Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 14.03.2022
Atenção! As informações na página são apenas para profissionais de saúde! As informações são coletadas em fontes abertas e podem conter erros significativos! Tenha cuidado e verifique novamente todas as informações desta página!
20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Formas e forças de dosagem
As cápsulas orais de IMPAVIDO® (miltefosina) são opacas, vermelhas cápsulas de gelatina dura com “PLB” impresso no corpo da cápsula e “MILT 50” impresso na tampa usando uma tinta branca. Cada cápsula contém 50 mg de miltefosina.
Armazenamento e manuseio
Cada cápsula IMPAVIDO contém 50 mg de miltefosina em um cápsula de gelatina opaca, vermelha e dura. As cápsulas IMPAVIDO são fornecidas dobradas cartão blister de casca / empurrão. Cada cartão blister contém 14 cápsulas. Cada caixa contém dois cartões blister (NDC 61744-050-01).
Armazene a 20-25 ° C (68–77 ° F); excursões permitidas 15-30 ° C (59 - 86 ° F).. Proteger de umidade.
Dispense apenas na caixa original.
Distribuído por: Paladin Therapeutics Inc., Corporação Trust Center, 1209 Orange Street, Wilmington, DE 19801. Revisado: março de 2014
As cápsulas de IMPAVIDO (miltefosina) são indicadas em adultos e adolescentes com idade ≥ 12 anos, com peso ≥ 30 kg para o tratamento de:
- Leishmaniose visceral causada por Leishmania donovani .
- Leishmaniose cutânea causada por Leishmania brasiliensis, Leishmania guyanensis, e Leishmania panamensis.
- Leishmaniose mucosa causada por Leishmania brasiliensis.
Limitações de uso
- Leishmania espécies estudadas em ensaios clínicos a avaliação do IMPAVIDO foi baseada em dados epidemiológicos.
- Pode haver variação geográfica na resposta clínica de o mesmo Leishmania espécies para IMPAVIDO .
- A eficácia do IMPAVIDO no tratamento de outros Leishmania espécies não foi avaliada.
A duração do tratamento é de 28 dias consecutivos. Administrar com alimentos para melhorar as reações adversas gastrointestinais.
Tabela 1: Dosagem de miltefosina
Peso | Dosagem e administração |
30 kg a 44 kg | Uma cápsula de 50 mg duas vezes ao dia com alimentos (café da manhã e jantar) |
45 kg ou mais | Uma cápsula de 50 mg três vezes ao dia com alimentos (café da manhã, almoço e jantar) |
Gravidez
IMPAVIDO pode causar danos fetais. IMPAVIDO é contra-indicado em mulheres grávidas. Obtenha um teste de gravidez na urina ou no soro antes para prescrever IMPAVIDO .
Síndrome de Sjögren-Larsson
IMPAVIDO está contra-indicado em pacientes que o fizeram Síndrome de Sjögren-Larsson.
Hipersensibilidade
IMPAVIDO está contra-indicado em pacientes que estão hipersensível à miltefosina ou a qualquer excipiente IMPAVIDO.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Toxicidade embrionária-fetal
A miltefosina pode causar danos fetais. Toxicidade embrião-fetal incluindo morte e teratogenicidade, foi observado em animais administrados miltefosina antes do acasalamento, durante a gravidez precoce e durante a organogênese em doses inferiores à dose máxima recomendada em humanos (MRHD). Não use IMPAVIDO em mulheres grávidas. Obtenha um teste de gravidez na urina ou no soro antes de prescrever IMPAVIDO para mulheres com potencial reprodutivo. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo usar contracepção eficaz durante a terapia com IMPAVIDO e por 5 meses após a conclusão de terapia.
Efeitos reprodutivos
Mulheres
A miltefosina causou fertilidade prejudicada em ratos e atresia folicular reversível e diestro em cães em doses aproximadas de 1,0 e 0,2 vezes, respectivamente, o MRHD com base nas comparações da área da superfície corporal.
Os efeitos na fertilidade feminina humana não foram formalmente estudado.
Homens
A miltefosina causou contagens viáveis de espermatozóides e fertilidade prejudicada em ratos em doses aproximadamente 0,4 vezes o MRHD. Uma dose mais alta em ratos, aproximadamente 1,0 vezes o MRHD causou atrofia testicular e fertilidade prejudicada que não reverteu completamente 10 semanas após o término da administração de drogas.
Dor escrotal e ejaculação diminuída ou ausente durante terapia foi relatada durante a terapia com IMPAVIDO. Os efeitos do IMPAVIDO na fertilidade masculina humana não foram adequadamente estudado.
Aconselhe mulheres e homens sobre os resultados da fertilidade animal e que o potencial de fertilidade prejudicada com a terapia IMPAVIDO em humanos não foi avaliado adequadamente.
