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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 16.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
As cápsulas de Милтекс (miltefosina) são indicadas em adultos e adolescentes com idade ≥ 12 anos, com peso ≥ 30 kg para o tratamento de :
- Leishmaniose visceral causada por Leishmania donovani.
- Leishmaniose cutânea causada por Leishmania brasiliensis, Leishmania guyanensis, e Leishmania panamensis.
- Leishmaniose mucosa causada por Leishmania brasiliensis.
Limitações de uso
- Leishmania as espécies estudadas em ensaios clínicos que avaliaram Милтекс foram baseadas em dados epidemiológicos.
- Pode haver variação geográfica na resposta clínica do mesmo Leishmania espécies para Милтекс.
- A eficácia de Милтекс no tratamento de outros Leishmania espécies não foi avaliada.
A duração do tratamento é de 28 dias consecutivos. Administre com alimentos para melhorar as reações adversas gastrointestinais.
Tabela 1: Dosagem de miltefosina
Peso | Dosagem e administração |
30 kg a 44 kg | Uma cápsula de 50 mg duas vezes ao dia com alimentos (café da manhã e jantar) |
45 kg ou mais | Uma cápsula de 50 mg três vezes ao dia com alimentos (café da manhã, almoço e jantar) |
Gravidez
Милтекс pode causar danos fetais. Милтекс está contra-indicado em mulheres grávidas. Obtenha um teste de gravidez na urina ou no soro antes de prescrever Милтекс.
Síndrome de Sjögren-Larsson
Милтекс está contra-indicado em pacientes com Síndrome de Sjögren-Larsson.
Hipersensibilidade
Милтекс está contra-indicado em pacientes hipersensíveis à miltefosina ou a qualquer excipiente Милтекс.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Toxicidade embrionária-fetal
A miltefosina pode causar danos fetais. Toxicidade embrionária-fetal, incluindo morte e teratogenicidade, foi observada em animais administrados com miltefosina antes do acasalamento, durante a gravidez precoce e durante a organogênese em doses inferiores à dose máxima humana recomendada (MRHD). Não use Милтекс em mulheres grávidas. Obtenha um teste de gravidez na urina ou no soro antes de prescrever Милтекс para mulheres com potencial reprodutivo. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante a terapia com Милтекс e por 5 meses após a conclusão da terapia.
Efeitos reprodutivos
Mulheres
A miltefosina causou fertilidade prejudicada em ratos e atresia folicular reversível e diestro em cães em doses aproximadamente 1,0 e 0,2 vezes, respectivamente, o MRHD com base em comparações da área da superfície corporal.
Os efeitos na fertilidade feminina humana não foram formalmente estudados.
Homens
A miltefosina causou contagens viáveis de espermatozóides reduzidas e fertilidade prejudicada em ratos em doses aproximadamente 0,4 vezes o MRHD. Uma dose mais alta em ratos, aproximadamente 1,0 vezes o MRHD, causou atrofia testicular e fertilidade prejudicada que não se reverteu completamente 10 semanas após o término da administração do medicamento.
Dor escrotal e ejaculação diminuída ou ausente durante o tratamento foram relatadas durante o tratamento com Милтекс. Os efeitos de Милтекс na fertilidade masculina humana não foram adequadamente estudados.
Aconselhe mulheres e homens sobre os resultados da fertilidade animal e que o potencial de fertilidade prejudicada com a terapia com Милтекс em humanos não foi avaliado adequadamente.
Efeitos renais
Elevações da creatinina sérica (Cr) foram observadas em ensaios clínicos avaliando Милтекс no tratamento da leishmaniose cutânea, mucosa e visceral. Monitore a função renal semanalmente em pacientes que recebem Милтекс durante o tratamento e por 4 semanas após o término do tratamento.
Efeitos hepáticos
Elevações nas transaminases hepáticas (ALT, AST) e bilirrubina foram observadas em ensaios clínicos avaliando Милтекс no tratamento da leishmaniose visceral. Monitore as transaminases hepáticas (ALT, AST) e bilirrubina durante o tratamento em pacientes recebendo Милтекс.
Efeitos gastrointestinais
Vômitos e / ou diarréia geralmente ocorrem durante a administração de Милтекс e podem resultar em depleção de volume. Incentive a ingestão de líquidos para evitar a depleção de volume.
