Levofolene

Resgate de levofolinato de cálcio

O levofolinato de cálcio é usado para reduzir a toxicidade e neutralizar os efeitos de antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato na terapia citotóxica. Este método é chamado de resgate de levofolinato de cálcio.

Aprimoramento avançado do câncer de cólon da citotoxicidade com 5-fluorouracil (5-FU)

O levofolinato de cálcio aumenta os efeitos da timina da 5-FU, o que leva ao aumento da atividade citotóxica. Esquemas combinados de 5-fluorouracil e levofolinato proporcionam maior eficácia em comparação com 5-FU isoladamente.

Dosagem

Resgate de levofolinato de cálcio

Adultos, crianças e idosos:

A terapia de resgate com levofolinato de cálcio deve começar 24 horas após o início da infusão de metotrexato. Os regimes posológicos variam de acordo com a dose de metotrexato administrada. Em geral, o levofolinato de cálcio deve estar na dose de 7,5 mg (aproximadamente 5 mg / m₂) administrado a cada 6 horas por 10 doses por injeção intramuscular, injeção intravenosa em bolus ou infusão intravenosa (ver seção abaixo, informações sobre o uso de levofolinato de cálcio com líquidos para infusão). Não administre levofolinato de cálcio intratecal.

Se houver suspeita de sobredosagem com metotrexato, a dose de levofolinato de cálcio deve ser pelo menos 50% da dose ofensiva de metotrexato e administrada na primeira hora. Quando administrado por via intravenosa, não deve ser injetado mais de 160 mg de levofolinato de cálcio por minuto devido ao teor de cálcio da solução.

Além da administração de levofolinato de cálcio, são importantes medidas para garantir a excreção imediata de metotrexato no contexto da terapia de resgate com levofolinato de cálcio. Essas medidas incluem:

A. Alcalização da urina para que o pH na urina antes da fusão da metotrexatina seja maior que 7,0 (para aumentar a solubilidade do metotrexato e seus metabólitos).

B. Manutenção da excreção de urina de 1800-2000 cc / m₂ / 24 h devido ao aumento de fluidos orais ou intravenosos nos dias 2, 3 e 4 após a terapia com metotrexato.

C. A concentração de plasmametotrexato, BRÖTCHEN e creatinina deve ser medida nos dias 2, 3 e 4.

Essas medidas devem continuar até que o nível de metotrexato plasmático seja menor que 10_-7 molar (0,1 Î1⁄4M).

Excreção tardia de metotrexato pode ocorrer em alguns pacientes. Isso pode ser causado por um acúmulo de terceira sala (por exemplo,. com ascite ou derrame pleural), insuficiência renal ou hidratação insuficiente. Em tais circunstâncias, doses mais altas de levofolinato de cálcio ou administração prolongada podem ser indicadas. As diretrizes de dose e administração para esses pacientes são fornecidas na Tabela 1. Pacientes com aparência tardia de eliminação do metotrexato precoce provavelmente desenvolverão insuficiência renal reversível.

TABELA 1:

Diretrizes de dosagem e gerenciamento para resgate de levofolinato de cálcio

Câncer de cólon: aprimoramento da citotoxicidade por 5-FU

Adultos e idosos:

Administração: os 175 mg num frasco para injetáveis com 17,5 ml de solução injetável de levofolinato de cálcio devem ser utilizados para administrar as altas doses de levofolinato de cálcio necessárias em esquemas combinados.

Quando usado em esquemas combinados com 5-FU, o levofolinato de cálcio deve ser administrado apenas por via intravenosa. Os agentes não devem ser misturados. Cada frasco para injetáveis de levofolinato de cálcio 175 mg contém 0,7 mEq (0,35 mmol) de cálcio por frasco para injetáveis e recomenda-se que a solução seja administrada por não menos de 3 minutos.

Para infusão intravenosa, os 175 mg em 17,5 ml de solução injetável podem ser diluídos com um dos seguintes líquidos de infusão antes do uso: cloreto de sódio a 0,9%; Glicose a 5%; Glicose a 10%; Injeção de glicose a 10% e cloreto de sódio a 0,9%; Injeção de lactatina de sódio composta.

O levofolinato de cálcio não deve ser misturado com 5-FU na mesma infusão e, devido ao risco de degradação, o conjunto de distribuição deve ser protegido da luz.

Dosagem: com base nas evidências clínicas disponíveis, o seguinte regime é eficaz no carcinoma colorretal avançado :

Levofolinato de cálcio na dose de 100 mg / m₂ por injeção intravenosa lenta seguida de 5-FU em uma dose inicial de 370 mg / m₂ por injeção intravenosa. O levofolinato não deve ser injetado mais de 3 minutos devido ao teor de cálcio da solução. Este tratamento é repetido diariamente por 5 dias consecutivos. Os cursos subsequentes podem ser ministrados após um intervalo sem tratamento de 21 a 28 dias.

Para o regime acima, pode ser necessária uma alteração na dose de 5-FU e no intervalo sem tratamento, dependendo da condição do paciente, da resposta clínica e da toxicidade limitadora da dose. Não é necessária uma redução na dose de levofolinato de cálcio. O número de ciclos de repetição utilizados fica a critério do médico.