Efeitos renais
Elevações da creatinina sérica (Cr) foram observadas ensaios clínicos que avaliaram IMPAVIDO no tratamento de cutâneo, mucosa e leishmaniose visceral. Monitore a função renal semanalmente em pacientes recebendo IMPAVIDO durante o tratamento e durante 4 semanas após o final do tratamento.
Efeitos hepáticos
Elevações nas transaminases hepáticas (ALT, AST) e a bilirrubina foi observada em ensaios clínicos avaliando IMPAVIDO no tratamento de leishmaniose visceral. Monitore as transaminases hepáticas (ALT, AST) e bilirrubina durante o tratamento em doentes a receber IMPAVIDO .
Efeitos gastrointestinais
Vômitos e / ou diarréia geralmente ocorrem durante o IMPAVIDO administração e pode resultar em esgotamento de volume. Incentive a ingestão de líquidos para evite a depleção de volume.
Trombocitopenia
Trombocitopenia durante o tratamento foi relatada em doentes tratados com leishmaniose visceral. Monitore a contagem de plaquetas durante terapia para leishmaniose visceral.
Absorção de contraceptivos orais
Vômitos e / ou diarréia que ocorrem durante o IMPAVIDO a terapia pode afetar a absorção de contraceptivos orais e, portanto, comprometer sua eficácia. Se ocorrer vômito e / ou diarréia durante o IMPAVIDO terapia, aconselhe as mulheres a usar métodos adicionais não hormonais ou alternativos de contracepção eficaz.
Síndrome de Stevens-Johnson
A síndrome de Stevens-Johnson foi relatada durante Terapia com IMPAVIDO. Interrompa o IMPAVIDO se houver erupção cutânea esfoliativa ou bolhosa observado durante o tratamento.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo o Guia de Medicamentos aprovado pela FDA
Instruções de dosagem
- IMPAVIDO é administrado com alimentos para melhorar efeitos colaterais gastrointestinais.
- Instrua o paciente a engolir a cápsula inteira e não mastigá-lo ou separá-lo. Instrua o paciente a concluir o curso completo de terapia.
- Informe o paciente que dor abdominal, náusea, vômito e diarréia são efeitos colaterais comuns da terapia com IMPAVIDO e instruem o paciente para informar seu médico se esses efeitos colaterais gastrointestinais são graves ou persistentes. Instrua o paciente a consumir líquidos suficientes para evitar desidratação e, consequentemente, o risco de lesão renal.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
- Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar de maneira eficaz contracepção durante o tratamento com IMPAVIDO e durante 5 meses após o término da terapia.
- Aconselhe as mulheres que usam contraceptivos orais para usar método (s) adicional (is) não hormonal ou alternativo (s) de contracepção eficaz durante a terapia com IMPAVIDO se ocorrer vômito e / ou diarréia.
- Aconselhe as nutrizes a não amamentar durante o IMPAVIDO terapia e por 5 meses após a conclusão da terapia.
- Aconselhe mulheres e homens que o IMPAVIDO causou infertilidade ratos machos, fertilidade prejudicada em ratos fêmeas e causavam atresia no ovário folículos em cadelas. Aconselhe os pacientes que o potencial de comprometimento a fertilidade em humanos não foi avaliada adequadamente.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Mutagenicidade / Carcinogenicidade: Miltefosina testada negativa no teste AMES-Salmonella, teste de DNAamplificação, teste de aberração cromossômica in vitro, teste UDS in vivo / in vitro e teste de micronúcleo oral de camundongo in vivo. O teste de mutação genética HPRT das células dos mamíferos V 79 mostrou um aumento no mutante frequência sem dependência da dose. Em vista de todos os resultados dos testes de mutagenicidade, o considera-se que não existe um achado positivo único no teste V 79 HPRT relevância toxicológica em relação a um risco mutagênico para os seres humanos.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade. Em 52 semanas estudo de toxicidade oral em ratos, adenoma testicular de células de Leydig foi observado em 3 de 30 ratos machos com administração diária de 21,5 mg / kg / dia de miltefosina (1,0 vezes o MRHD com base na comparação BSA). O potencial carcinogênico da miltefosina em humanos é desconhecido.
Em um estudo de fertilidade do segmento I em ratos machos, testicular atrofia, número reduzido de espermatozóides viáveis e fertilidade prejudicada foram observados em ratos após doses orais diárias de ≥ 8,25 mg / kg (0,4 vezes o MRHD com base na comparação da BSA). Esses achados foram reversíveis dentro de um período de recuperação de 10 semanas, exceto na dose mais alta testada, 21,5 mg / kg / dia (1,0 vezes a MRHD com base na comparação BSA), onde os efeitos não foram totalmente reversíveis.
