Levetiracetam Amneal

O levetiracetam Amneal Beacon é indicado como monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos e adolescentes a partir dos 16 anos de idade com epilepsia recém-diagnosticada.

O levetiracetam Amneal Beacon é indicado como terapia adjuvante

- no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos, adolescentes e crianças a partir dos 4 anos de idade com epilepsia.

- no tratamento de convulsões mioclônicas em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia mioclônica juvenil.

- no tratamento de crises tônico-clônicas generalizadas primárias em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia generalizada idiopática.

O levetiracetam Amneal Beacon concentrado é uma alternativa para os pacientes quando a administração oral não é temporariamente viável.

O levetiracetam Amneal é indicado como monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos e adolescentes a partir dos 16 anos de idade com epilepsia recém-diagnosticada.

Levetiracetam Amneal é indicado como terapia adjuvante

- no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos, adolescentes e crianças a partir dos 4 anos de idade com epilepsia.

- no tratamento de convulsões mioclônicas em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia mioclônica juvenil.

- no tratamento de crises tônico-clônicas generalizadas primárias em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia generalizada idiopática.

Levetiracetam O concentrado de amnéia é uma alternativa para os pacientes quando a administração oral não é temporariamente viável.

Posologia

A terapia com Levetiracetam Amneal Beacon pode ser iniciada com administração intravenosa ou oral. A conversão para ou da administração oral para intravenosa pode ser feita diretamente sem titulação. A dose diária total e a frequência de administração devem ser mantidas.

Monoterapia para adultos e adolescentes a partir dos 16 anos de idade

A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia, que deve ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 500 mg duas vezes ao dia após duas semanas. A dose pode ser aumentada ainda mais em 250 mg duas vezes ao dia a cada duas semanas, dependendo da resposta clínica. A dose máxima é de 1500 mg duas vezes ao dia.

Terapia complementar para adultos (> 18 anos) e adolescentes (12 a 17 anos) com peso igual ou superior a 50 kg

A dose terapêutica inicial é de 500 mg duas vezes ao dia. Esta dose pode ser iniciada no primeiro dia de tratamento.

Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade, a dose diária pode ser aumentada até 1.500 mg duas vezes ao dia. Alterações de dose podem ser feitas em 500 mg duas vezes ao dia, aumentos ou diminuições a cada duas a quatro semanas.

Duração do tratamento

Não existe experiência na administração de Levetiracetam Amneal intravenosa por um período superior a 4 dias.

Descontinuação

Se o Levetiracetam Amneal tiver que ser descontinuado, é recomendável retirá-lo gradualmente (por exemplo. em adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg: 500 mg diminui duas vezes ao dia a cada duas a quatro semanas; em crianças e adolescentes com peso inferior a 50 kg: a diminuição da dose não deve exceder 10 mg / kg duas vezes ao dia a cada duas semanas).

Populações especiais

Idosos (65 anos ou mais)

O ajuste da dose é recomendado em pacientes idosos com função renal comprometida (consulte “Impairment renal” abaixo).

Compromisso renal

A dose diária deve ser individualizada de acordo com a função renal.

Para pacientes adultos, consulte a tabela a seguir e ajuste a dose conforme indicado. Para usar esta tabela de dosagem, é necessária uma estimativa da depuração da creatinina do paciente (CLcr) em ml / min. O CLcr em ml / min pode ser estimado a partir da determinação da creatinina sérica (mg / dl), para adultos e adolescentes com peso igual ou superior a 50 kg, a seguinte fórmula :

Em seguida, o CLcr é ajustado para a área da superfície corporal (BSA) da seguinte maneira:

Ajuste posológico em doentes adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg com insuficiência renal :

⁽¹⁾ Recomenda-se uma dose de carga de 750 mg no primeiro dia de tratamento com Levetiracetam Amneal.

⁽²⁾ Após a diálise, recomenda-se uma dose suplementar de 250 a 500 mg.

Para crianças com insuficiência renal, a dose de Levetiracetam Amneal precisa ser ajustada com base na função renal, pois a depuração do Levetiracetam Amneal está relacionada à função renal. Esta recomendação é baseada em um estudo em pacientes adultos com insuficiência renal.

O CLcr em ml / min / 1,73 m² pode ser estimado a partir da determinação da creatinina sérica (mg / dl), para adolescentes e crianças jovens, usando a seguinte fórmula (fórmula de Schwartz) :

ks = 0,55 em crianças com menos de 13 anos e em mulheres adolescentes; ks = 0,7 no adolescente do sexo masculino

Ajuste posológico em pacientes com crianças e adolescentes com peso inferior a 50 kg com insuficiência renal :

⁽¹⁾ Recomenda-se uma dose de carga de 15 mg / kg (0,15 ml / kg) no primeiro dia de tratamento com Levetiracetam Amneal.

⁽²⁾ Após a diálise, recomenda-se uma dose suplementar de 5 a 10 mg (0,05 a 0,1 ml / kg).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Em pacientes com insuficiência hepática grave, a depuração da creatinina pode subestimar a insuficiência renal. Portanto, recomenda-se uma redução de 50% da dose diária de manutenção quando a depuração da creatinina for <60 ml / min / 1,73m².

População pediátrica

O médico deve prescrever a forma farmacêutica, apresentação e força mais apropriadas de acordo com a idade, peso e dose.

Monoterapia

A segurança e eficácia do Levetiracetam Amneal em crianças e adolescentes com menos de 16 anos como tratamento em monoterapia não foram estabelecidas.

Não há dados disponíveis.

Terapia adicional para crianças de 4 a 11 anos e adolescentes (12 a 17 anos) com peso inferior a 50 kg

A dose terapêutica inicial é de 10 mg / kg duas vezes ao dia.

Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade, a dose pode ser aumentada até 30 mg / kg duas vezes ao dia. As alterações na dose não devem exceder aumentos ou diminuições de 10 mg / kg duas vezes ao dia a cada duas semanas. A dose eficaz mais baixa deve ser usada.

A dose em crianças com 50 kg ou mais é a mesma que em adultos.

Recomendações de dose para crianças e adolescentes :

⁽¹⁾ Crianças com 25 kg ou menos devem preferencialmente iniciar o tratamento com Levetiracetam Amneal 100 mg / ml solução oral.

⁽²⁾ A dose em crianças e adolescentes com 50 kg ou mais é a mesma que em adultos.

Terapia adicional para bebês e crianças com menos de 4 anos.

A segurança e eficácia do Levetiracetam Amneal concentrado para solução para perfusão em lactentes e crianças com menos de 4 anos não foram estabelecidas.

Modo de administração

O concentrado de levetiracetam Amneal Beacon é apenas para uso intravenoso e a dose recomendada deve ser diluída em pelo menos 100 ml de um diluente compatível e administrada por via intravenosa como uma infusão intravenosa de 15 minutos.

Posologia

Levetiracetam A terapia amneal pode ser iniciada com administração intravenosa ou oral.