Com base nos dados disponíveis, nenhuma alteração posológica específica é recomendada ao usar o esquema de combinação de 5-FU em idosos. No entanto, deve-se tomar cuidado especial ao tratar pacientes idosos ou enfraquecidos, pois há um risco aumentado de toxicidade grave com essa terapia nesses pacientes.

População pediátrica

Não há dados sobre o uso dessa combinação em crianças.

Modo de administração

Apenas para uso único.

O levofolinato de cálcio não deve ser utilizado para tratar anemia perniciosa ou outra anemia megaloblástica devido à vitamina B₁₂ - deficiência pode ser aplicada.

no que diz respeito à utilização de levofolinato de cálcio com metotrexato ou 5 -) e os resumos das propriedades do produto para medicamentos contendo metotrexato e 5-FU.

O levofolinato de cálcio não deve ser administrado por via intratecal. Se o ácido levofolínico foi administrado por via intratecal, a morte foi relatada após overdose intratecal de metotrexato.

geral

O tratamento com levofolinato de cálcio pode mascarar anemia perniciosa e outras anemia megaloblástica baseadas em vitamina B₁₂ - deficiência.

O levofolinato de cálcio deve ser usado apenas com 5-FU ou metotrexato sob a supervisão direta de um médico com experiência em medicamentos para quimioterapia para câncer.

Muitos medicamentos citotóxicos - inibidores diretos ou indiretos da síntese de DNA - levam à macrocitose (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Essa macrocitose não deve ser tratada com ácido fólico.

Levofolinato de cálcio / 5-FU

O levofolinato de cálcio pode melhorar o perfil de toxicidade do 5-FU, especialmente em pacientes idosos ou enfraquecidos. As manifestações mais comuns são leucopenia, mucosite, estomatite e / ou diarréia, que podem limitar a dose.

O tratamento combinado com 5-FU / levofolinato de cálcio não deve ser iniciado ou mantido em pacientes com sintomas de toxicidade gastrointestinal, independentemente da gravidade, até que todos esses sintomas tenham desaparecido completamente.

Os pacientes com diarréia devem ser cuidadosamente monitorados até que os sintomas desapareçam completamente, pois o rápido agravamento clínico pode levar à morte. Se ocorrer diarréia e / ou estomatite, é aconselhável reduzir a dose de 5-FU. Pessoas mais velhas e pacientes com baixo desempenho físico devido à sua doença são particularmente suscetíveis a essas toxicidades. Portanto, cuidados especiais devem ser tomados no tratamento desses pacientes.

Em pacientes idosos e pacientes submetidos a radioterapia preliminar, recomenda-se começar com uma dose reduzida de 5-FU

O levofolinato de cálcio não deve ser misturado com 5-FU na mesma injeção ou infusão intravenosa.

Levofolinato de cálcio / metotrexato

A sobredosagem acidental com um agonista de folato, como o metotrexato, deve ser tratada rapidamente como uma emergência médica. À medida que o intervalo de tempo entre a administração de metotrexato e a administração de levofolinato de cálcio aumenta, a eficácia do levofolinato de cálcio no combate à toxicidade diminui.

O levofolinato de cálcio não afeta as toxicidades não hematológicas do metotrexato, como a nefrotoxicidade, que resulta da precipitação do metotrexato e / ou metabolito no rim. Pacientes com aparência tardia de eliminação do metotrexato precoce provavelmente desenvolverão insuficiência renal reversível e todas as toxicidades associadas ao metotrexato. A presença de insuficiência renal pré-existente ou induzida por metotrexato pode estar associada à excreção tardia de metotrexato e pode aumentar a necessidade de doses mais altas ou uso prolongado de levofolinato de cálcio.

A possibilidade de o paciente tomar outros medicamentos que interagem com o metotrexato (por exemplo,. medicamentos que podem afetar a eliminação do metotrexato ou a ligação à albumina sérica) devem sempre ser considerados quando são observadas anormalidades laboratoriais ou toxicidades clínicas.

Doses excessivas de levofolinato de cálcio devem ser evitadas, pois isso pode afetar a atividade antitumoral do metotrexato, especialmente em tumores do SNC onde o levofolinato de cálcio se acumula após cursos repetidos.

A resistência ao metotrexato devido ao transporte reduzido de membrana também implica resistência ao ácido folínico, uma vez que ambos os medicamentos têm o mesmo sistema de transporte.

não há evidências de que o levofolinato de cálcio afete a capacidade de dirigir ou usar máquinas.

Nas classes de sistemas orgânicos, os efeitos colaterais são listados na frequência do cabeçalho (número de pacientes que devem responder) usando as seguintes categorias: muito comuns (> 1/10); Comum (> 1/100, <1/10); incomum (> 1/1000, <1/100); raro (> 1 / 10.000,). 000); desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios do sistema imunológico:

Distúrbios do sistema nervoso:

Perturbações gerais e alterações no site de administração:

Casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (RTE), alguns dos quais foram fatais, foram relatados em pacientes que receberam levofolinato de cálcio em combinação com outras substâncias ativas conhecidas por estarem associadas a esses distúrbios. Um papel contribuinte do levofolinato de cálcio nesses casos não pode ser excluído.

