câncer colorretal (≥ 5% de todos os pacientes e com ≥ 1% de eventos de nível 3/4 da NCI)
Reação adversa (OMS / Pref) | Oxaliplatina-Teva + 5-FU / LV N = 259 | irinotecano + 5-FU / LV N = 256 | Oxaliplatina-Teva + irinotecano N = 258 | |||
Todas as séries (%) | Grau 3/4 (%) | Todas as séries (%) | Grau 3/4 (%) | Todas as séries (%) | Grau 3/4 (%) | |
Qualquer evento | 99 | 82 | 98 | 70 | 99 | 76 |
Alergia / Imunologia | ||||||
Hipersensibilidade | 12 | 2 | 5 | 0 | 6 | 1 |
Cardiovascular | ||||||
Trombose | 6 | 5 | 6 | 6 | 3 | 3 |
Hipotensão | 5 | 3 | 6 | 3 | 4 | 3 |
Sintomas Constitucionais / Dor / Ocular / Visual | ||||||
Fadiga | 70 | 7 | 58 | 11 | 66 | 16 |
Dor abdominal | 29 | 8 | 31 | 7 | 39 | 10 |
Mialgia | 14 | 2 | 6 | 0 | 9 | 2 |
Dor | 7 | 1 | 5 | 1 | 6 | 1 |
Visão anormal | 5 | 0 | 2 | 1 | 6 | 1 |
Neuralgia | 5 | 0 | 0 | 0 | 2 | 1 |
Dermatologia / pele | ||||||
Reação cutânea - mão / pé | 7 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 |
Reação no local da injeção | 6 | 0 | 1 | 0 | 4 | 1 |
Gastrointestinal | ||||||
Náusea | 71 | 6 | 67 | 15 | 83 | 19 |
Diarréia | 56 | 12 | 65 | 29 | 76 | 25 |
Vômitos | 41 | 4 | 43 | 13 | 64 | 23 |
Estomatite | 38 | 0 | 25 | 1 | 19 | 1 |
Anorexia | 35 | 2 | 25 | 4 | 27 | 5 |
Constipação | 32 | 4 | 27 | 2 | 21 | 2 |
Diarréia-colostomia | 13 | 2 | 16 | 7 | 16 | 3 |
SOE gastrointestinal * | 5 | 2 | 4 | 2 | 3 | 2 |
Hematologia / Infecção | ||||||
Infecção normal ANC ** | 10 | 4 | 5 | 1 | 7 | 2 |
Infecção baixa ANC ** | 8 | 8 | 12 | 11 | 9 | 8 |
Linfopenia | 6 | 2 | 4 | 1 | 5 | 2 |
Neutropenia febril | 4 | 4 | 15 | 14 | 12 | 11 |
Hepático / Metabólico / Laboratório / Itenal | ||||||
Hiperglicemia | 14 | 2 | 11 | 3 | 12 | 3 |
Hipocalemia | 11 | 3 | 7 | 4 | 6 | 2 |
Desidratação | 9 | 5 | 16 | 11 | 14 | 7 |
Hipoalbuminemia | 8 | 0 | 5 | 2 | 9 | 1 |
Hiponatremia | 8 | 2 | 7 | 4 | 4 | 1 |
Frequência urinária | 5 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 |
Neurologia | ||||||
Neuropatia geral | 82 | 19 | 18 | 2 | 69 | 7 |
Parestesias | 77 | 18 | 16 | 2 | 62 | 6 |
Disestesia faríngea-laríngea | 38 | 2 | 1 | 0 | 28 | 1 |
Neuro-sensorial | 12 | 1 | 2 | 0 | 9 | 1 |
Neuro NOS * | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 |
Pulmonar | ||||||
Tosse | 35 | 1 | 25 | 2 | 17 | 1 |
Dispnéia | 18 | 7 | 14 | 3 | 11 | 2 |
Soluços | 5 | 1 | 2 | 0 | 3 | 2 |
* Não especificado de outra forma ** Contagem absoluta de neutrófilos |
A tabela a seguir fornece reações adversas relatadas no braço combinado anteriormente não tratado para câncer colorretal avançado por sistema corporal e ordem decrescente de frequência no braço combinado Oxaliplatin-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina para eventos com incidências gerais ≥ 5%, mas com incidências <1% Eventos NCI Grau 3/4.
