Levetiracetam Alter

O levetiracetam Alter Beacon é indicado como monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos e adolescentes a partir dos 16 anos de idade com epilepsia recém-diagnosticada.

O levetiracetam Alter Beacon é indicado como terapia adjuvante

- no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos, adolescentes e crianças a partir dos 4 anos de idade com epilepsia.

- no tratamento de convulsões mioclônicas em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia mioclônica juvenil.

- no tratamento de crises tônico-clônicas generalizadas primárias em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia generalizada idiopática.

O levetiracetam Alter Beacon concentrado é uma alternativa para os pacientes quando a administração oral não é temporariamente viável.

O levetiracetam Alter é indicado como monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos e adolescentes a partir dos 16 anos de idade com epilepsia recém-diagnosticada.

O levetiracetam Alter é indicado como terapia adjuvante

- no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos, adolescentes e crianças a partir dos 4 anos de idade com epilepsia.

- no tratamento de convulsões mioclônicas em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia mioclônica juvenil.

- no tratamento de crises tônico-clônicas generalizadas primárias em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia generalizada idiopática.

O levetiracetam Alter concentrado é uma alternativa para os pacientes quando a administração oral não é temporariamente viável.

Posologia

A terapia com Levetiracetam Alter Beacon pode ser iniciada com administração intravenosa ou oral. A conversão para ou da administração oral para intravenosa pode ser feita diretamente sem titulação. A dose diária total e a frequência de administração devem ser mantidas.

Monoterapia para adultos e adolescentes a partir dos 16 anos de idade

A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia, que deve ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 500 mg duas vezes ao dia após duas semanas. A dose pode ser aumentada ainda mais em 250 mg duas vezes ao dia a cada duas semanas, dependendo da resposta clínica. A dose máxima é de 1500 mg duas vezes ao dia.

Terapia complementar para adultos (> 18 anos) e adolescentes (12 a 17 anos) com peso igual ou superior a 50 kg

A dose terapêutica inicial é de 500 mg duas vezes ao dia. Esta dose pode ser iniciada no primeiro dia de tratamento.

Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade, a dose diária pode ser aumentada até 1.500 mg duas vezes ao dia. Alterações de dose podem ser feitas em 500 mg duas vezes ao dia, aumentos ou diminuições a cada duas a quatro semanas.

Duração do tratamento

Não existe experiência na administração de Levetiracetam Alter intravenoso por um período superior a 4 dias.

Descontinuação

Se o Levetiracetam Alter tiver que ser descontinuado, é recomendável retirá-lo gradualmente (por exemplo. em adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg: 500 mg diminui duas vezes ao dia a cada duas a quatro semanas; em crianças e adolescentes com peso inferior a 50 kg: a diminuição da dose não deve exceder 10 mg / kg duas vezes ao dia a cada duas semanas).

Populações especiais

Idosos (65 anos ou mais)

O ajuste da dose é recomendado em pacientes idosos com função renal comprometida (consulte “Impairment renal” abaixo).

Compromisso renal

A dose diária deve ser individualizada de acordo com a função renal.

Para pacientes adultos, consulte a tabela a seguir e ajuste a dose conforme indicado. Para usar esta tabela de dosagem, é necessária uma estimativa da depuração da creatinina do paciente (CLcr) em ml / min. O CLcr em ml / min pode ser estimado a partir da determinação da creatinina sérica (mg / dl), para adultos e adolescentes com peso igual ou superior a 50 kg, a seguinte fórmula :

Em seguida, o CLcr é ajustado para a área da superfície corporal (BSA) da seguinte maneira:

Ajuste posológico em doentes adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg com insuficiência renal :

⁽¹⁾ Recomenda-se uma dose de carga de 750 mg no primeiro dia de tratamento com Levetiracetam Alter.

⁽²⁾ Após a diálise, recomenda-se uma dose suplementar de 250 a 500 mg.

Para crianças com insuficiência renal, a dose de Levetiracetam Alter precisa ser ajustada com base na função renal, pois a depuração do Levetiracetam Alter está relacionada à função renal. Esta recomendação é baseada em um estudo em pacientes adultos com insuficiência renal.