Trombocitopenia
Trombocitopenia durante o tratamento foi relatada em pacientes tratados para leishmaniose visceral. Monitore a contagem de plaquetas durante o tratamento para leishmaniose visceral.
Absorção de contraceptivos orais
Vômitos e / ou diarréia que ocorrem durante a terapia com Милтекс podem afetar a absorção de contraceptivos orais e, portanto, comprometer sua eficácia. Se ocorrer vômito e / ou diarréia durante o tratamento com Милтекс, aconselhe as mulheres a usar métodos adicionais não hormonais ou alternativos de contracepção eficaz.
Síndrome de Stevens-Johnson
A síndrome de Stevens-Johnson foi relatada durante o tratamento com Милтекс. Interrompa Милтекс se uma erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa for observada durante o tratamento.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo o Guia de Medicamentos aprovado pela FDA
Instruções de dosagem
- Милтекс é administrado com alimentos para melhorar os efeitos colaterais gastrointestinais.
- Instrua o paciente a engolir a cápsula inteira e não a mastigá-la ou separá-la. Instrua o paciente a concluir o curso completo da terapia.
- Informe o paciente que dor abdominal, náusea, vômito e diarréia são efeitos colaterais comuns da terapia com Милтекс e instrua o paciente a informar seu médico se esses efeitos colaterais gastrointestinais forem graves ou persistentes. Instrua o paciente a consumir líquidos suficientes para evitar a desidratação e, consequentemente, o risco de lesão renal.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
- Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Милтекс e por 5 meses após o término da terapia.
- Aconselhe as mulheres que usam contraceptivos orais a usar métodos adicionais não hormonais ou alternativos de contracepção eficaz durante a terapia com Милтекс se ocorrer vômito e / ou diarréia.
- Aconselhe as nutrizes a não amamentar durante o tratamento com Милтекс e por 5 meses após a conclusão do tratamento.
- Aconselhe mulheres e homens que Милтекс causou infertilidade em ratos machos, fertilidade prejudicada em ratos fêmeas e causou atresia em folículos ovarianos em cães fêmeas. Informe os pacientes que o potencial de fertilidade prejudicada em humanos não foi avaliado adequadamente.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Mutagenicidade / Carcinogenicidade: Miltefosina com resultado negativo no teste AMES-Salmonella, teste de DNAamplificação, teste de aberração cromossômica in vitro, teste UDS in vivo / in vitro e teste de micronúcleo de camundongo oral in vivo. O teste de mutação genética HPRT das células dos mamíferos V 79 mostrou um aumento na frequência dos mutantes sem dependência da dose. Tendo em vista todos os resultados dos testes de mutagenicidade, o achado positivo único no teste V 79 HPRT é considerado não de relevância toxicológica em relação a um risco mutagênico para os seres humanos.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade. Num estudo de toxicidade oral em ratos de 52 semanas, foi observado adenoma testicular de células de Leydig em 3 de 30 ratos machos com administração diária de 21,5 mg / kg / dia de miltefosina (1,0 vezes o MRHD com base na comparação da BSA). O potencial carcinogênico da miltefosina em humanos é desconhecido.
Num estudo de fertilidade do segmento I em ratos machos, atrofia testicular, número reduzido de espermatozóides viáveis e fertilidade prejudicada foram observados em ratos após doses orais diárias de ≥ 8,25 mg / kg (0,4 vezes o MRHD com base na comparação da BSA). Esses achados foram reversíveis dentro de um período de recuperação de 10 semanas, exceto na dose mais alta testada, 21,5 mg / kg / dia (1,0 vezes o MRHD com base na comparação da BSA), onde os efeitos não foram totalmente reversíveis.