Em um estudo de fertilidade feminina em ratos, a parada do ciclo estral nas fases metestre ou diestro ocorreu com a dose alta de 21,5 mg / kg (1,0 vezes o MRHD com base na comparação BSA). Nas doses de 6,81 e 21,5 mg / kg (0,3 e 1,0 vezes o MRHD, respectivamente, com base na comparação da BSA) aumentou foram observados números de reabsorções embrionárias e fetais e fetos mortos. Em um Estudo toxicológico de 52 semanas em cães, aumento do número de folículos atretos em os ovários e a parada de bicicleta no útero, vagina e glândula mamária morfologia consistente com anestro ou diestro foi observada em doses ≥ 1 mg / kg / dia (0,2 vezes o MRHD com base na comparação da BSA). Os efeitos em cães foram totalmente reversíveis após um período de recuperação de 6 semanas.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez D
Resumo do risco
IMPAVIDO pode causar danos fetais. Os dados de gravidez humana são não disponível, no entanto, toxicidade embrionária, incluindo morte e teratogenicidade, foi observada em estudos embrião-fetais em ratos e coelhos administrou miltefosina oral durante a organogênese em doses que foram respectivamente 0,06 e 0,2 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) com base na comparação da área da superfície corporal (BSA). Numerosos viscerais e esqueléticos malformações fetais foram observadas em um estudo de fertilidade em ratos fêmeas administrou miltefosina antes do acasalamento até o dia 7 da gravidez em doses 0,3 vezes o MRHD. Não administre IMPAVIDO a mulheres grávidas.
Considerações clínicas
Durante a gravidez, pode ser leishmaniose visceral com risco de vida para a mãe e pode resultar em resultados fetais adversos incluindo aborto espontâneo, doença congênita devido à transmissão vertical pequeno para recém-nascido em idade gestacional e anemia grave. Durante a gravidez, cutânea a leishmaniose pode se manifestar com lesões aparentes maiores e atípicas e pode estar associado ao aumento do risco de resultados fetais adversos, incluindo prematuros nascimentos e natimortos.
Dados de animais
Administração de miltefosina na toxicidade embrião-fetal de ratos estudos durante o desenvolvimento embrionário precoce (dia 6 a dia 15 da gestação) causou toxicidade embrião-fetal, incluindo morte e teratogenicidade em doses ≥ 1,2 mg / kg / dia (0,06 vezes o MRHD com base na comparação da BSA). Teratogênico os efeitos incluíram cérebro não desenvolvido, líquido hemorrágico que preenche a lumina de crânio, fenda palatina e edema generalizado. A toxicidade embrionária-fetal também foi observado em coelhos após administração oral de miltefosina durante organogênese (dia 6 ao dia 18 da gestação) em doses ≥ 2,4 mg / kg / dia (0,2 vezes o MRHD com base na comparação BSA). Em ratos e coelhos, lá não havia ninhadas viáveis em doses de miltefosina ≥ 6,0 mg / kg / dia (0,3 ou 0,6 vezes o MRHD com base nas comparações de BSA para ratos e coelhos, respectivamente).
Em um estudo separado de fertilidade feminina em ratos, miltefosina doses ≥ 6,81 mg / kg / dia (0,3 vezes o MRHD com base na comparação da BSA) administrado por quatro semanas antes do acasalamento e até o dia 7 da gravidez produzida numerosos viscerais (estruturas cerebrais deformadas, ventrículos dilatados preenchidos com massas marrons, medula espinhal deformada, olhos deformados e mal posicionados, hipofisia e ouvido interno ausente) e esquelético (palato da fenda, ossificação em forma de haltere de centros vertebrais torácicos, ossos do crânio acentuadamente aumentados e marcadamente suturas dilatadas) malformações fetais..
Mães de enfermagem
Não se sabe se o IMPAVIDO está presente em humanos leite. Porque muitas drogas estão presentes no leite humano e por causa do potencial para reações adversas graves em lactentes da IMPAVIDO, uma decisão deve ser feito para interromper a amamentação ou interromper o medicamento, tomando em conta a importância da droga para a mãe. A amamentação deve ser evitado por 5 meses após a terapia com IMPAVIDO.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos <12 anos não foram estabelecidos. Ratos juvenis eram mais sensíveis ao efeitos induzidos por miltefosina, especialmente efeitos da retina e dos rins, que o adulto ratos.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos do IMPAVIDO não incluíram o suficiente número de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferente dos assuntos mais jovens.
Compromisso renal
Pacientes com níveis séricos de creatinina ou BUN ≥ 1,5 vezes o limite superior do normal foi excluído dos estudos clínicos. A farmacocinética da miltefosina não foi estudada em doentes com doença renal deficiência.