Tabela 6: Reações adversas relatadas em pacientes previamente não tratados para ensaios clínicos avançados de câncer colorretal (≥ 5% de todos os pacientes, mas com <1% de eventos de nível 3/4 da NCI)
Reação adversa (OMS / Pref) | Oxaliplatina-Teva + 5-FU / LV N = 259 | irinotecano + 5-FU / LV N = 256 | Oxaliplatina-Teva + irinotecano N = 258 |
Todas as séries (%) | Todas as séries (%) | Todas as séries (%) | |
Alergia / Imunologia | |||
Erupção cutânea | 11 | 4 | 7 |
Rinite alérgica | 10 | 6 | 6 |
Cardiovascular | |||
Edema | 15 | 13 | 10 |
Sintomas Constitucionais / Dor / Ocular / Visual | |||
Dor de cabeça | 13 | 6 | 9 |
Perda de peso | 11 | 9 | 11 |
Epistaxe | 10 | 2 | 2 |
Rasgando | 9 | 1 | 2 |
Rigores | 8 | 2 | 7 |
Disfasia | 5 | 3 | 3 |
Suando | 5 | 6 | 12 |
Artralgia | 5 | 5 | 8 |
Dermatologia / pele | |||
Alopecia | 38 | 44 | 67 |
Flushing | 7 | 2 | 5 |
Prurido | 6 | 4 | 2 |
Pele seca | 6 | 2 | 5 |
Gastroínatestinal | |||
Proversão de sabor | 14 | 6 | 8 |
Dispepsia | 12 | 7 | 5 |
Flatulência | 9 | 6 | 5 |
Secura na boca | 5 | 2 | 3 |
Hematologia / Infecção | |||
Febre ANC normal * | 16 | 9 | 9 |
Hepático / Metabólico /Laboratório / Renal | |||
Hipocalcemia | 7 | 5 | 4 |
Creatinina elevada | 4 | 4 | 5 |
Neurologia | |||
Insônia | 13 | 9 | 11 |
Depressão | 9 | 5 | 7 |
Tontura | 8 | 6 | 10 |
Ansiedade | 5 | 2 | 6 |
* Contagem absoluta de neutrófilos |
As reações adversas foram semelhantes em homens e mulheres e em pacientes <65 e ≥ 65 anos, mas pacientes mais velhos podem ter sido mais suscetíveis a diarréia, desidratação, hipocalemia, leucopenia, fadiga e síncope. As seguintes reações adversas adicionais, pelo menos possivelmente relacionado ao tratamento e potencialmente importante, foram relatados em ≥ 2% e <5% dos pacientes no braço combinado Oxaliplatin-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina (listado em ordem decrescente de frequência): metabólico, pneumonite, infecção por cateter, vertigem, tempo de protrombina, pulmonar, sangramento retal, disúria, mudanças de unhas, dor no peito, dor retal, síncope, hipertensão, hipóxia, infecção desconhecida, dor óssea, alterações de pigmentação, e urticária.
Pacientes previamente tratados com câncer colorretal avançado
Quatrocentos e cinquenta pacientes (cerca de 150 recebendo a combinação de oxaliplatina-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina) foram estudados em um estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal refratário e recidivado. O perfil de reação adversa neste estudo foi semelhante ao observado em outros estudos e as reações adversas neste estudo são mostradas nas tabelas abaixo.
Treze por cento dos pacientes no braço combinado Oxaliplatin-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina e 18% no braço de 5-fluorouracil / leucovorina do estudo tratado anteriormente tiveram que interromper o tratamento devido a efeitos adversos relacionados a reações adversas gastrointestinais ou hematológicas ou neuropatias. O 5-fluorouracil e a Oxaliplatina-Teva estão associados a reações adversas gastrointestinais e hematológicas. Quando Oxaliplatin-Teva é administrado em combinação com 5-fluorouracil, a incidência desses eventos é aumentada.
A incidência de morte dentro de 30 dias após o tratamento no estudo tratado anteriormente, independentemente da causalidade, foi de 5% na combinação Oxaliplatin-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina, 8% apenas com Oxaliplatin-Teva e 7% com 5- fluorouracil / leucovorina. Das 7 mortes que ocorreram no braço combinado Oxaliplatin-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina dentro de 30 dias após a interrupção do tratamento, 3 podem ter sido relacionadas ao tratamento, associadas a sangramento ou desidratação gastrointestinal.