O CLcr em ml / min / 1,73 m² pode ser estimado a partir da determinação da creatinina sérica (mg / dl), para adolescentes e crianças jovens, usando a seguinte fórmula (fórmula de Schwartz) :

ks = 0,55 em crianças com menos de 13 anos e em mulheres adolescentes; ks = 0,7 no adolescente do sexo masculino

Ajuste posológico em pacientes com crianças e adolescentes com peso inferior a 50 kg com insuficiência renal :

⁽¹⁾ Recomenda-se uma dose de carga de 15 mg / kg (0,15 ml / kg) no primeiro dia de tratamento com Levetiracetam Alter.

⁽²⁾ Após a diálise, recomenda-se uma dose suplementar de 5 a 10 mg (0,05 a 0,1 ml / kg).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Em pacientes com insuficiência hepática grave, a depuração da creatinina pode subestimar a insuficiência renal. Portanto, recomenda-se uma redução de 50% da dose diária de manutenção quando a depuração da creatinina for <60 ml / min / 1,73m².

População pediátrica

O médico deve prescrever a forma farmacêutica, apresentação e força mais apropriadas de acordo com a idade, peso e dose.

Monoterapia

A segurança e eficácia do Levetiracetam Alter em crianças e adolescentes com menos de 16 anos como tratamento em monoterapia não foram estabelecidas.

Não há dados disponíveis.

Terapia adicional para crianças de 4 a 11 anos e adolescentes (12 a 17 anos) com peso inferior a 50 kg

A dose terapêutica inicial é de 10 mg / kg duas vezes ao dia.

Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade, a dose pode ser aumentada até 30 mg / kg duas vezes ao dia. As alterações na dose não devem exceder aumentos ou diminuições de 10 mg / kg duas vezes ao dia a cada duas semanas. A dose eficaz mais baixa deve ser usada.

A dose em crianças com 50 kg ou mais é a mesma que em adultos.

Recomendações de dose para crianças e adolescentes :

⁽¹⁾ Crianças com 25 kg ou menos devem preferencialmente iniciar o tratamento com Levetiracetam Alter 100 mg / ml solução oral.

⁽²⁾ A dose em crianças e adolescentes com 50 kg ou mais é a mesma que em adultos.

Terapia adicional para bebês e crianças com menos de 4 anos.

A segurança e eficácia do Levetiracetam Alter concentrado para solução para perfusão em lactentes e crianças com menos de 4 anos não foram estabelecidas.

Modo de administração

O concentrado de Levetiracetam Alter Beacon é apenas para uso intravenoso e a dose recomendada deve ser diluída em pelo menos 100 ml de um diluente compatível e administrada por via intravenosa como uma infusão intravenosa de 15 minutos.

Posologia

A terapia com Levetiracetam Alter pode ser iniciada com administração intravenosa ou oral.

A conversão para ou da administração oral para intravenosa pode ser feita diretamente sem titulação. A dose diária total e a frequência de administração devem ser mantidas.

Monoterapia para adultos e adolescentes a partir dos 16 anos de idade

A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia, que deve ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 500 mg duas vezes ao dia após duas semanas. A dose pode ser aumentada ainda mais em 250 mg duas vezes ao dia a cada duas semanas, dependendo da resposta clínica. A dose máxima é de 1500 mg duas vezes ao dia.

Terapia adicional para adultos (> 18 anos) e adolescentes (12 a 17 anos) com peso igual ou superior a 50 kg

A dose terapêutica inicial é de 500 mg duas vezes ao dia. Esta dose pode ser iniciada no primeiro dia de tratamento.

Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade, a dose diária pode ser aumentada até 1.500 mg duas vezes ao dia. Alterações de dose podem ser feitas em 500 mg duas vezes ao dia, aumentos ou diminuições a cada duas a quatro semanas.

Duração do tratamento

Não existe experiência na administração de levetiracetam intravenoso por um período superior a 4 dias.

Descontinuação

Se o levetiracetam tiver que ser descontinuado, recomenda-se retirá-lo gradualmente (por exemplo em adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg: 500 mg diminui duas vezes ao dia a cada duas a quatro semanas; em crianças e adolescentes com peso inferior a 50 kg: a diminuição da dose não deve exceder 10 mg / kg duas vezes ao dia a cada duas semanas).