Em um estudo de fertilidade feminina em ratos, a parada do ciclo estral nas fases metestre ou diestro ocorreu com a dose alta de 21,5 mg / kg (1,0 vezes o MRHD com base na comparação da BSA). Nas doses de 6,81 e 21,5 mg / kg (0,3 e 1,0 vezes o MRHD, respectivamente, com base na comparação da BSA), foram observados números aumentados de reabsorções embrionárias e fetais e fetos mortos. Em um estudo toxicológico de 52 semanas em cães, foi observado um aumento no número de folículos atréicos nos ovários e parada de ciclo no útero, vagina e glândula mamária com morfologia consistente com anestro ou diestro em doses ≥ 1 mg / kg / dia (0,2 vezes o MRHD com base na comparação da BSA). Os efeitos em cães foram totalmente reversíveis após um período de recuperação de 6 semanas.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez D
Resumo do risco
Милтекс pode causar danos fetais. Os dados de gravidez humana não estão disponíveis, Contudo, toxicidade embrionária, incluindo morte e teratogenicidade, foi observado em estudos embrião-fetais em ratos e coelhos administrados miltefosina oral durante a organogênese em doses respectivamente de 0,06 e 0,2 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) com base na área da superfície corporal (BSA) comparação. Numerosas malformações fetais viscerais e esqueléticas foram observadas em um estudo de fertilidade em ratos fêmeas que receberam miltefosina antes do acasalamento até o dia 7 da gravidez em doses 0,3 vezes a MRHD. Não administre Милтекс a mulheres grávidas.
Considerações clínicas
Durante a gravidez, a leishmaniose visceral pode ser fatal para a mãe e pode resultar em resultados fetais adversos, incluindo aborto espontâneo, doença congênita devido à transmissão vertical, pequeno para recém-nascido em idade gestacional e anemia grave. Durante a gravidez, a leishmaniose cutânea pode se manifestar com lesões aparentes maiores e atípicas e pode estar associada a um risco aumentado de resultados fetais adversos, incluindo nascimentos prematuros e natimortos.
Dados de animais
A administração de miltefosina em estudos de toxicidade embrionária-fetal em ratos durante o desenvolvimento embrionário precoce (dia 6 a dia 15 da gestação) causou toxicidade embrião-fetal, incluindo morte e teratogenicidade em doses ≥ 1,2 mg / kg / dia (0,06 vezes o MRHD com base na comparação BSA) . Os efeitos teratogênicos incluíram cérebro não desenvolvido, líquido hemorrágico que preenche a lumina do crânio, fenda palatina e edema generalizado. A toxicidade embrionária-fetal também foi observada em coelhos após administração oral de miltefosina durante a organogênese (dia 6 a dia 18 da gestação) em doses ≥ 2,4 mg / kg / dia (0,2 vezes o MRHD com base na comparação da BSA). Em ratos e coelhos, não havia ninhadas viáveis em doses de miltefosina ≥ 6,0 mg / kg / dia (0,3 ou 0,6 vezes o MRHD com base nas comparações de BSA para ratos e coelhos, respectivamente).
Em um estudo separado de fertilidade feminina em ratos, doses de miltefosina ≥ 6,81 mg / kg / dia (0,3 vezes o MRHD com base na comparação BSA) administrado por quatro semanas antes do acasalamento e até o dia 7 da gravidez produziu numerosos viscerais (deformar estruturas cerebrais, ventrículos dilatados cheios de massas marrons, deformar medula espinhal, olhos deformados e mal posicionados, hipofisia, e ouvido interno ausente) e esquelético (fenda palatina, ossificação em forma de haltere dos centros vertebrais torácicos, ossos do crânio marcadamente aumentados, e suturas marcadamente dilatadas) malformações fetais..
Mães de enfermagem
Não se sabe se Милтекс está presente no leite humano. Como muitos medicamentos estão presentes no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de Милтекс, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. A amamentação deve ser evitada por 5 meses após a terapia com Милтекс.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos <12 anos não foram estabelecidas. Ratos juvenis foram mais sensíveis aos efeitos induzidos pela miltefosina, especialmente efeitos da retina e dos rins, do que ratos adultos.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos de Милтекс não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens.
Compromisso renal
Pacientes com níveis séricos de creatinina ou BUN ≥ 1,5 vezes o limite superior do normal foram excluídos dos estudos clínicos. A farmacocinética da miltefosina não foi estudada em doentes com compromisso renal.
Compromisso hepático
Pacientes com níveis séricos de ALT ou AST ≥ 3 vezes o limite superior dos níveis normal e de bilirrubina ≥ 2 vezes o limite superior do normal foram excluídos dos estudos clínicos. A farmacocinética da miltefosina não foi estudada em doentes com compromisso hepático.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Contracepção
Милтекс pode causar danos fetais quando usado durante a gravidez. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante a terapia com Милтекс e por 5 meses após a conclusão da terapia.