Compromisso hepático
Pacientes com níveis séricos de ALT ou AST ≥ 3 vezes o limite superior dos níveis normal e de bilirrubina ≥ 2 vezes o limite superior do normal foram excluídos dos estudos clínicos. Farmacocinética da miltefosina não foram estudados em doentes com compromisso hepático.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Contracepção
IMPAVIDO pode causar danos fetais quando usado durante a gravidez. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante Terapia com IMPAVIDO e por 5 meses após a conclusão da terapia.
Vômitos e / ou diarréia que ocorrem durante o IMPAVIDO a terapia pode afetar a absorção de contraceptivos orais e, portanto, pode comprometer sua eficácia. Aconselhe as mulheres que usam contraceptivos orais para usar método (s) adicional (is) não hormonal ou alternativo (s) de contracepção eficaz durante Terapia com IMPAVIDO se ocorrer vômito e / ou diarréia durante o tratamento.
Infertilidade
Mulheres
A miltefosina causou fertilidade prejudicada em ratos e causou atresia folicular reversível e diestro em cães em doses aproximadas de 1,0 e 0,2 vezes, respectivamente, o MRHD. Os efeitos do IMPAVIDO na fertilidade feminina humana não foi formalmente estudado.
Homens
A miltefosina causou contagens viáveis de espermatozóides e fertilidade prejudicada em ratos em doses aproximadamente 0,4 vezes o MRHD. Uma dose mais alta em ratos aproximadamente 1,0 vezes o MRHD, causou atrofia testicular e comprometimento fertilidade que não reverteu completamente 10 semanas após o término da administração do medicamento. O os efeitos do IMPAVIDO na fertilidade masculina humana não foram adequadamente estudados.
Aconselhe mulheres e homens sobre os resultados da fertilidade animal e que o potencial de fertilidade prejudicada com a terapia com IMPAVIDO não tem foi avaliado adequadamente.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.
Experiência em ensaios clínicos
Leishmaniose visceral
Um estudo de Fase 3 foi realizado em pacientes ≥ 12 anos de idade na Índia. Duzentos e noventa e nove (299) pacientes (211 homens e 88 mulheres) receberam IMPAVIDO oral na dose alvo de 2,5 mg / kg / dia por 28 dias (Cápsula de 50 mg uma vez ao dia se o peso for inferior a 25 kg e cápsula de 50 mg duas vezes diariamente se o peso fosse de 25 kg ou mais). Os pacientes variaram entre 12 e 64 anos de idade. O peso variou entre 15 e 67 kg (peso médio 38,6 kg) e o IMC variou entre 8,2 e 24 (média 16,1). Noventa e nove (99) pacientes receberam 1 mg / kg / dia desoxicolato de anfotericina B por via intravenosa a cada dois dias durante 15 doses. UMA porcentagem estatisticamente significativa mais alta de homens recebeu IMPAVIDO em comparação para anfotericina B .
Menos de 1% dos pacientes que receberam IMPAVIDO morreram (2/299) e nenhum paciente que recebeu anfotericina B morreu. Adverso grave foram relatadas reações em 2% dos receptores IMPAVIDO (6/299) e 1% receptores de anfotericina B (1/99). Aproximadamente 3% dos pacientes interromperam o tratamento em cada braço de tratamento devido a uma reação adversa. Reações adversas graves e reações adversas que levaram à descontinuação de medicamentos que se pensava serem relacionados ou possivelmente relacionados ao IMPAVIDO, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson melena e trombocitopenia, artrite e erupção cutânea, diarréia de grau 4 do CTCAE1 (≥ 10 fezes por dia) e hiperbilirrubinemia de Grau 4 do CTCAE (≥ 10x limite superior de LSN normal).
Tabela 2: Tratamento de reações adversas emergentes que ocorrem
em ≥ 2% dos pacientes com leishmaniose visceral que recebem IMPAVIDO
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | IMPAVIDO N = 299 |
Anfotericina B Desoxicolato N = 99 |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Diarréia | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Vômitos | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Distúrbios gerais | ||
Astenia | 19 (6,3%) | 4 (4,0%) |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||
Apetite diminuído | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Critérios comuns de terminologia para o adverso Eventos |
Neste estudo, elevações da creatinina (Cr) ≥ 1,5 vezes acima da linha de base ocorreu em aproximadamente 10% dos destinatários da IMPAVIDO e em 40% dos receptores de anfotericina B no final da terapia. Dez por cento de os indivíduos em cada braço tinham elevações de Cr ≥ 1,5 vezes acima da linha de base às 6 meses de acompanhamento. Nenhum receptor de IMPAVIDO interrompeu a terapia devido ao Cr elevação.
Elevações de transaminases durante o tratamento ocorreram em alta metade dos destinatários da IMPAVIDO e até um terço dos receptores da anfotericina B. As elevações foram leves (<3x LSN) ou moderadas (3-5x LSN) em 94% e 6% respectivamente, de pacientes tratados com IMPAVIDO que apresentaram elevação. Não paciente interrompeu a terapia devido a elevações nas transaminases.