Populações especiais

Idosos (65 anos ou mais)

O ajuste da dose é recomendado em pacientes idosos com função renal comprometida (consulte “Impairment renal” abaixo).

Compromisso renal

A dose diária deve ser individualizada de acordo com a função renal.

Para pacientes adultos, consulte a tabela a seguir e ajuste a dose conforme indicado. Para usar esta tabela de dosagem, é necessária uma estimativa da depuração da creatinina do paciente (CLcr) em ml / min. O CLcr em ml / min pode ser estimado a partir da determinação da creatinina sérica (mg / dl), para adultos e adolescentes com peso igual ou superior a 50 kg, a seguinte fórmula :

Em seguida, o CLcr é ajustado para a área da superfície corporal (BSA) da seguinte maneira:

Ajuste posológico em doentes adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg com insuficiência renal :

⁽¹⁾ Recomenda-se uma dose de carga de 750 mg no primeiro dia de tratamento com levetiracetam.

⁽²⁾ Após a diálise, recomenda-se uma dose suplementar de 250 a 500 mg.

Para crianças com insuficiência renal, a dose de levetiracetam precisa ser ajustada com base na função renal, pois a depuração do levetiracetam está relacionada à função renal. Esta recomendação é baseada em um estudo em pacientes adultos com insuficiência renal.

O CLcr em ml / min / 1,73 m2 pode ser estimado a partir da determinação sérica de creatinina (mg / dl), para adolescentes e crianças jovens usando a seguinte fórmula (fórmula de Schwartz) :

ks = 0,55 em crianças com menos de 13 anos e em mulheres adolescentes; ks = 0,7 no adolescente

Ajuste posológico em pacientes com crianças e adolescentes com peso inferior a 50 kg com insuficiência renal :

⁽¹⁾ Recomenda-se uma dose de carga de 15 mg / kg (0,15 ml / kg) no primeiro dia de tratamento com levetiracetam.

⁽²⁾ Após a diálise, recomenda-se uma dose suplementar de 5 a 10 mg / kg (0,05 a 0,10 ml / kg).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Em pacientes com insuficiência hepática grave, a depuração da creatinina pode subestimar a insuficiência renal. Portanto, recomenda-se uma redução de 50% da dose diária de manutenção quando a depuração da creatinina for <60 ml / min / 1,73 m².

População pediátrica

O médico deve prescrever a forma farmacêutica, apresentação e força mais apropriadas de acordo com a idade, peso e dose.

Monoterapia

A segurança e eficácia do Levetiracetam Alter em crianças abaixo e adolescentes 16 anos como tratamento em monoterapia não foram estabelecidas.

Não há dados disponíveis.

Terapia adicional para crianças de 4 a 11 anos e adolescentes (12 a 17 anos) com peso inferior a 50 kg

A dose terapêutica inicial é de 10 mg / kg duas vezes ao dia.

Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade, a dose pode ser aumentada até 30 mg / kg duas vezes ao dia. As alterações na dose não devem exceder aumentos ou diminuições de 10 mg / kg duas vezes ao dia a cada duas semanas. A dose eficaz mais baixa deve ser usada.

A dose em crianças com 50 kg ou mais é a mesma que em adultos.

Recomendações de dose para crianças e adolescentes :

⁽¹⁾ Crianças com 25 kg ou menos devem preferencialmente iniciar o tratamento com Levetiracetam Alter 100 mg / ml solução oral.

⁽²⁾ A dose em crianças e adolescentes com 50 kg ou mais é a mesma que em adultos.

Terapia adicional para bebês e crianças com menos de 4 anos

A segurança e eficácia do Levetiracetam Alter concentrado para solução para perfusão em lactentes e crianças com menos de 4 anos não foram estabelecidas.

Modo de administração

O levetiracetam Alter concentrado é apenas para uso intravenoso e a dose recomendada deve ser diluída em pelo menos 100 ml de um diluente compatível e administrada por via intravenosa como uma infusão intravenosa de 15 minutos.