A conversão para ou da administração oral para intravenosa pode ser feita diretamente sem titulação. A dose diária total e a frequência de administração devem ser mantidas.

Monoterapia para adultos e adolescentes a partir dos 16 anos de idade

A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia, que deve ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 500 mg duas vezes ao dia após duas semanas. A dose pode ser aumentada ainda mais em 250 mg duas vezes ao dia a cada duas semanas, dependendo da resposta clínica. A dose máxima é de 1500 mg duas vezes ao dia.

Terapia adicional para adultos (> 18 anos) e adolescentes (12 a 17 anos) com peso igual ou superior a 50 kg

A dose terapêutica inicial é de 500 mg duas vezes ao dia. Esta dose pode ser iniciada no primeiro dia de tratamento.

Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade, a dose diária pode ser aumentada até 1.500 mg duas vezes ao dia. Alterações de dose podem ser feitas em 500 mg duas vezes ao dia, aumentos ou diminuições a cada duas a quatro semanas.

Duração do tratamento

Não existe experiência na administração de levetiracetam intravenoso por um período superior a 4 dias.

Descontinuação

Se o levetiracetam tiver que ser descontinuado, recomenda-se retirá-lo gradualmente (por exemplo em adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg: 500 mg diminui duas vezes ao dia a cada duas a quatro semanas; em crianças e adolescentes com peso inferior a 50 kg: a diminuição da dose não deve exceder 10 mg / kg duas vezes ao dia a cada duas semanas).

Populações especiais

Idosos (65 anos ou mais)

O ajuste da dose é recomendado em pacientes idosos com função renal comprometida (consulte “Impairment renal” abaixo).

Compromisso renal

A dose diária deve ser individualizada de acordo com a função renal.

Para pacientes adultos, consulte a tabela a seguir e ajuste a dose conforme indicado. Para usar esta tabela de dosagem, é necessária uma estimativa da depuração da creatinina do paciente (CLcr) em ml / min. O CLcr em ml / min pode ser estimado a partir da determinação da creatinina sérica (mg / dl), para adultos e adolescentes com peso igual ou superior a 50 kg, a seguinte fórmula :

Em seguida, o CLcr é ajustado para a área da superfície corporal (BSA) da seguinte maneira:

Ajuste posológico em doentes adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg com insuficiência renal :

⁽¹⁾ Recomenda-se uma dose de carga de 750 mg no primeiro dia de tratamento com levetiracetam.

⁽²⁾ Após a diálise, recomenda-se uma dose suplementar de 250 a 500 mg.

Para crianças com insuficiência renal, a dose de levetiracetam precisa ser ajustada com base na função renal, pois a depuração do levetiracetam está relacionada à função renal. Esta recomendação é baseada em um estudo em pacientes adultos com insuficiência renal.

O CLcr em ml / min / 1,73 m2 pode ser estimado a partir da determinação sérica de creatinina (mg / dl), para adolescentes e crianças jovens usando a seguinte fórmula (fórmula de Schwartz) :

ks = 0,55 em crianças com menos de 13 anos e em mulheres adolescentes; ks = 0,7 no adolescente

Ajuste posológico em pacientes com crianças e adolescentes com peso inferior a 50 kg com insuficiência renal :

⁽¹⁾ Recomenda-se uma dose de carga de 15 mg / kg (0,15 ml / kg) no primeiro dia de tratamento com levetiracetam.

⁽²⁾ Após a diálise, recomenda-se uma dose suplementar de 5 a 10 mg / kg (0,05 a 0,10 ml / kg).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Em pacientes com insuficiência hepática grave, a depuração da creatinina pode subestimar a insuficiência renal. Portanto, recomenda-se uma redução de 50% da dose diária de manutenção quando a depuração da creatinina for <60 ml / min / 1,73 m².

População pediátrica

O médico deve prescrever a forma farmacêutica, apresentação e força mais apropriadas de acordo com a idade, peso e dose.

Monoterapia

A segurança e eficácia do Levetiracetam Amneal em crianças abaixo e adolescentes 16 anos como tratamento em monoterapia não foram estabelecidas.

Não há dados disponíveis.

Terapia adicional para crianças de 4 a 11 anos e adolescentes (12 a 17 anos) com peso inferior a 50 kg

A dose terapêutica inicial é de 10 mg / kg duas vezes ao dia.

Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade, a dose pode ser aumentada até 30 mg / kg duas vezes ao dia. As alterações na dose não devem exceder aumentos ou diminuições de 10 mg / kg duas vezes ao dia a cada duas semanas. A dose eficaz mais baixa deve ser usada.

A dose em crianças com 50 kg ou mais é a mesma que em adultos.

Recomendações de dose para crianças e adolescentes :

⁽¹⁾ Crianças com 25 kg ou menos devem preferencialmente iniciar o tratamento com Levetiracetam Amneal 100 mg / ml solução oral.

⁽²⁾ A dose em crianças e adolescentes com 50 kg ou mais é a mesma que em adultos.

Terapia adicional para bebês e crianças com menos de 4 anos

A segurança e eficácia do Levetiracetam Amneal concentrado para solução para perfusão em lactentes e crianças com menos de 4 anos não foram estabelecidas.

Modo de administração

O levetiracetam Amneal concentrado é apenas para uso intravenoso e a dose recomendada deve ser diluída em pelo menos 100 ml de um diluente compatível e administrada por via intravenosa como uma infusão intravenosa de 15 minutos.

Renal impairment

The administration of Levetiracetam Amneal to patients with renal impairment may require dose adjustment. In patients with severely impaired hepatic function, assessment of renal function is recommended before dose selection.

Acute Kidney injury

The use of Levetiracetam Amneal has been very rarely associated with acute kidney injury, with a time to onset ranging from a few days to several months.

Blood cell counts

Rare cases of decreased blood cell counts (neutropenia, agranulocytosis, leucopenia, thrombocytopenia and pancytopenia) have been described in association with Levetiracetam Amneal administration, generally at the beginning of the treatment.)

Suicide

Suicide, suicide attempt, suicidal ideation and behaviour have been reported in patients treated with anti-epileptic agents (including Levetiracetam Amneal). A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of anti-epileptic medicinal products has shown a small increased risk of suicidal thoughts and behaviour. The mechanism of this risk is not known.

Therefore patients should be monitored for signs of depression and/or suicidal ideation and behaviours and appropriate treatment should be considered. Patients (and caregivers of patients) should be advised to seek medical advice should signs of depression and/or suicidal ideation or behaviour emerge.

Paediatric population

Available data in children did not suggest impact on growth and puberty. However, long term effects on learning, intelligence, growth, endocrine function, puberty and childbearing potential in children remain unknown.

Excipients

Levetiracetam Amneal Beacon contains 2.6 mmol (or 59.82 mg) sodium per maximum single dose [or 0.867 mmol (or 19.94 mg) per vial]. To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.

Renal impairment

The administration of levetiracetam to patients with renal impairment may require dose adjustment. In patients with severely impaired hepatic function, assessment of renal function is recommended before dose selection.