No final da terapia, 62% e 2,4% da IMPAVIDO receptores e 54% e 2% dos receptores de anfotericina B tiveram contagem de plaquetas < 150.000 e <50.000, respectivamente.
Leishmaniose cutânea
A eficácia do IMPAVIDO no tratamento cutâneo a leishmaniose foi avaliada em um estudo controlado por placebo realizado em Colômbia e Guatemala e em dois ensaios comparativos realizados na Bolívia e Brasil respectivamente. No estudo controlado por placebo, oitenta e nove (89) pacientes ≥ 12 anos de idade receberam uma dose alvo de IMPAVIDO de 2,5 mg / kg / dia por 28 dias e quarenta e quatro (44) receberam placebo. Nos ensaios comparativos, um cento e vinte (120) pacientes com idade ≥ 12 anos receberam um alvo Dose de IMPAVIDO de 2,5 mg / kg / dia para 28 dias e cinquenta e oito (58) pacientes recebeu 20 mg / kg / dia de antimônio pentavalente (meglumina) por via parenteral por 20 dias.
Tabela 3: Reações adversas que ocorrem em ≥ 2%
de pacientes tratados com IMPAVIDO ≥ 12 anos de idade com cutâneo
Leishmaniose no ensaio controlado por placebo
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | IMPAVIDO N = 89 |
Placebo N = 44 |
Distúrbios do ouvido e do labirinto | ||
Doença de movimento | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Dor abdominal | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Diarréia | 7 (7,9%) | 2 (4,5%) |
Náusea | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Vômitos | 4 (4,5%) | 0 |
Distúrbios gerais e administrativos do local | ||
Mal-estar | 3 (3,4%) | 1 (2,3%) |
Pirexia | 5 (5,6%) | 2 (4,5%) |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Tontura | 4 (4,5%) | 0 |
Dor de cabeça | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Sonolência | 3 (3,4%) | 0 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||
Prurido | 4 (4,5%) | 0 |
Tabela 4: Reações adversas que ocorrem em ≥ 2%
de pacientes tratados com IMPAVIDO ≥ 12 anos de idade com cutâneo
Leishmaniose em dois ensaios comparativos
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | IMPAVIDO N = 120 |
Meglumine N = 58 |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Dor abdominal | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Diarréia | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Náusea | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Vômitos | 33 (27,5%) | 0 |
Infecções e infestações | ||
Linfangite | 7 (5,8%) | 0 |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||
Apetite diminuído | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Tontura | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||
Prurido | 7 (5,8%) | 0 |
No estudo controlado por placebo, 12/89 (13,4%) IMPAVIDO os indivíduos tiveram aumentos de Cr de 1,5 a 3 vezes acima da linha de base, em comparação com 2/44 (4,5%) indivíduos placebo no final da terapia. No estudo comparativo, um similar porcentagem de indivíduos que receberam IMPAVIDO ou antimônio pentavalente teve Cr elevações acima da linha de base aos 3 e 6 meses após o tratamento (aproximadamente 5%). Aproximadamente 25% dos indivíduos IMPAVIDO e 11% dos indivíduos antimônio pentavalente apresentaram elevações de Cr 1,5-3 vezes acima da linha de base no final da terapia nos dois controlados ativos ensaios. A frequência de AST e ALT aumenta acima do limite superior do normal em o final da terapia foi semelhante nos receptores IMPAVIDO e placebo (aproximadamente 5%). Outros eventos adversos observados com incidência <2% no grupo IMPAVIDO anemia, linfadenopatia, distensão abdominal, constipação disfagia, flatulência, fadiga, mal-estar, abscesso, celulite, ectima, parestesia, dor testicular, inchaço testicular, síndrome de Stevens-Johnson urticária, erupção cutânea, pyoderma.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso do IMPAVIDO em todo o mundo. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Distúrbios do sangue e da linfática : trombocitopenia agranulocitose
Distúrbios gastrointestinais : melena
Distúrbios gerais : edema generalizado, periférico edema
Distúrbios hepatobiliares: icterícia
Distúrbios do sistema nervoso: convulsão
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama : escrotal dor, diminuição do volume ejaculado, ejaculação ausente.
Distúrbios vasculares: epistaxe
INTERAÇÕES DE DROGAS
In vitro e estudos de metabolismo animal mostraram isso a miltefosina não induziu ou inibiu marcadamente a atividade do ser humano principal enzimas do citocromo P450. O potencial de a miltefosina para interagir com os transportadores de drogas não foi avaliada.