Compromisso renal

A administração de Levetiracetam Alter em pacientes com insuficiência renal pode exigir ajuste da dose. Em pacientes com insuficiência hepática grave, recomenda-se a avaliação da função renal antes da seleção da dose.

Lesão aguda no rim

O uso de Levetiracetam Alter tem sido muito raramente associado a lesão renal aguda, com um tempo para o início variando de alguns dias a vários meses.

Contagem de células sanguíneas

Casos raros de diminuição da contagem de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) foram descritos em associação com a administração de Levetiracetam Alter, geralmente no início do tratamento.)

Suicídio

Suicídio, tentativa de suicídio, ideação e comportamento suicida foram relatados em pacientes tratados com agentes antiepiléticos (incluindo Levetiracetam Alter). Uma metanálise de ensaios randomizados controlados por placebo de medicamentos antiepiléticos mostrou um pequeno risco aumentado de pensamentos e comportamentos suicidas. O mecanismo desse risco não é conhecido.

Portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de depressão e / ou ideação e comportamentos suicidas, e o tratamento apropriado deve ser considerado. Pacientes (e cuidadores de pacientes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de depressão e / ou ideação ou comportamento suicida.

População pediátrica

Os dados disponíveis em crianças não sugeriram impacto no crescimento e na puberdade. No entanto, efeitos a longo prazo no aprendizado, inteligência, crescimento, função endócrina, puberdade e potencial para engravidar em crianças permanecem desconhecidos.

Excipientes

O levetiracetam Alter Beacon contém 2,6 mmol (ou 59,82 mg) de sódio por dose única máxima [ou 0,867 mmol (ou 19,94 mg) por frasco]. A ser levado em consideração pelos pacientes com dieta controlada de sódio.

Compromisso renal

A administração de levetiracetam em pacientes com insuficiência renal pode exigir ajuste da dose. Em pacientes com insuficiência hepática grave, recomenda-se a avaliação da função renal antes da seleção da dose.

Lesão aguda no rim

O uso de levetiracetam tem sido muito raramente associado a lesão renal aguda, com um tempo para o início variando de alguns dias a vários meses.

Contagem de células sanguíneas

Casos raros de diminuição da contagem de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) foram descritos em associação com a administração de levetiracetam, geralmente no início do tratamento.).

Suicídio

Suicídio, tentativa de suicídio, ideação e comportamento suicida foram relatados em pacientes tratados com agentes antiepiléticos (incluindo levetiracetam. Uma metanálise de ensaios randomizados controlados por placebo de medicamentos antiepiléticos mostrou um pequeno risco aumentado de pensamentos e comportamentos suicidas. O mecanismo desse risco não é conhecido.

Portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de depressão e / ou ideação e comportamentos suicidas, e o tratamento apropriado deve ser considerado. Pacientes (e cuidadores de pacientes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de depressão e / ou ideação ou comportamento suicida.

População pediátrica

Os dados disponíveis em crianças não sugeriram impacto no crescimento e na puberdade. No entanto, efeitos a longo prazo no aprendizado, inteligência, crescimento, função endócrina, puberdade e potencial para engravidar em crianças permanecem desconhecidos.

Excipientes

Este medicamento contém 2,5 mmol (ou 57 mg) de sódio por dose única máxima (0,8 mmol (ou 19 mg) por frasco). A ser levado em consideração pelos pacientes com dieta controlada de sódio.

O Levetiracetam Alter tem influência menor ou moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas. Devido à possível sensibilidade individual diferente, alguns pacientes podem apresentar sonolência ou outros sintomas relacionados ao sistema nervoso central, especialmente no início do tratamento ou após um aumento da dose. Portanto, recomenda-se cautela nesses pacientes ao executar tarefas qualificadas por exemplo veículos de condução ou máquinas de operação. Os pacientes são aconselhados a não dirigir ou usar máquinas até que seja estabelecido que sua capacidade de realizar tais atividades não é afetada.