Acute Kidney injury

The use of levetiracetam has been very rarely associated with acute kidney injury, with a time to onset ranging from a few days to several months.

Blood cell counts

Rare cases of decreased blood cell counts (neutropenia, agranulocytosis, leucopenia, thrombocytopenia and pancytopenia) have been described in association with levetiracetam administration, generally at the beginning of the treatment.).

Suicide

Suicide, suicide attempt, suicidal ideation and behaviour have been reported in patients treated with anti-epileptic agents (including levetiracetam. A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of anti-epileptic medicinal products has shown a small increased risk of suicidal thoughts and behaviour. The mechanism of this risk is not known.

Therefore patients should be monitored for signs of depression and/or suicidal ideation and behaviours and appropriate treatment should be considered. Patients (and caregivers of patients) should be advised to seek medical advice should signs of depression and/or suicidal ideation or behaviour emerge.

Paediatric population

Available data in children did not suggest impact on growth and puberty. However, long term effects on learning, intelligence, growth, endocrine function, puberty and childbearing potential in children remain unknown.

Excipients

This medicinal product contains 2.5 mmol (or 57 mg) sodium per maximum single dose (0.8 mmol (or 19 mg) per vial). To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.

Levetiracetam Amneal has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines. Due to possible different individual sensitivity, some patients might experience somnolence or other central nervous system related symptoms, especially at the beginning of treatment or following a dose increase. Therefore, caution is recommended in those patients when performing skilled tasks, e.g. driving vehicles or operating machinery. Patients are advised not to drive or use machines until it is established that their ability to perform such activities is not affected.

Levetiracetam has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines. Due to possible different individual sensitivity, some patients might experience somnolence or other central nervous system related symptoms, especially at the beginning of treatment or following a dose increase. Therefore, caution is recommended in those patients when performing skilled tasks, e.g. driving vehicles or operating machinery. Patients are advised not to drive or use machines until it is established that their ability to perform such activities is not affected.

Summary of the safety profile

The most frequently reported adverse reactions were nasopharyngitis, somnolence, headache, fatigue and dizziness. The adverse reaction profile presented below is based on the analysis of pooled placebo-controlled clinical trials with all indications studied, with a total of 3,416 patients treated with Levetiracetam Amneal. These data are supplemented with the use of Levetiracetam Amneal in corresponding open-label extension studies, as well as post-marketing experience. The safety profile of Levetiracetam Amneal is generally similar across age groups (adult and paediatric patients) and across the approved epilepsy indications. Since there was limited exposure for Levetiracetam Amneal intravenous use and since oral and intravenous formulations are bioequivalent, the safety information of Levetiracetam Amneal intravenous will rely on Levetiracetam Amneal oral use.

Tabulated list of adverse reactions

Adverse reactions reported in clinical studies (adults, adolescents, children and infants > 1 month) and from post-marketing experience are listed in the following table per System Organ Class and per frequency. Adverse reactions are presented in the order of decreasing seriousness and their frequency is defined as follows: very common (>1/10); common (>1/100 to <1/10); uncommon (>1/1,000 to <1/100); rare (>1/10,000 to <1/1,000) and very rare (<1/10,000).

* Prevalence is significantly higher in Japanese patients when compared to non-Japanese patients.

Cases of encephalopathy have been rarely observed after Levetiracetam Amneal administration. These undesirable effects generally occurred at the beginning of the treatment (few days to a few months) and were reversible after treatment discontinuation.

Description of selected adverse reactions

The risk of anorexia is higher when Levetiracetam Amneal is co-administered with topiramate.

In several cases of alopecia, recovery was observed when Levetiracetam Amneal was discontinued.

Bone marrow suppression was identified in some of the cases of pancytopenia.

Paediatric population

In patients aged 1 month to less than 4 years, a total of 190 patients have been treated with Levetiracetam Amneal in placebo-controlled and open label extension studies. Sixty of these patients were treated with Levetiracetam Amneal in placebo-controlled studies. In patients aged 4-16 years, a total of 645 patients have been treated with Levetiracetam Amneal in placebo-controlled and open label extension studies. 233 of these patients were treated with Levetiracetam Amneal in placebo-controlled studies. In both these paediatric age ranges, these data are supplemented with the post-marketing experience of the use of Levetiracetam Amneal.

In addition, 101 infants aged less than 12 months have been exposed in a post authorization safety study. No new safety concerns for Levetiracetam Amneal were identified for infants less than 12 months of age with epilepsy.

The adverse reaction profile of Levetiracetam Amneal is generally similar across age groups and across the approved epilepsy indications. Safety results in paediatric patients in placebo-controlled clinical studies were consistent with the safety profile of Levetiracetam Amneal in adults except for behavioural and psychiatric adverse reactions which were more common in children than in adults. In children and adolescents aged 4 to 16 years, vomiting (very common, 11.2%), agitation (common, 3.4%), mood swings (common, 2.1%), affect lability (common, 1.7%), aggression (common, 8.2%), abnormal behaviour (common, 5.6%), and lethargy (common, 3.9%) were reported more frequently than in other age ranges or in the overall safety profile. In infants and children aged 1 month to less than 4 years, irritability (very common, 11.7%) and coordination abnormal (common, 3.3%) were reported more frequently than in other age groups or in the overall safety profile.

A double-blind, placebo-controlled paediatric safety study with a non-inferiority design has assessed the cognitive and neuropsychological effects of Levetiracetam Amneal in children 4 to 16 years of age with partial onset seizures. It was concluded that Levetiracetam Amneal was not different (non inferior) from placebo with regard to the change from baseline of the Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score in the per-protocol population. Results related to behavioural and emotional functioning indicated a worsening in Levetiracetam Amneal treated patients on aggressive behaviour as measured in a standardised and systematic way using a validated instrument (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). However subjects, who took Levetiracetam Amneal in the long-term open label follow-up study, did not experience a worsening, on average, in their behavioural and emotional functioning; in particular measures of aggressive behaviour were not worse than baseline.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting of suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

Summary of the safety profile

The most frequently reported adverse reactions were nasopharyngitis, somnolence, headache, fatigue and dizziness.The adverse reaction profile presented below is based on the analysis of pooled placebo-controlled clinical trials with all indications studied, with a total of 3,416 patients treated with levetiracetam. These data are supplemented with the use of levetiracetam in corresponding open-label extension studies, as well as post-marketing experience. The safety profile of levetiracetam is generally similar across age groups (adult and paediatric patients) and across the approved epilepsy indications. Since there was limited exposure for Levetiracetam Amneal intravenous use and since oral and intravenous formulations are bioequivalent, the safety information of Levetiracetam Amneal intravenous will rely on Levetiracetam Amneal oral use.