Vômitos e / ou diarréia que ocorrem durante a terapia com Милтекс podem afetar a absorção de contraceptivos orais e, portanto, comprometer sua eficácia. Aconselhe as mulheres que usam contraceptivos orais a usar métodos adicionais não hormonais ou alternativos de contracepção eficaz durante a terapia com Милтекс se ocorrer vômito e / ou diarréia durante o tratamento.
Infertilidade
Mulheres
A miltefosina causou fertilidade prejudicada em ratos e causou atresia folicular reversível e diestro em cães em doses aproximadamente 1,0 e 0,2 vezes, respectivamente, o MRHD. Os efeitos de Милтекс na fertilidade feminina humana não foram formalmente estudados.
Homens
A miltefosina causou contagens viáveis de espermatozóides reduzidas e fertilidade prejudicada em ratos em doses aproximadamente 0,4 vezes o MRHD. Uma dose mais alta em ratos, aproximadamente 1,0 vezes o MRHD, causou atrofia testicular e fertilidade prejudicada que não se reverteu completamente 10 semanas após o término da administração do medicamento. Os efeitos de Милтекс na fertilidade masculina humana não foram adequadamente estudados.
Aconselhe mulheres e homens sobre os resultados da fertilidade animal e que o potencial de fertilidade prejudicada com a terapia com Милтекс não foi avaliado adequadamente.
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Experiência em ensaios clínicos
Leishmaniose visceral
Um estudo de fase 3 foi realizado em pacientes com idade ≥ 12 anos na Índia. Duzentos e novetynine (299) pacientes (211 homens e 88 mulheres) receberam Милтекс oral em uma dose alvo de 2,5 mg / kg / dia por 28 dias (cápsula de 50 mg uma vez ao dia se o peso fosse inferior a 25 kg e cápsula de 50 mg duas vezes ao dia se o peso fosse de 25 kg ou mais). Os pacientes variaram entre 12 e 64 anos de idade. O peso variou entre 15 e 67 kg (peso médio 38,6 kg) e o IMC variou entre 8,2 e 24 (média 16,1). Noventa e nove (99) pacientes receberam 1 mg / kg / dia de desoxicolato de anfotericina B por via intravenosa todos os dias durante 15 doses. Uma porcentagem estatisticamente significante mais alta de homens recebeu Милтекс em comparação com a anfotericina B .
Menos de 1% dos pacientes que receberam Милтекс morreram (2/299) e nenhum paciente que recebeu anfotericina B morreu. Reações adversas graves foram relatadas em 2% dos receptores de Милтекс (6/299) e 1% dos receptores de anfotericina B (1/99). Aproximadamente 3% dos pacientes interromperam o tratamento em cada braço de tratamento devido a uma reação adversa. As reações adversas graves e as reações adversas que levaram à descontinuação do medicamento que foram consideradas relacionadas ou possivelmente relacionadas à síndrome de Stevens-Johnson, melena e trombocitopenia, artrite e erupção cutânea, Diarréia de grau 4 do CTCAE1 ( ≥ 10 fezes por dia) e hipercilirrubinemia de Grau 4 da CTCAE ( ≥ 10x limite superior do LSN normal).
Tabela 2: Tratamento de reações adversas emergentes que ocorrem em ≥ 2% dos pacientes com leishmaniose visceral que recebem Милтекс
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | Милтекс N = 299 | Anfotericina B Desoxicolato N = 99 |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Diarréia | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Vômitos | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Distúrbios gerais | ||
Astenia | 19 (6,3%) | 4 (4,0%) |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||
Apetite diminuído | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Critérios comuns de terminologia para eventos adversos |
Neste estudo, elevações da creatinina (Cr) ≥ 1,5 vezes acima da linha de base ocorreram em aproximadamente 10% dos receptores de Милтекс e em 40% dos receptores de anfotericina B no final da terapia. Dez por cento dos indivíduos em cada braço tiveram elevações de Cr ≥ 1,5 vezes acima da linha de base aos 6 meses de acompanhamento. Nenhum receptor Милтекс interrompeu a terapia devido à elevação do Cr.