A tabela a seguir fornece reações adversas relatadas no estudo tratado anteriormente pelo sistema corporal e em ordem decrescente de frequência no braço combinado Oxaliplatin-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina para eventos com incidências gerais ≥ 5% e para eventos de grau 3/4 com incidências ≥ 1%. Esta tabela não inclui anormalidades hematológicas e químicas no sangue; estes são mostrados separadamente abaixo.
Tabela 7: Reações adversas relatadas em ensaios clínicos de câncer colorretal tratado anteriormente (≥ 5% de todos os pacientes e com ≥ 1% de eventos de grau 3/4 da NCI)
Reação adversa (OMS / Pref) | 5-FU / LV (N = 142) | Oxaliplatina-Teva (N = 153) | Oxaliplatina-Teva + 5-FU / LV (N = 150) | |||
Todas as séries (%) | Grau 3/4 (%) | Todas as séries (%) | Grau 3/4 (%) | Todas as séries (%) | Grau 3/4 (%) | |
Qualquer evento | 98 | 41 | 100 | 46 | 99 | 73 |
Cardiovascular | ||||||
Dispnéia | 11 | 2 | 13 | 7 | 20 | 4 |
Tosse | 9 | 0 | 11 | 0 | 19 | 1 |
Edema | 13 | 1 | 10 | 1 | 15 | 1 |
Tromboembolismo | 4 | 2 | 2 | 1 | 9 | 8 |
Dor no peito | 4 | 1 | 5 | 1 | 8 | 1 |
Sintomas Constitucionais / Dor | ||||||
Fadiga | 52 | 6 | 61 | 9 | 68 | 7 |
Dor nas costas | 16 | 4 | 11 | 0 | 19 | 3 |
Dor | 9 | 3 | 14 | 3 | 15 | 2 |
Dermatologia / pele | ||||||
Reação no local da injeção | 5 | 1 | 9 | 0 | 10 | 3 |
Gastrointestinal | ||||||
Diarréia | 44 | 3 | 46 | 4 | 67 | 11 |
Náusea | 59 | 4 | 64 | 4 | 65 | 11 |
Vômitos | 27 | 4 | 37 | 4 | 40 | 9 |
Estomatite | 32 | 3 | 14 | 0 | 37 | 3 |
Dor abdominal | 31 | 5 | 31 | 7 | 33 | 4 |
Anorexia | 20 | 1 | 20 | 2 | 29 | 3 |
Refluxo gastroesofágico | 3 | 0 | 1 | 0 | 5 | 2 |
Hematologia / Infecção | ||||||
Febre | 23 | 1 | 25 | 1 | 29 | 1 |
Neutropenia febril | 1 | 1 | 0 | 0 | 6 | 6 |
Hepático /Metabólico / Laboratório / Renal | ||||||
Hipocalemia | 3 | 1 | 3 | 2 | 9 | 4 |
Desidratação | 6 | 4 | 5 | 3 | 8 | 3 |
Neurologia | ||||||
Neuropatia | 17 | 0 | 76 | 7 | 74 | 7 |
Agudo | 10 | 0 | 65 | 5 | 56 | 2 |
Persistente | 9 | 0 | 43 | 3 | 48 | 6 |
A tabela a seguir fornece reações adversas relatadas no estudo tratado anteriormente pelo sistema corporal e em ordem decrescente de frequência no braço combinado Oxaliplatin-Teva e 5-fluorouracil / leucovorina para eventos com incidências gerais ≥ 5%, mas com incidências <1% NCI Grau 3 / 4 eventos.