Tabulated list of adverse reactions

Adverse reactions reported in clinical studies (adults, adolescents, children and infants > 1 month) and from post-marketing experience are listed in the following table per System Organ Class and per frequency. Adverse reactions are presented in the order of decreasing seriousness and their frequency is defined as follows: very common (>1/10); common (>1/100 to <1/10); uncommon (>1/1,000 to <1/100); rare (>1/10,000 to <1/1,000) and very rare (<1/10,000).

* Prevalence is significantly higher in Japanese patients when compared to non-Japanese patients.

Cases of encephalopathy have been rarely observed after levetiracetam administration. These undesirable effects generally occurred at the beginning of the treatment (few days to a few months) and were reversible after treatment discontinuation.

Description of selected adverse reactions

The risk of anorexia is higher when levetiracetam is coadministered with topiramate.

In several cases of alopecia, recovery was observed when levetiracetam was discontinued.

Bone marrow suppression was identified in some of the cases of pancytopenia.

Paediatric population

In patients aged 1 month to less than 4 years, a total of 190 patients have been treated with levetiracetam in placebo-controlled and open label extension studies. Sixty of these patients were treated with levetiracetam in placebo-controlled studies. In patients aged 4-16 years, a total of 645 patients have been treated with levetiracetam in placebo-controlled and open label extension studies. 233 of these patients were treated with levetiracetam in placebo-controlled studies. In both these paediatric age ranges, these data are supplemented with the post-marketing experience of the use of levetiracetam.

In addition, 101 infants aged less than 12 months have been exposed in a post authorization safety study. No new safety concerns for levetiracetam were identified for infants less than 12 months of age with epilepsy.

The adverse reaction profile of levetiracetam is generally similar across age groups and across the approved epilepsy indications. Safety results in paediatric patients in placebo-controlled clinical studies were consistent with the safety profile of levetiracetam in adults except for behavioural and psychiatric adverse reactions which were more common in children than in adults. In children and adolescents aged 4 to 16 years, vomiting (very common, 11.2%), agitation (common, 3.4%), mood swings (common, 2.1%), affect lability (common, 1.7%), aggression (common, 8.2%), abnormal behaviour (common, 5.6%), and lethargy (common, 3.9%) were reported more frequently than in other age ranges or in the overall safety profile. In infants and children aged 1 month to less than 4 years, irritability (very common, 11.7%) and coordination abnormal (common, 3.3%) were reported more frequently than in other age groups or in the overall safety profile.

A double-blind, placebo-controlled paediatric safety study with a non-inferiority design has assessed the cognitive and neuropsychological effects of levetiracetam in children 4 to 16 years of age with partial onset seizures. It was concluded that Levetiracetam Amneal was not different (non inferior) from placebo with regard to the change from baseline of the Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score in the per-protocol population. Results related to behavioural and emotional functioning indicated a worsening in levetiracetamtreated patients on aggressive behaviour as measured in a standardised and systematic way using a validated instrument (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). However subjects, who took levetiracetam in the long-term open label follow-up study, did not experience a worsening, on average, in their behavioural and emotional functioning; in particular measures of aggressive behaviour were not worse than baseline.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system:

United Kingdom

Yellow Card Scheme

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ireland

HPRA Pharmacovigilance

Earlsfort Terrace

IRL - Dublin 2

Tel: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Website: www.hpra.ie

e-mail: [email protected]

Symptoms

Somnolence, agitation, aggression, depressed level of consciousness, respiratory depression and coma were observed with Levetiracetam Amneal overdoses.

Management of overdose

There is no specific antidote for Levetiracetam Amneal. Treatment of an overdose will be symptomatic and may include haemodialysis. The dialyser extraction efficiency is 60 % for Levetiracetam Amneal and 74 % for the primary metabolite.

Symptoms

Somnolence, agitation, aggression, depressed level of consciousness, respiratory depression and coma were observed with Levetiracetam Amneal overdoses.

Management of overdose

There is no specific antidote for levetiracetam. Treatment of an overdose will be symptomatic and may include haemodialysis. The dialyser extraction efficiency is 60 % for levetiracetam and 74 % for the primary metabolite.

Pharmacotherapeutic group: antiepileptics, other antiepileptics, ATC code: N03AX14.

The active substance, Levetiracetam Amneal, is a pyrrolidone derivative (S-enantiomer of α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide), chemically unrelated to existing antiepileptic active substances.

Mechanism of action

The mechanism of action of Levetiracetam Amneal still remains to be fully elucidated. In vitro and in vivo experiments suggest that Levetiracetam Amneal does not alter basic cell characteristics and normal neurotransmission.

In vitro studies show that Levetiracetam Amneal affects intraneuronal Ca²⁺ levels by partial inhibition of N-type Ca²⁺ currents and by reducing the release of Ca²⁺ from intraneuronal stores. In addition it partially reverses the reductions in GABA- and glycine-gated currents induced by zinc and β-carbolines. Furthermore, Levetiracetam Amneal has been shown in in vitro studies to bind to a specific site in rodent brain tissue. This binding site is the synaptic vesicle protein 2A, believed to be involved in vesicle fusion and neurotransmitter exocytosis. Levetiracetam Amneal and related analogues show a rank order of affinity for binding to the synaptic vesicle protein 2A which correlates with the potency of their anti-seizure protection in the mouse audiogenic model of epilepsy. This finding suggests that the interaction between Levetiracetam Amneal and the synaptic vesicle protein 2A seems to contribute to the antiepileptic mechanism of action of the medicinal product.

Pharmacodynamic effects

Levetiracetam Amneal induces seizure protection in a broad range of animal models of partial and primary generalised seizures without having a pro-convulsant effect. The primary metabolite is inactive.

In man, an activity in both partial and generalised epilepsy conditions (epileptiform discharge/photoparoxysmal response) has confirmed the broad spectrum pharmacological profile of Levetiracetam Amneal.

Clinical efficacy and safety

Adjunctive therapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in adults, adolescents and children from 4 years of age with epilepsy:

In adults, Levetiracetam Amneal efficacy has been demonstrated in 3 double-blind, placebo-controlled studies at 1000 mg, 2000 mg, or 3000 mg/day, given in 2 divided doses, with a treatment duration of up to 18 weeks. In a pooled analysis, the percentage of patients who achieved 50% or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week at stable dose (12/14 weeks) was of 27.7%, 31.6% and 41.3% for patients on 1000, 2000 or 3000 mg Levetiracetam Amneal respectively and of 12.6% for patients on placebo.

Paediatric population

In paediatric patients (4 to 16 years of age), Levetiracetam Amneal efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study, which included 198 patients and had a treatment duration of 14 weeks. In this study, the patients received Levetiracetam Amneal as a fixed dose of 60 mg/kg/day (with twice a day dosing).

44.6% of the Levetiracetam Amneal treated patients and 19.6% of the patients on placebo had a 50% or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week. With continued long-term treatment, 11.4% of the patients were seizure-free for at least 6 months and 7.2% were seizure-free for at least 1 year.

35 infants aged less than 1 year with partial onset seizures have been exposed in placebo-control clinical studies of which only 13 were aged < 6 months.

Monotherapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in patients from 16 years of age with newly diagnosed epilepsy.