Categoria de gravidez D
Resumo do risco
IMPAVIDO pode causar danos fetais. Os dados de gravidez humana são não disponível, no entanto, toxicidade embrionária, incluindo morte e teratogenicidade, foi observada em estudos embrião-fetais em ratos e coelhos administrou miltefosina oral durante a organogênese em doses que foram respectivamente 0,06 e 0,2 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) com base na comparação da área da superfície corporal (BSA). Numerosos viscerais e esqueléticos malformações fetais foram observadas em um estudo de fertilidade em ratos fêmeas administrou miltefosina antes do acasalamento até o dia 7 da gravidez em doses 0,3 vezes o MRHD. Não administre IMPAVIDO a mulheres grávidas.
Considerações clínicas
Durante a gravidez, pode ser leishmaniose visceral com risco de vida para a mãe e pode resultar em resultados fetais adversos incluindo aborto espontâneo, doença congênita devido à transmissão vertical pequeno para recém-nascido em idade gestacional e anemia grave. Durante a gravidez, cutânea a leishmaniose pode se manifestar com lesões aparentes maiores e atípicas e pode estar associado ao aumento do risco de resultados fetais adversos, incluindo prematuros nascimentos e natimortos.
Dados de animais
Administração de miltefosina na toxicidade embrião-fetal de ratos estudos durante o desenvolvimento embrionário precoce (dia 6 a dia 15 da gestação) causou toxicidade embrião-fetal, incluindo morte e teratogenicidade em doses ≥ 1,2 mg / kg / dia (0,06 vezes o MRHD com base na comparação da BSA). Teratogênico os efeitos incluíram cérebro não desenvolvido, líquido hemorrágico que preenche a lumina de crânio, fenda palatina e edema generalizado. A toxicidade embrionária-fetal também foi observado em coelhos após administração oral de miltefosina durante organogênese (dia 6 ao dia 18 da gestação) em doses ≥ 2,4 mg / kg / dia (0,2 vezes o MRHD com base na comparação BSA). Em ratos e coelhos, lá não havia ninhadas viáveis em doses de miltefosina ≥ 6,0 mg / kg / dia (0,3 ou 0,6 vezes o MRHD com base nas comparações de BSA para ratos e coelhos, respectivamente).
Em um estudo separado de fertilidade feminina em ratos, miltefosina doses ≥ 6,81 mg / kg / dia (0,3 vezes o MRHD com base na comparação da BSA) administrado por quatro semanas antes do acasalamento e até o dia 7 da gravidez produzida numerosos viscerais (estruturas cerebrais deformadas, ventrículos dilatados preenchidos com massas marrons, medula espinhal deformada, olhos deformados e mal posicionados, hipofisia e ouvido interno ausente) e esquelético (palato da fenda, ossificação em forma de haltere de centros vertebrais torácicos, ossos do crânio acentuadamente aumentados e marcadamente suturas dilatadas) malformações fetais..
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.
Experiência em ensaios clínicos
Leishmaniose visceral
Um estudo de Fase 3 foi realizado em pacientes ≥ 12 anos de idade na Índia. Duzentos e noventa e nove (299) pacientes (211 homens e 88 mulheres) receberam IMPAVIDO oral na dose alvo de 2,5 mg / kg / dia por 28 dias (Cápsula de 50 mg uma vez ao dia se o peso for inferior a 25 kg e cápsula de 50 mg duas vezes diariamente se o peso fosse de 25 kg ou mais). Os pacientes variaram entre 12 e 64 anos de idade. O peso variou entre 15 e 67 kg (peso médio 38,6 kg) e o IMC variou entre 8,2 e 24 (média 16,1). Noventa e nove (99) pacientes receberam 1 mg / kg / dia desoxicolato de anfotericina B por via intravenosa a cada dois dias durante 15 doses. UMA porcentagem estatisticamente significativa mais alta de homens recebeu IMPAVIDO em comparação para anfotericina B .
Menos de 1% dos pacientes que receberam IMPAVIDO morreram (2/299) e nenhum paciente que recebeu anfotericina B morreu. Adverso grave foram relatadas reações em 2% dos receptores IMPAVIDO (6/299) e 1% receptores de anfotericina B (1/99). Aproximadamente 3% dos pacientes interromperam o tratamento em cada braço de tratamento devido a uma reação adversa. Reações adversas graves e reações adversas que levaram à descontinuação de medicamentos que se pensava serem relacionados ou possivelmente relacionados ao IMPAVIDO, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson melena e trombocitopenia, artrite e erupção cutânea, diarréia de grau 4 do CTCAE1 (≥ 10 fezes por dia) e hiperbilirrubinemia de Grau 4 do CTCAE (≥ 10x limite superior de LSN normal).