Tabela 8: Reações adversas relatadas em ensaios clínicos de câncer colorretal tratado anteriormente (≥ 5% de todos os pacientes, mas com <1% de eventos de grau 3/4 da NCI)
Reação adversa (OMS / Pref) | 5-FU / LV (N = 142) | Oxaliplatina-Teva (N = 153) | Oxaliplatina-Teva + 5-FU / LV (N = 150) |
Todas as séries (%) | Todas as séries (%) | Todas as séries (%) | |
Alergia / Immunologia | |||
Rinite | 4 | 6 | 15 |
Reação Alérgica | 1 | 3 | 10 |
Erupção cutânea | 5 | 5 | 9 |
Cardiovascular | |||
Edema periférico | 11 | 5 | 10 |
Symp constitucionaltoms / dor / ocular / visual | |||
Dor de cabeça | 8 | 13 | 17 |
Artralgia | 10 | 7 | 10 |
Epistaxe | 1 | 2 | 9 |
Lacrimação anormal | 6 | 1 | 7 |
Rigores | 6 | 9 | 7 |
Dermatologia / pele | |||
Síndrome mão-pé | 13 | 1 | 11 |
Flushing | 2 | 3 | 10 |
Alopecia | 3 | 3 | 7 |
Gastrointestinal | |||
Constipação | 23 | 31 | 32 |
Dispepsia | 10 | 7 | 14 |
Proversão de sabor | 1 | 5 | 13 |
Mucosite | 10 | 2 | 7 |
Flatulência | 6 | 3 | 5 |
Hepático / Metabólico / Laboratório / Renal | |||
Hematúria | 4 | 0 | 6 |
Disúria | 1 | 1 | 6 |
Neurologia</ |
Não existe antídoto conhecido para a sobredosagem com oxaliplatina-Teva. Além da trombocitopenia, as complicações previstas de uma overdose de oxaliplatina-Teva incluem reação de hipersensibilidade, mielossupressão, náusea, vômito, diarréia e neurotoxicidade. Vários casos de sobredosagem foram relatados com Oxaliplatin-Teva. As reações adversas observadas foram trombocitopenia de grau 4 ( <25.000 / mm³) sem nenhum sangramento, anemia, neuropatia sensorial, como parestesia, disestesia, laringoespasmo e espasmos musculares faciais, distúrbios gastrointestinais, como náusea, vômito, estomatite, flatulência, abdômen aumentado e obstrução intestinal de grau 4, Desidratação de grau 4, dispnéia, chiado, dor no peito, insuficiência respiratória, bradicardia e morte graves.
Pacientes suspeitos de receber uma overdose devem ser monitorados e o tratamento de suporte deve ser administrado. A dose máxima de oxaliplatina administrada em uma única infusão é de 825 mg.
Os derivados reativos da oxaliplatina estão presentes como uma fração da platina não ligada no ultrafiltrado plasmático. O declínio dos níveis de platina ultrafiltráveis após a administração de oxaliplatina é trifásico, caracterizado por duas fases de distribuição relativamente curtas (t½α; 0,43 horas e t½β; 16,8 horas) e uma longa fase de eliminação terminal (t½γ; 391 horas). Os parâmetros farmacocinéticos obtidos após uma infusão intravenosa única de 2 horas de oxaliplatina-Teva na dose de 85 mg / m², expressa em platina ultrafiltrável, foram C máx. 0,814 mcg / mL e volume de distribuição de 440 L
A variabilidade interpaciente e intrapaciente na exposição à platina ultrafiltrável (AUC0-48hr) avaliada ao longo de 3 ciclos foi moderada a baixa (23% e 6%, respectivamente). Não foi estabelecida uma relação farmacodinâmica entre os níveis de ultrafiltrato de platina e a segurança e eficácia clínicas.
Distribuição
No final de uma infusão de 2 horas de oxaliplatina-Teva, aproximadamente 15% da platina administrada está presente na circulação sistêmica. Os 85% restantes são rapidamente distribuídos nos tecidos ou eliminados na urina. Nos pacientes, a ligação às proteínas plasmáticas da platina é irreversível e é superior a 90%. As principais proteínas de ligação são albumina e gama-globulinas. A platina também se liga irreversivelmente e se acumula (aproximadamente 2 vezes) em eritrócitos, onde parece não ter atividade relevante. Não foi observado acúmulo de platina no ultrafiltrado plasmático após 85 mg / m² a cada duas semanas.
Metabolismo
A oxaliplatina sofre biotransformação não enzimática rápida e extensa. Não há evidência de metabolismo mediado pelo citocromo P450 in vitro.
Foram observados até 17 derivados contendo platina em amostras de ultrafiltrados plasmáticos de pacientes, incluindo várias espécies citotóxicas (monocloro DACH platina, dicloro DACH platina e monoaquo e diaquo DACH platina) e várias espécies conjugadas não citotóxicas.
Eliminação
A principal via de eliminação da platina é a excreção renal. Cinco dias após uma única infusão de 2 horas de oxaliplatina-Teva, a eliminação urinária representou cerca de 54% da platina eliminada, com a excreção fecal representando apenas cerca de 2%. A platina foi eliminada do plasma a uma taxa (10 - 17 L / h) semelhante ou superior à taxa média de filtração glomerular humana (TFG; 7,5 L / h). Não houve efeito significativo do gênero na depuração da platina ultrafiltrável. A depuração renal da platina ultrafiltrável está significativamente correlacionada com a TFG