Efficacy of Levetiracetam Amneal as monotherapy was established in a double-blind, parallel group, non-inferiority comparison to carbamazepine controlled release (CR) in 576 patients 16 years of age or older with newly or recently diagnosed epilepsy. The patients had to present with unprovoked partial seizures or with generalized tonic-clonic seizures only. The patients were randomized to carbamazepine CR 400 - 1200 mg/day or Levetiracetam Amneal 1000 - 3000 mg/day, the duration of the treatment was up to 121 weeks depending on the response.

Six-month seizure freedom was achieved in 73.0% of Levetiracetam Amneal-treated patients and 72.8% of carbamazepine-CR treated patients; the adjusted absolute difference between treatments was 0.2% (95% CI: -7.8 8.2). More than half of the subjects remained seizure free for 12 months (56.6% and 58.5% of subjects on Levetiracetam Amneal and on carbamazepine CR respectively).

In a study reflecting clinical practice, the concomitant antiepileptic medication could be withdrawn in a limited number of patients who responded to Levetiracetam Amneal adjunctive therapy (36 adult patients out of 69).

Adjunctive therapy in the treatment of myoclonic seizures in adults and adolescents from 12 years of age with Juvenile Myoclonic Epilepsy.

Levetiracetam Amneal efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study of 16 weeks duration, in patients 12 years of age and older suffering from idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures in different syndromes. The majority of patients presented with juvenile myoclonic epilepsy.

In this study, Levetiracetam Amneal, dose was 3000 mg/day given in 2 divided doses.

58.3% of the Levetiracetam Amneal treated patients and 23.3% of the patients on placebo had at least a 50% reduction in myoclonic seizure days per week. With continued long-term treatment, 28.6% of the patients were free of myoclonic seizures for at least 6 months and 21.0% were free of myoclonic seizures for at least 1 year.

Adjunctive therapy in the treatment of primary generalised tonic-clonic seizures in adults and adolescents from 12 years of age with idiopathic generalised epilepsy.

Levetiracetam Amneal efficacy was established in a 24-week double-blind, placebo-controlled study which included adults, adolescents and a limited number of children suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures in different syndromes (juvenile myoclonic epilepsy, juvenile absence epilepsy, childhood absence epilepsy, or epilepsy with Grand Mal seizures on awakening). In this study, Levetiracetam Amneal dose was 3000 mg/day for adults and adolescents or 60 mg/kg/day for children, given in 2 divided doses.

72.2% of the Levetiracetam Amneal treated patients and 45.2% of the patients on placebo had a 50% or greater decrease in the frequency of PGTC seizures per week. With continued long-term treatment, 47.4% of the patients were free of tonic-clonic seizures for at least 6 months and 31.5% were free of tonic-clonic seizures for at least 1 year.

Pharmacotherapeutic group: antiepileptics, other antiepileptics, ATC code: N03AX14.

The active substance, levetiracetam, is a pyrrolidone derivative (S-enantiomer of α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide), chemically unrelated to existing antiepileptic active substances.

Mechanism of action

The mechanism of action of levetiracetam still remains to be fully elucidated. In vitro and in vivo experiments suggest that levetiracetam does not alter basic cell characteristics and normal neurotransmission.

In vitro studies show that levetiracetam affects intraneuronal Ca²⁺ levels by partial inhibition of N-type Ca²⁺ currents and by reducing the release of Ca²⁺ from intraneuronal stores. In addition, it partially reverses the reductions in GABA- and glycine-gated currents induced by zinc and β-carbolines. Furthermore, levetiracetam has been shown in in vitro studies to bind to a specific site in rodent brain tissue. This binding site is the synaptic vesicle protein 2A, believed to be involved in vesicle fusion and neurotransmitter exocytosis. Levetiracetam and related analogues show a rank order of affinity for binding to the synaptic vesicle protein 2A which correlates with the potency of their anti-seizure protection in the mouse audiogenic model of epilepsy. This finding suggests that the interaction between levetiracetam and the synaptic vesicle protein 2A seems to contribute to the antiepileptic mechanism of action of the medicinal product.

Pharmacodynamic effects

Levetiracetam induces seizure protection in a broad range of animal models of partial and primary generalised seizures without having a pro-convulsant effect. The primary metabolite is inactive.

In man, an activity in both partial and generalised epilepsy conditions (epileptiform discharge/photoparoxysmal response) has confirmed the broad spectrum pharmacological profile of levetiracetam.

Clinical efficacy and safety

Adjunctive therapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in adults, adolescents and children from 4 years of age with epilepsy.

In adults, levetiracetam efficacy has been demonstrated in 3 double-blind, placebo-controlled studies at 1000 mg, 2000 mg, or 3000 mg/day, given in 2 divided doses, with a treatment duration of up to 18 weeks. In a pooled analysis, the percentage of patients who achieved 50 % or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week at stable dose (12/14 weeks) was of 27.7 %, 31.6 % and 41.3 % for patients on 1000, 2000 or 3000 mg levetiracetam respectively and of 12.6 % for patients on placebo.

Paediatric population

In paediatric patients (4 to 16 years of age), levetiracetam efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study, which included 198 patients and had a treatment duration of 14 weeks. In this study, the patients received levetiracetam as a fixed dose of 60 mg/kg/day (with twice a day dosing).

44.6 % of the levetiracetam treated patients and 19.6 % of the patients on placebo had a 50 % or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week. With continued long-term treatment, 11.4 % of the patients were seizure-free for at least 6 months and 7.2 % were seizure-free for at least 1 year.

35 infants aged less than 1 year with partial onset seizures have been exposed in placebo-control clinical studies of which only 13 were aged < 6 months.

Monotherapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in patients from 16 years of age with newly diagnosed epilepsy.

Efficacy of levetiracetam as monotherapy was established in a double-blind, parallel group, non-inferiority comparison to carbamazepine controlled release (CR) in 576 patients 16 years of age or older with newly or recently diagnosed epilepsy. The patients had to present with unprovoked partial seizures or with generalized tonic-clonic seizures only. The patients were randomized to carbamazepine CR 400 - 1200 mg/day or levetiracetam 1000 - 3000 mg/day, the duration of the treatment was up to 121 weeks depending on the response.

Six-month seizure freedom was achieved in 73.0 % of levetiracetam-treated patients and 72.8 % of carbamazepine-CR treated patients; the adjusted absolute difference between treatments was 0.2% (95 % CI: -7.8 8.2). More than half of the subjects remained seizure free for 12 months (56.6 % and 58.5 % of subjects on levetiracetam and on carbamazepine CR respectively).

In a study reflecting clinical practice, the concomitant antiepileptic medication could be withdrawn in a limited number of patients who responded to levetiracetam adjunctive therapy (36 adult patients out of 69).

Adjunctive therapy in the treatment of myoclonic seizures in adults and adolescents from 12 years of age with Juvenile Myoclonic Epilepsy.