Elevações de transaminases durante o tratamento ocorreram em até metade dos receptores de Милтекс e até um terço dos receptores de anfotericina B. As elevações foram leves (<3x LSN) ou moderadas (3-5x LSN) em 94% e 6%, respectivamente, dos pacientes tratados com Милтекс que apresentaram elevação. Nenhum paciente interrompeu a terapia devido a elevações nas transaminases.
No final da terapia, 62% e 2,4% dos receptores de Милтекс e 54% e 2% dos receptores de anfotericina B tinham contagem de plaquetas <150.000 e <50.000, respectivamente.
Leishmaniose cutânea
A eficácia de Милтекс no tratamento da leishmaniose cutânea foi avaliada em um estudo controlado por placebo realizado na Colômbia e na Guatemala e em dois ensaios comparativos realizados na Bolívia e no Brasil, respectivamente. No estudo controlado por placebo, oitenta e nove (89) pacientes com idade ≥ 12 anos receberam uma dose alvo de 2,5 mg / kg / dia por 28 dias e quarenta e quatro (44) receberam placebo. Nos ensaios comparativos, cento e vinte (120) pacientes com idade ≥ 12 anos receberam uma dose alvo de 2,5 mg / kg / dia por 28 dias e cinquenta e oito (58) pacientes receberam 20 mg / kg / dia de antimônio pentavalente (meglumina) por 20 dias.
Tabela 3: Reações adversas que ocorrem em ≥ 2% dos pacientes tratados com Милтекс ≥ 12 anos de idade com leishmaniose cutânea no estudo controlado por placebo
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | Милтекс N = 89 | Placebo N = 44 |
Distúrbios do ouvido e do labirinto | ||
Doença de movimento | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Dor abdominal | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Diarréia | 7 (7,9%) | 2 (4,5%) |
Náusea | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Vômitos | 4 (4,5%) | 0 |
Distúrbios gerais e administrativos do local | ||
Mal-estar | 3 (3,4%) | 1 (2,3%) |
Pirexia | 5 (5,6%) | 2 (4,5%) |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Tontura | 4 (4,5%) | 0 |
Dor de cabeça | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Sonolência | 3 (3,4%) | 0 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||
Prurido | 4 (4,5%) | 0 |
Tabela 4: Reações adversas que ocorrem em ≥ 2% dos pacientes tratados com Милтекс ≥ 12 anos de idade com leishmaniose cutânea em dois ensaios comparativos
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | Милтекс N = 120 | Meglumine N = 58 |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Dor abdominal | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Diarréia | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Náusea | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Vômitos | 33 (27,5%) | 0 |
Infecções e infestações | ||
Linfangite | 7 (5,8%) | 0 |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||
Apetite diminuído | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Tontura | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||
Prurido | 7 (5,8%) | 0 |
No estudo controlado por placebo, 12/89 (13,4%) dos indivíduos tiveram aumentos de Cr de 1,5-3 vezes acima da linha de base, em comparação com 2/44 (4,5%) dos indivíduos placebo no final da terapia. No estudo comparativo, uma porcentagem semelhante de indivíduos que receberam Милтекс ou antimônio pentavalente teve elevações de Cr acima da linha de base aos 3 e 6 meses após o tratamento (aproximadamente 5%). Aproximadamente 25% dos indivíduos Милтекс e 11% dos indivíduos antimônio pentavalente apresentaram elevações de Cr 1,5-3 vezes acima da linha de base no final da terapia nos dois ensaios controlados ativos. A frequência de aumento de AST e ALT acima do limite superior do normal no final da terapia foi semelhante nos receptores Милтекс e placebo (aproximadamente 5%). Outros eventos adversos observados com <2% de incidência no grupo Милтекс incluíram anemia, linfadenopatia, distensão abdominal, constipação, disfagia, flatulência, fadiga, mal-estar, abscesso, celulite, ectima, parestesia, dor testicular, inchaço testicular, síndrome de Stevens-Johnson, urticária, erupção cutânea, pyoderma.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso de Милтекс em todo o mundo. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Distúrbios do sangue e da linfática : trombocitopenia, agranulocitose
Distúrbios gastrointestinais : melena
Distúrbios gerais : edema generalizado, edema periférico
Distúrbios hepatobiliares: icterícia
Distúrbios do sistema nervoso: convulsão
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama : dor escrotal, diminuição do volume ejaculado, ejaculação ausente.