Tabela 2: Tratamento de reações adversas emergentes que ocorrem
em ≥ 2% dos pacientes com leishmaniose visceral que recebem IMPAVIDO
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | IMPAVIDO N = 299 |
Anfotericina B Desoxicolato N = 99 |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Diarréia | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Vômitos | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Distúrbios gerais | ||
Astenia | 19 (6,3%) | 4 (4,0%) |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||
Apetite diminuído | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Critérios comuns de terminologia para o adverso Eventos |
Neste estudo, elevações da creatinina (Cr) ≥ 1,5 vezes acima da linha de base ocorreu em aproximadamente 10% dos destinatários da IMPAVIDO e em 40% dos receptores de anfotericina B no final da terapia. Dez por cento de os indivíduos em cada braço tinham elevações de Cr ≥ 1,5 vezes acima da linha de base às 6 meses de acompanhamento. Nenhum receptor de IMPAVIDO interrompeu a terapia devido ao Cr elevação.
Elevações de transaminases durante o tratamento ocorreram em alta metade dos destinatários da IMPAVIDO e até um terço dos receptores da anfotericina B. As elevações foram leves (<3x LSN) ou moderadas (3-5x LSN) em 94% e 6% respectivamente, de pacientes tratados com IMPAVIDO que apresentaram elevação. Não paciente interrompeu a terapia devido a elevações nas transaminases.
No final da terapia, 62% e 2,4% da IMPAVIDO receptores e 54% e 2% dos receptores de anfotericina B tiveram contagem de plaquetas < 150.000 e <50.000, respectivamente.
Leishmaniose cutânea
A eficácia do IMPAVIDO no tratamento cutâneo a leishmaniose foi avaliada em um estudo controlado por placebo realizado em Colômbia e Guatemala e em dois ensaios comparativos realizados na Bolívia e Brasil respectivamente. No estudo controlado por placebo, oitenta e nove (89) pacientes ≥ 12 anos de idade receberam uma dose alvo de IMPAVIDO de 2,5 mg / kg / dia por 28 dias e quarenta e quatro (44) receberam placebo. Nos ensaios comparativos, um cento e vinte (120) pacientes com idade ≥ 12 anos receberam um alvo Dose de IMPAVIDO de 2,5 mg / kg / dia para 28 dias e cinquenta e oito (58) pacientes recebeu 20 mg / kg / dia de antimônio pentavalente (meglumina) por via parenteral por 20 dias.
Tabela 3: Reações adversas que ocorrem em ≥ 2%
de pacientes tratados com IMPAVIDO ≥ 12 anos de idade com cutâneo
Leishmaniose no ensaio controlado por placebo
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | IMPAVIDO N = 89 |
Placebo N = 44 |
Distúrbios do ouvido e do labirinto | ||
Doença de movimento | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Dor abdominal | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Diarréia | 7 (7,9%) | 2 (4,5%) |
Náusea | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Vômitos | 4 (4,5%) | 0 |
Distúrbios gerais e administrativos do local | ||
Mal-estar | 3 (3,4%) | 1 (2,3%) |
Pirexia | 5 (5,6%) | 2 (4,5%) |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Tontura | 4 (4,5%) | 0 |
Dor de cabeça | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Sonolência | 3 (3,4%) | 0 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||
Prurido | 4 (4,5%) | 0 |
Tabela 4: Reações adversas que ocorrem em ≥ 2%
de pacientes tratados com IMPAVIDO ≥ 12 anos de idade com cutâneo
Leishmaniose em dois ensaios comparativos
Termo preferido da classe de órgãos do sistema | IMPAVIDO N = 120 |
Meglumine N = 58 |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Dor abdominal | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Diarréia | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Náusea | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Vômitos | 33 (27,5%) | 0 |
Infecções e infestações | ||
Linfangite | 7 (5,8%) | 0 |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||
Apetite diminuído | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Tontura | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||
Prurido | 7 (5,8%) | 0 |
No estudo controlado por placebo, 12/89 (13,4%) IMPAVIDO os indivíduos tiveram aumentos de Cr de 1,5 a 3 vezes acima da linha de base, em comparação com 2/44 (4,5%) indivíduos placebo no final da terapia. No estudo comparativo, um similar porcentagem de indivíduos que receberam IMPAVIDO ou antimônio pentavalente teve Cr elevações acima da linha de base aos 3 e 6 meses após o tratamento (aproximadamente 5%). Aproximadamente 25% dos indivíduos IMPAVIDO e 11% dos indivíduos antimônio pentavalente apresentaram elevações de Cr 1,5-3 vezes acima da linha de base no final da terapia nos dois controlados ativos ensaios. A frequência de AST e ALT aumenta acima do limite superior do normal em o final da terapia foi semelhante nos receptores IMPAVIDO e placebo (aproximadamente 5%). Outros eventos adversos observados com incidência <2% no grupo IMPAVIDO anemia, linfadenopatia, distensão abdominal, constipação disfagia, flatulência, fadiga, mal-estar, abscesso, celulite, ectima, parestesia, dor testicular, inchaço testicular, síndrome de Stevens-Johnson urticária, erupção cutânea, pyoderma.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso do IMPAVIDO em todo o mundo. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Distúrbios do sangue e da linfática : trombocitopenia agranulocitose
Distúrbios gastrointestinais : melena
Distúrbios gerais : edema generalizado, periférico edema
Distúrbios hepatobiliares: icterícia
Distúrbios do sistema nervoso: convulsão
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama : escrotal dor, diminuição do volume ejaculado, ejaculação ausente.