Levetiracetam efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study of 16 weeks duration, in patients 12 years of age and older suffering from idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures in different syndromes. The majority of patients presented with juvenile myoclonic epilepsy.

In this study, levetiracetam, dose was 3000 mg/day given in 2 divided doses.

58.3 % of the levetiracetam treated patients and 23.3 % of the patients on placebo had at least a 50 % reduction in myoclonic seizure days per week. With continued long-term treatment, 28.6 % of the patients were free of myoclonic seizures for at least 6 months and 21.0 % were free of myoclonic seizures for at least 1 year.

Adjunctive therapy in the treatment of primary generalised tonic-clonic seizures in adults and adolescents from 12 years of age with idiopathic generalised epilepsy.

Levetiracetam efficacy was established in a 24-week double-blind, placebo-controlled study which included adults, adolescents and a limited number of children suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures in different syndromes (juvenile myoclonic epilepsy, juvenile absence epilepsy, childhood absence epilepsy, or epilepsy with Grand Mal seizures on awakening). In this study, levetiracetam dose was 3000 mg/day for adults and adolescents or 60 mg/kg/day for children, given in 2 divided doses.

72.2 % of the levetiracetam treated patients and 45.2 % of the patients on placebo had a 50 % or greater decrease in the frequency of PGTC seizures per week. With continued long-term treatment, 47.4 % of the patients were free of tonic-clonic seizures for at least 6 months and 31.5 % were free of tonic-clonic seizures for at least 1 year.

O perfil farmacocinético foi caracterizado após administração oral. Uma dose única de 1500 mg de Levetiracetam Amneal diluída em 100 ml de um diluente compatível e infundida por via intravenosa por 15 minutos é bioequivalente a 1500 mg de Levetiracetam Amneal, administrada em três comprimidos de 500 mg.

Foi avaliada a administração intravenosa de doses de até 4000 mg diluídas em 100 ml de cloreto de sódio a 0,9% infundidas em 15 minutos e doses de até 2500 mg diluídas em 100 ml de cloreto de sódio a 0,9% infundido em 5 minutos. Os perfis farmacocinéticos e de segurança não identificaram nenhuma preocupação de segurança.

O levetiracetam Amneal é um composto altamente solúvel e permeável. O perfil farmacocinético é linear com baixa variabilidade intra e interindividual. Não há modificação da folga após administração repetida. O perfil farmacocinético independente do tempo de Levetiracetam Amneal também foi confirmado após 1500 mg de infusão intravenosa por 4 dias com administração duas vezes ao dia.

Não há evidências de qualquer variabilidade relevante de gênero, raça ou circadiana. O perfil farmacocinético é comparável em voluntários saudáveis e em pacientes com epilepsia.

Adultos e adolescentes

Distribuição

Pico de concentração plasmática (C_máx) observado em 17 indivíduos após uma dose intravenosa única de 1500 mg infundida por 15 minutos foi de 51 ± 19 Î1⁄4g / ml (média aritmética ± desvio padrão).

Não há dados de distribuição de tecidos disponíveis em humanos.

Nem o Levetiracetam Amneal nem o seu metabolito primário estão significativamente ligados às proteínas plasmáticas (<10%). O volume de distribuição do Levetiracetam Amneal é de aproximadamente 0,5 a 0,7 l / kg, um valor próximo ao volume total de água corporal.

Biotransformação

O levetiracetam Amneal não é extensamente metabolizado em humanos. A principal via metabólica (24% da dose) é uma hidrólise enzimática do grupo acetamida. A produção do metabolito primário, ucb L057, não é suportada pelo citocromo P do fígado₄₅₀ isoformas. A hidrólise do grupo acetamida foi mensurável em um grande número de tecidos, incluindo células sanguíneas. O metabolito ucb L057 é farmacologicamente inativo.

Dois metabólitos menores também foram identificados. Um foi obtido por hidroxilação do anel da pirrolidona (1,6% da dose) e o outro pela abertura do anel da pirrolidona (0,9% da dose). Outros componentes não identificados representaram apenas 0,6% da dose.

Nenhuma interconversão enantiomérica foi evidenciada in vivo para Levetiracetam Amneal ou seu metabolito primário.

In vitro, O levetiracetam Amneal e seu metabolito primário demonstraram não inibir as principais isoformas do citocromo P450 do fígado humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), atividades de glucuronil transferase (UGT1A1 E UGT1x6). Além disso, o Levetiracetam Amneal não afeta o in vitro glucuronidação do ácido valpróico.

Nos hepatócitos humanos em cultura, o Levetiracetam Amneal teve pouco ou nenhum efeito no CYP1A2, SULT1E1 ou UGT1A1. Levetiracetam Amneal causou leve indução do CYP2B6 e CYP3A4. O in vitro dados e in vivo dados de interação sobre contraceptivos orais, digoxina e varfarina indicam que não é esperada indução enzimática significativa in vivo Portanto, a interação do Levetiracetam Amneal com outras substâncias, ou. vice-versa é improvável.

Eliminação

A meia-vida plasmática em adultos foi de 7 ± 1 horas e não variou com a dose, via de administração ou administração repetida. A depuração total média do corpo foi de 0,96 ml / min / kg.

A principal via de excreção foi via urina, representando uma média de 95% da dose (aproximadamente 93% da dose foi excretada em 48 horas). Excreção via fezes representaram apenas 0,3% da dose.

A excreção urinária cumulativa de Levetiracetam Amneal e seu metabolito primário representou 66% e 24% da dose, respectivamente, durante as primeiras 48 horas.

A depuração renal de Levetiracetam Amneal e ucb L057 é de 0,6 e 4,2 ml / min / kg, respectivamente, indicando que o Levetiracetam Amneal é excretado por filtração glomerular com reabsorção tubular subsequente e que o metabolito primário também é excretado por secreção tubular ativa, além de filtração glomerular. A eliminação do levetiracetam Amneal está correlacionada à depuração da creatinina.

Idoso

Nos idosos, a meia-vida é aumentada em cerca de 40% (10 a 11 horas). Isso está relacionado à diminuição da função renal nessa população.

Compromisso renal

A depuração corporal aparente do Levetiracetam Amneal e do seu metabolito primário está correlacionada com a depuração da creatinina. Portanto, recomenda-se ajustar a dose diária de manutenção de Levetiracetam Amneal, com base na depuração da creatinina em pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

Nos indivíduos adultos com doença renal em estágio terminal anúrico, a meia-vida foi de aproximadamente 25 e 3,1 horas durante os períodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

A remoção fracionária do Levetiracetam Amneal foi de 51% durante uma sessão típica de diálise de 4 horas.

Compromisso hepático

Em indivíduos com compromisso hepático leve e moderado, não houve modificação relevante da depuração do Levetiracetam Amneal. Na maioria dos indivíduos com compromisso hepático grave, a depuração do Levetiracetam Amneal foi reduzida em mais de 50% devido a uma insuficiência renal concomitante.