Distúrbios vasculares: epistaxe
Os efeitos adversos comuns de vômito, diarréia e dor abdominal são prováveis em caso de overdose. Instale a hidratação adequada para evitar o risco de insuficiência renal e substitua os eletrólitos conforme necessário. Como a miltefosina é apenas ligeiramente excretada na urina, a diurese forçada não aumenta a excreção de miltefosina. A lavagem gastrointestinal é de valor desconhecido. Um antídoto específico para tratar a sobredosagem com miltefosina não é conhecido.
Os parâmetros farmacocinéticos da miltefosina em pacientes com leishmaniose visceral e cutânea tratados por 28 dias com Милтекс estão listados na Tabela 5. Devido à meia-vida longa da miltefosina (> 6 dias), as concentrações plasmáticas mínimas não pareciam atingir um estado estacionário no final do tratamento (ou seja,.28).
Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos médios (% CV) para miltefosina após administração da cápsula oral a pacientes adultos com leishmaniose visceral e cutânea
Dose | Cmax (μg / mL) | Tmaxd (h) | AUC taue (μg • h / mL) | t½, αf (dia) | t½, βg (dia) | |
Leishmaniose visceral (no dia 23) | 50 mg BID (4 semanas)a | 66,2 (28,5) | 7 (2-12) | 636 (26,7) | 6,4 (31,1) | |
50 mg BID (1 semana) / 50 mg TID (3 semanas)b | 75,9 (17,6) | 4 (2-8) | 486 (18,1) | 8,5 (28,9) | ||
Leishmaniose cutâneac (no dia 27) | 50 mg TID (4 semanas) | 37,3 (22)f | 295 (22)f | 6,8 (5,8)g, h | 30,7 (18,3)g, h | |
a Adolescente (≥ 12 anos) / Adultos, a dose média por kg foi de 3,1 mg / kg / dia b Adolescente (≥ 12 anos) / Adultos, a dose média por kg foi de 3,6 mg / kg / dia c Adultos, a dose média por kg foi de 1,8 mg / kg / dia d mediana (intervalo) e AUC0-12h para BID, AUC0-8h para TID f t½, α = meia-vida da fase de distribuição; t1 / 2, β = meia-vida da fase de eliminação terminal g Estimativas baseadas em um modelo de PK populacional h média (% de erro padrão) |
Absorção
A biodisponibilidade absoluta da miltefosina não foi determinada. Em pacientes com leishmaniose visceral, as concentrações máximas de miltefosina após a administração oral de cápsulas de Милтекс foram atingidas logo antes da próxima dose em muitos pacientes, indicando que a absorção de miltefosina pode prosseguir durante todo o intervalo de dosagem.
Distribuição
A distribuição de miltefosina não foi estudada em humanos. Ligação às proteínas plasmáticas humanas da miltefosina, avaliado por um método de ultracentrifugação, foi de 98% na faixa de concentração de medicamentos de 0,1 a 10 μg / mL. Em ratos, radioatividade de [14C] a miltefosina é amplamente distribuída após administração oral única e repetida, com maior absorção de radioatividade nos rins, fígado, e baço. A transferência placentária e a excreção no leite não foram investigadas.
Metabolismo e excreção
Não in vitro metabolismo oxidativo por 15 enzimas P450 do citocromo humano diferentes (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 e 4A1) foi observado.
Uma lenta quebra metabólica pode ser demonstrada em hepatócitos humanos, resultando na liberação de colina pela clivagem do tipo D da fosfolipase da molécula de miltefosina. O fragmento de miltefosina contendo álcool graxo pode entrar no metabolismo dos ácidos graxos após ser oxidado em ácido palmítico. Essa oxidação é bloqueada em pacientes com síndrome de Sjögren-Larsson, causada por um defeito genético na atividade da aldeído desidrogenase gordurosa. Милтекс está contra-indicado em pacientes com Síndrome de Sjögren-Larsson.
Havia pouca ou nenhuma evidência de inibição dependente do tempo ou do metabolismo das enzimas do citocromo P450 examinadas em até aproximadamente 40 μg / mL de miltefosina.
A administração oral de miltefosina não induziu acentuadamente o conteúdo do CYP3A hepático, analisado pela atividade de desmetilação da eritromicina em ratos.
Em pacientes com leishmaniose visceral, <0,2% da dose administrada foi excretada na urina.