Dependendo da terapia utilizada, o levofolinato de cálcio pode aumentar as toxicidades induzidas por 5-FU. Efeitos colaterais adicionais em combinação com 5-FU :

Distúrbios gastrointestinais:

Metabolismo e distúrbios nutricionais:

Doenças do sangue e do sistema linfático:

Perturbações gerais e alterações no site de administração:

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

As mortes ocorreram como resultado de toxicidade gastrointestinal (principalmente mucosite e diarréia) e mielossupressão.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Nenhuma conseqüência foi relatada em pacientes que receberam significativamente mais levofolinato de cálcio do que a dose recomendada. No entanto, quantidades excessivas de levofolinato de cálcio podem negar os efeitos quimioterapêuticos dos antagonistas do ácido fólico.

Se houver uma overdose da combinação de 5-FU com levofolinato de cálcio, as instruções de overdose para 5-FU devem ser seguidas.

Grupo farmacoterapêutico: Desintoxicante para tratamento antineoplásico. Código ATC: V03AF04

O levofolinato é o isômero farmacologicamente ativo do ácido 5-formiltetra-hidrofólico. O levofolinato não requer uma redução da enzima di-hidrofolato redutase para participar de reações nas quais o folato é usado como fonte de "um carbono" moi. O levofolinato é transportado ativa e passivamente através das membranas celulares.

A administração de levofolinato pode "salvar" células normais e, assim, impedir a toxicidade de antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato, que atuam inibindo a di-hidrofolato redutase. O levofolinato pode aumentar os efeitos terapêuticos e tóxicos das fluoropirimidinas usadas na terapia do câncer, como o 5-fluorouracil. O 5-fluorouracil é metabolizado em 5-fluoro-2'-desoxiuridina-5'-monofosfato (FDUMP), que se liga à timidilato sintase e a inibe. O levofolinato é facilmente convertido em outro folato reduzido, 5,10-metilentetetra-hidrofolato, que estabiliza a ligação do FDUMP ao timidilato sintase e, assim, aumenta a inibição dessa enzima.

O levofolinato também é eficaz no tratamento da anemia megaloblástica devido à falta de folato.

Se o levofolinato for injetado por via intravenosa, ele estará 100% biodisponível.

A farmacocinética do levofolinato após administração intravenosa de uma dose de 15 mg foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino. Após administração intravenosa rápida, as concentrações séricas totais de tetra-hidrofolato (TFT total) atingiram um pico médio de 1722 ng / ml. As concentrações séricas de levo-5-metil-THF atingiram um pico médio de 275 ng / ml e o tempo médio para atingir o pico de fraude foi de 0,9 horas. A meia-vida média para a fraude total de THF e levo-5-metil-THF 5.1 e.

Os níveis plasmáticos e de distribuição de levofolinato após administração intramuscular não foram estabelecidos.

A distribuição nos tecidos e fluidos corporais e a ligação às proteínas não foram determinadas.

in vivo o levofolinato é convertido em ácido levo-5-metiltetra-hidrofólico (levo-5-metil-THF), a forma circulante primária do folato reduzido ativo. O levofolinato e o levo-5-metil-THF são poliglutamizados intracelularmente pela enzima folilpoliglutamato sintetase. Os folilpoliglutamatos são ativos e participam de produtos bioquímicos devido a partes que requerem folato reduzido.

O levofolinato e o levo-5-metil-THF são excretados por via renal.

Devido à falta inerente de levofolinatoxicidade, a influência da função renal ou hepática prejudicada na disposição do levofolinato não foi investigada.

os dados pré-clínicos não levantam preocupações sobre as aplicações clínicas especificadas.

O levofolinato de cálcio não deve ser misturado com 5-FU na mesma injeção ou infusão intravenosa.

além de 5-FU, também foram relatadas incompatibilidades entre formas injetáveis de levofolinato de cálcio e formas injetáveis de droperidol, foscarnet e metotrexato.

Para infusão intravenosa, os 175 mg em 17,5 ml de solução injetável podem ser diluídos com um dos seguintes líquidos de infusão antes do uso: cloreto de sódio a 0,9%; Glicose a 5%; Glicose a 10%; Injeção de glicose a 10% e cloreto de sódio a 0,9%; Injeção de lactatina de sódio composta.

Se a solução injetável de levofolen for diluída com os líquidos de infusão recomendados, as soluções resultantes serão destinadas ao uso imediato, mas poderão ser armazenadas por até 24 horas em condições de resfriamento (2 - 8 ° C). Devido ao risco de degradação, as soluções reconstituídas devem ser protegidas da luz antes do uso, se necessário.

Antes da administração, o levofolinato de cálcio deve ser examinado visualmente. A solução injetável ou para infusão deve ser uma solução clara e amarelada. Se a aparência estiver turva ou se forem observadas partículas, a solução deve ser descartada. A injeção de levofolinato de cálcio ou a solução para infusão é apenas para uso único.

Qualquer produto não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.