População pediátrica

Crianças (4 a 12 anos)

A farmacocinética em pacientes pediátricos não foi investigada após administração intravenosa. No entanto, com base nas características farmacocinéticas do Levetiracetam Amneal, a farmacocinética em adultos após administração intravenosa e a farmacocinética em crianças após administração oral, espera-se que a exposição (AUC) do Levetiracetam Amneal seja semelhante em pacientes pediátricos com idades entre 4 e 12 anos após administração intravenosa e oral.

Após administração de dose oral única (20 mg / kg) a crianças epilépticas (6 a 12 anos), a meia-vida do Levetiracetam Amneal foi de 6,0 horas. A depuração aparente ajustada pelo peso corporal foi aproximadamente 30% maior que em adultos epiléticos.

Após administração repetida da dose oral (20 a 60 mg / kg / dia) em crianças epilépticas (4 a 12 anos), o Levetiracetam Amneal foi rapidamente absorvido. A concentração plasmática máxima foi observada 0,5 a 1,0 horas após a administração. Aumentos lineares e proporcionais à dose foram observados para concentrações plasmáticas máximas e área sob a curva. A meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 5 horas. A depuração aparente do corpo foi de 1,1 ml / min / kg.

O perfil farmacocinético foi caracterizado após administração oral. Uma dose única de 1500 mg de levetiracetam diluída em 100 ml de um diluente compatível e infundida por via intravenosa por 15 minutos é bioequivalente a 1500 mg de ingestão oral de levetiracetam, administrada em três comprimidos de 500 mg.

Foi avaliada a administração intravenosa de doses de até 4000 mg diluídas em 100 ml de cloreto de sódio a 0,9%, com infusão de 15 minutos e doses de até 2500 mg diluídas em 100 ml de cloreto de sódio a 0,9% com infusão de 5 minutos. Os perfis farmacocinéticos e de segurança não identificaram nenhuma preocupação de segurança.

O levetiracetam é um composto altamente solúvel e permeável. O perfil farmacocinético é linear com baixa variabilidade intra e interindividual. Não há modificação da folga após administração repetida. O perfil farmacocinético independente do tempo do levetiracetam também foi confirmado após 1500 mg de infusão intravenosa por 4 dias com administração duas vezes ao dia.

Não há evidências de qualquer variabilidade relevante de gênero, raça ou circadiana. O perfil farmacocinético é comparável em voluntários saudáveis e em pacientes com epilepsia.

Adultos e adolescentes

Distribuição

A concentração plasmática máxima (Cmax) observada em 17 indivíduos após uma dose intravenosa única de 1500 mg infundida em 15 minutos foi de 51 ± 19 µg / ml (média aritmética ± desvio padrão).

Não há dados de distribuição de tecidos disponíveis em humanos.

Nem o levetiracetam nem seu metabolito primário estão significativamente ligados às proteínas plasmáticas (<10%).

O volume de distribuição do levetiracetam é de aproximadamente 0,5 a 0,7 l / kg, um valor próximo ao volume total de água corporal.

Biotransformação

O levetiracetam não é extensamente metabolizado em humanos. A principal via metabólica (24% da dose) é uma hidrólise enzimática do grupo acetamida. A produção do metabolito primário, ucb L057, não é suportada pelo citocromo P do fígado₄₅₀ isoformas. A hidrólise do grupo acetamida foi mensurável em um grande número de tecidos, incluindo células sanguíneas. O metabolito ucb L057 é farmacologicamente inativo.

Dois metabólitos menores também foram identificados. Um foi obtido por hidroxilação do anel da pirrolidona (1,6% da dose) e o outro pela abertura do anel da pirrolidona (0,9% da dose).

Outros componentes não identificados representaram apenas 0,6% da dose.

Nenhuma interconversão enantiomérica foi evidenciada in vivo para levetiracetam ou seu metabolito primário.

In vitro, demonstrou-se que o levetiracetam e seu metabolito primário não inibem o principal citocromo P do fígado humano₄₅₀ isoformas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), glucuronil transferase (UGT1A1 e UGT1A6) e atividades de epóxido hidroxilase. Além disso, o levetiracetam não afeta o in vitro glucuronidação do ácido valpróico.

Nos hepatócitos humanos em cultura, o levetiracetam teve pouco ou nenhum efeito no CYP1A2, SULT1E1 ou UGT1A1. O levetiracetam causou leve indução do CYP2B6 e CYP3A4. Os dados in vitro e in vivo dados de interação sobre contraceptivos orais, digoxina e varfarina indicam que não é esperada indução enzimática significativa in vivo Portanto, a interação do Levetiracetam Amneal com outras substâncias, ou. vice-versa é improvável.

Eliminação

A meia-vida plasmática em adultos foi de 7 ± 1 horas e não variou com a dose, via de administração ou administração repetida. A depuração total média do corpo foi de 0,96 ml / min / kg.

A principal via de excreção foi via urina, representando uma média de 95% da dose (aproximadamente 93% da dose foi excretada em 48 horas). Excreção via fezes representaram apenas 0,3% da dose.

A excreção urinária cumulativa de levetiracetam e seu metabolito primário representou 66% e 24% da dose, respectivamente, durante as primeiras 48 horas.

A depuração renal do levetiracetam e ucb L057 é de 0,6 e 4,2 ml / min / kg, respectivamente, indicando que o levetiracetam é excretado por filtração glomerular com reabsorção tubular subsequente e que o metabolito primário também é excretado pela secreção tubular ativa, além da filtração glomerular. A eliminação do levetiracetam está correlacionada à depuração da creatinina.

Idoso

Nos idosos, a meia-vida é aumentada em cerca de 40% (10 a 11 horas). Isso está relacionado à diminuição da função renal nessa população.

Compromisso renal

A depuração corporal aparente do levetiracetam e de seu metabolito primário está correlacionada com a depuração da creatinina. Portanto, recomenda-se ajustar a dose diária de manutenção de Levetiracetam Amneal, com base na depuração da creatinina em pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

Nos indivíduos adultos com doença renal em estágio terminal anúrico, a meia-vida foi de aproximadamente 25 e 3,1 horas durante os períodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

A remoção fracionária do levetiracetam foi de 51% durante uma sessão típica de diálise de 4 horas.

Compromisso hepático

Em indivíduos com compromisso hepático leve e moderado, não houve modificação relevante da depuração do levetiracetam. Na maioria dos indivíduos com insuficiência hepática grave, a depuração do levetiracetam foi reduzida em mais de 50% devido a uma insuficiência renal concomitante.

População pediátrica

Crianças (4 a 12 anos)

A farmacocinética em pacientes pediátricos não foi investigada após administração intravenosa. No entanto, com base nas características farmacocinéticas do levetiracetam, na farmacocinética em adultos após administração intravenosa e na farmacocinética em crianças após administração oral, espera-se que a exposição (AUC) do levetiracetam seja semelhante em pacientes pediátricos com idades entre 4 e 12 anos após administração intravenosa e oral.