Distúrbios vasculares: epistaxe
Os efeitos adversos comuns de vômito, diarréia e dor abdominal é provável em caso de sobredosagem. Institua uma hidratação adequada para evitar o risco de insuficiência renal e substituir eletrólitos como necessário. Como a miltefosina é apenas ligeiramente excretada na urina, diurese forçada não aumentará a excreção de miltefosina. A lavagem gastrointestinal é desconhecida valor. Um antídoto específico para tratar a sobredosagem com miltefosina não é conhecido.
Os parâmetros farmacocinéticos da miltefosina em pacientes com leishmaniose visceral e cutânea tratada por 28 dias com IMPAVIDO são listado na Tabela 5. Devido à meia-vida longa da miltefosina (> 6 dias), as concentrações plasmáticas mínimas não pareciam atingir um estado estacionário no final de tratamento (ou seja,.28).
Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos médios (% CV) para
Miltefosina após administração da cápsula oral a pacientes adultos com
Leishmaniose visceral e cutânea
Dose | Cmax (μg / mL) | Tmaxd (h) | AUC taue (μg • h / mL) |
t½, αf (dia) |
t½, βg (dia) |
|
Leishmaniose visceral (no dia 23) | 50 mg BID (4 semanas)a | 66,2 (28,5) | 7 (2-12) | 636 (26,7) | 6,4 (31,1) | |
50 mg BID (1 semana) / 50 mg TID (3 semanas)b | 75,9 (17,6) | 4 (2-8) | 486 (18,1) | 8,5 (28,9) | ||
Leishmaniose cutâneac (no dia 27) | 50 mg TID (4 semanas) | 37,3 (22)f | 295 (22)f | 6,8 (5,8)g, h | 30,7 (18,3)g, h | |
a Adolescente (≥ 12 anos) / Adultos, média
a dose por kg foi de 3,1 mg / kg / dia b Adolescente (≥ 12 anos) / Adultos, a dose média por kg foi de 3,6 mg / kg / dia c Adultos, a dose média por kg foi de 1,8 mg / kg / dia d mediana (intervalo) e AUC0-12h para BID, AUC0-8h para TID f t½, α = meia-vida da fase de distribuição; t1 / 2, β = terminal meia-vida da fase de eliminação g Estimativas baseadas em um modelo de PK populacional h média (% de erro padrão) |
Absorção
A biodisponibilidade absoluta da miltefosina não foi determinado. Em pacientes com leishmaniose visceral, miltefosina máxima foram atingidas concentrações após administração oral de cápsulas de IMPAVIDO logo antes da próxima dose em muitos pacientes, indicando que a absorção de a miltefosina pode prosseguir ao longo do intervalo de dosagem.
Distribuição
A distribuição de miltefosina não foi estudada humanos. Ligação às proteínas plasmáticas humanas da miltefosina, avaliada por an método de ultracentrifugação, foi de 98% na faixa de concentração de medicamentos de 0,1 a 10 μg / mL. Em ratos, a radioatividade da [14C] miltefosina é amplamente distribuídos após administração oral única e repetida com maior teor captação de radioatividade nos rins, fígado e baço. Transferência placentária e a excreção no leite não foi investigada.
Metabolismo e excreção
Não in vitro metabolismo oxidativo em 15 citocromo humano diferente Enzimas P450 (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 e 4A1) foram observados.
Uma lenta quebra metabólica pode ser mostrada em humanos hepatócitos, resultando na liberação de colina pelo tipo D da fosfolipase clivagem da molécula de miltefosina. O fragmento de álcool graxo que contém a miltefosina pode entrar no metabolismo dos ácidos graxos após ser oxidada em palmitica ácido. Essa oxidação é bloqueada em pacientes com síndrome de Sjögren-Larsson causada por um defeito genético na atividade da aldeído desidrogenase gordurosa. IMPAVIDO está contra-indicado em pacientes com Síndrome de Sjögren-Larsson.
Havia pouca ou nenhuma evidência de tempo ou metabolismo inibição dependente das enzimas do citocromo P450 examinadas até aproximadamente 40 μg / mL de miltefosina.
A administração oral de miltefosina não foi acentuadamente induzir o conteúdo do CYP3A hepático analisado pela atividade de desmetilação de eritromicina em ratos.
Em pacientes com leishmaniose visceral, <0,2% da a dose administrada foi excretada na urina.