Após administração de dose oral única (20 mg / kg) em crianças epilépticas (6 a 12 anos), a meia-vida do levetiracetam foi de 6,0 horas. A depuração aparente ajustada pelo peso corporal foi aproximadamente 30% maior que em adultos epiléticos.

Após administração repetida da dose oral (20 a 60 mg / kg / dia) em crianças epilépticas (4 a 12 anos), o levetiracetam foi rapidamente absorvido. A concentração plasmática máxima foi observada 0,5 a 1,0 horas após a administração. Aumentos lineares e proporcionais à dose foram observados para concentrações plasmáticas máximas e área sob a curva. A meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 5 horas. A depuração aparente do corpo foi de 1,1 ml / min / kg.

Dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Efeitos adversos não observados em estudos clínicos, mas observados no rato e em menor grau no rato em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição humana e com possível relevância para o uso clínico foram alterações no fígado, indicando uma resposta adaptativa, como aumento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltração de gordura e aumento das enzimas hepáticas no plasma.

Não foram observadas reações adversas no desempenho de fertilidade ou reprodução masculina ou feminina em ratos em doses de até 1800 mg / kg / dia (x 6 o MRHD em mg / m2 ou base de exposição) nos pais e na geração F1.

Dois estudos de desenvolvimento embrião-fetal (EFD) foram realizados em ratos a 400, 1200 e 3600 mg / kg / dia. Com 3600 mg / kg / dia, em apenas um dos 2 estudos de EFD, houve uma ligeira diminuição no peso fetal associado a um aumento marginal nas variações esqueléticas / anomalias menores. Não houve efeito na embriomortalidade e não houve aumento da incidência de malformações. O NOAEL (nível de efeito adverso não observado) foi de 3600 mg / kg / dia para ratos fêmeas grávidas (x 12 o MRHD em mg / m2) e 1200 mg / kg / dia para fetos.

Quatro estudos de desenvolvimento embrião-fetal foram realizados em coelhos, cobrindo doses de 200, 600, 800, 1200 e 1800 mg / kg / dia. O nível de dose de 1800 mg / kg / dia induziu uma toxicidade materna acentuada e uma diminuição no peso fetal associada ao aumento da incidência de fetos com anomalias cardiovasculares / esqueléticas. O NOAEL foi <200 mg / kg / dia para as barragens e 200 mg / kg / dia para os fetos (igual ao MRHD em mg / m2).

Foi realizado um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos com doses de Levetiracetam Amneal de 70, 350 e 1800 mg / kg / dia. O NOAEL foi> 1800 mg / kg / dia para as fêmeas F0 e para a sobrevivência, crescimento e desenvolvimento da prole F1 até o desmame (x 6 o MRHD em mg / m2).

Estudos em animais neonatais e juvenis em ratos e cães demonstraram que não houve efeitos adversos em nenhum dos parâmetros padrão de desenvolvimento ou maturação em doses de até 1800 mg / kg / dia (x 6-17 o MRHD em mg / m2) .

Dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Efeitos adversos não observados em estudos clínicos, mas observados no rato e em menor grau no rato em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição humana e com possível relevância para o uso clínico foram alterações no fígado, indicando uma resposta adaptativa, como aumento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltração de gordura e aumento das enzimas hepáticas no plasma.

Não foram observadas reações adversas no desempenho de fertilidade ou reprodução masculina ou feminina em ratos com doses de até 1800 mg / kg / dia (x 6 o MRHD em mg / m2 ou base de exposição) nos pais e na geração F1.

Dois estudos de desenvolvimento embrião-fetal (EFD) foram realizados em ratos a 400, 1200 e 3600 mg / kg / dia. Com 3600 mg / kg / dia, em apenas um dos 2 estudos de EFD, houve uma ligeira diminuição no peso fetal associado a um aumento marginal nas variações esqueléticas / anomalias menores. Não houve efeito na embriomortalidade e não houve aumento da incidência de malformações. O NOAEL (nível de efeito adverso não observado) foi de 3600 mg / kg / dia para ratos fêmeas grávidas (x 12 o MRHD em mg / m2) e 1200 mg / kg / dia para fetos.

Quatro estudos de desenvolvimento embrião-fetal foram realizados em coelhos, cobrindo doses de 200, 600, 800, 1200 e 1800 mg / kg / dia. O nível de dose de 1800 mg / kg / dia induziu uma toxicidade materna acentuada e uma diminuição no peso fetal associada ao aumento da incidência de fetos com anomalias cardiovasculares / esqueléticas. O NOAEL foi <200 mg / kg / dia para as barragens e 200 mg / kg / dia para os fetos (igual ao MRHD em mg / m2).

Foi realizado um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos com doses de levetiracetam de 70, 350 e 1800 mg / kg / dia. O NOAEL foi> 1800 mg / kg / dia para as fêmeas F0 e para a sobrevivência, crescimento e desenvolvimento da prole F1 até o desmame.(x 6 o MRHD em mg / m2).

Estudos em animais neonatais e juvenis em ratos e cães demonstraram que não houve efeitos adversos em nenhum dos parâmetros padrão de desenvolvimento ou maturação em doses de até 1800 mg / kg / dia (x 6-17 o MRHD em mg / m2)

Consulte a Tabela 1 para a preparação e administração recomendadas de Levetiracetam Amneal Beacon concentrado para solução para perfusão, para atingir uma dose diária total de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg em duas doses divididas.

Quadro 1. Preparação e administração de Levetiracetam Amneal Beacon concentrado para solução para perfusão.

Este medicamento é apenas para uso único, qualquer solução não utilizada deve ser descartada.

O Levetiracetam Amneal Beacon concentrado para solução para perfusão foi considerado fisicamente compatível e quimicamente estável por pelo menos 24 horas quando misturado com os seguintes diluentes e armazenado em sacos de PVC a temperatura ambiente controlada 15-25 ° C

Diluentes:

- Solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg / ml (0,9%) - Solução injetável de Ringer com lactato

- Dextrose 50 mg / ml (5%) solução injetável

Medicamento com material particulado ou descoloração não deve ser utilizado.

Qualquer produto não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

Consulte a Tabela 1 para a preparação e administração recomendadas de Levetiracetam Amneal concentrado para solução para perfusão, para atingir uma dose diária total de 500 mg, 1.000 mg, 2.000 mg ou 3.000 mg em duas doses divididas.

Quadro 1. Preparação e administração de Levetiracetam Amneal concentrado para solução para perfusão

Este medicamento é apenas para uso único, qualquer solução não utilizada deve ser descartada.

O levetiracetam Amneal concentrado para solução para perfusão foi considerado fisicamente compatível e quimicamente estável por pelo menos 24 horas quando misturado com os seguintes diluentes e armazenado em sacos de PVC a temperatura ambiente controlada 15-25 ° C

Diluentes:

- Solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg / ml (0,9%)

- Solução injetável de Ringer com lactato

- Dextrose 50 mg / ml (5%) solução injetável

Medicamento com material particulado ou descoloração não deve ser utilizado.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.