O levetiracetam tem influência menor ou moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas. Devido à possível sensibilidade individual diferente, alguns pacientes podem apresentar sonolência ou outros sintomas relacionados ao sistema nervoso central, especialmente no início do tratamento ou após um aumento da dose. Portanto, recomenda-se cautela nesses pacientes ao executar tarefas qualificadas por exemplo veículos de condução ou máquinas de operação. Os pacientes são aconselhados a não dirigir ou usar máquinas até que seja estabelecido que sua capacidade de realizar tais atividades não é afetada.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente relatadas foram nasofaringite, sonolência, dor de cabeça, fadiga e tontura. O perfil de reação adversa apresentado abaixo é baseado na análise de ensaios clínicos combinados controlados por placebo com todas as indicações estudadas, com um total de 3.416 pacientes tratados com Levetiracetam Alter. Esses dados são complementados com o uso do Levetiracetam Alter nos correspondentes estudos de extensão de rótulo aberto, bem como na experiência pós-comercialização. O perfil de segurança do Levetiracetam Alter é geralmente semelhante entre as faixas etárias (pacientes adultos e pediátricos) e entre as indicações de epilepsia aprovadas. Como houve exposição limitada ao uso intravenoso de Levetiracetam Alter e como as formulações orais e intravenosas são bioequivalentes, as informações de segurança do Levetiracetam Alter intravenoso dependerão do uso oral de Levetiracetam Alter.

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas relatadas em estudos clínicos (adultos, adolescentes, crianças e bebês> 1 mês) e a partir da experiência pós-comercialização estão listadas na tabela a seguir por Classe de Órgãos do Sistema e por frequência. As reações adversas são apresentadas na ordem de gravidade decrescente e sua frequência é definida da seguinte forma: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1 / 1.000 a <1/100); raro (> 1 / 10.000 a <1 / 00) e muito raro (<1.

* A prevalência é significativamente maior em pacientes japoneses quando comparada a pacientes não japoneses.

Casos de encefalopatia foram raramente observados após a administração de Levetiracetam Alter. Esses efeitos indesejáveis geralmente ocorreram no início do tratamento (poucos dias a alguns meses) e foram reversíveis após a descontinuação do tratamento.

Descrição das reações adversas selecionadas

O risco de anorexia é maior quando o Levetiracetam Alter é co-administrado com topiramato.

Em vários casos de alopecia, foi observada recuperação quando o Levetiracetam Alter foi descontinuado.

A supressão da medula óssea foi identificada em alguns casos de pancitopenia.

População pediátrica

Em pacientes com idade entre 1 mês e menos de 4 anos, um total de 190 pacientes foram tratados com Levetiracetam Alter em estudos de extensão de rótulo aberto e controlados por placebo. Sessenta desses pacientes foram tratados com Levetiracetam Alter em estudos controlados por placebo. Em pacientes com idades entre 4 e 16 anos, um total de 645 pacientes foram tratados com Levetiracetam Alter em estudos de extensão de rótulo aberto e controlados por placebo. 233 desses pacientes foram tratados com Levetiracetam Alter em estudos controlados por placebo. Nessas faixas etárias pediátricas, esses dados são complementados com a experiência pós-comercialização do uso de Levetiracetam Alter.

Além disso, 101 crianças com menos de 12 meses foram expostas em um estudo de segurança pós-autorização. Não foram identificadas novas preocupações de segurança para o Levetiracetam Alter em lactentes com menos de 12 meses de idade com epilepsia.

O perfil de reação adversa do Levetiracetam Alter é geralmente semelhante entre as faixas etárias e entre as indicações aprovadas de epilepsia. Os resultados de segurança em pacientes pediátricos em estudos clínicos controlados por placebo foram consistentes com o perfil de segurança do Levetiracetam Alter em adultos, exceto por reações adversas comportamentais e psiquiátricas mais comuns em crianças do que em adultos. Em crianças e adolescentes de 4 a 16 anos, vômito (muito comum, 11,2%) agitação (comum, 3,4%) mudanças de humor (comum, 2,1%) afetar a labilidade (comum, 1,7%) agressão (comum, 8,2%) comportamento anormal (comum, 5,6%) e letargia (comum, 3,9%) foram relatados com mais frequência do que em outras faixas etárias ou no perfil geral de segurança. Em bebês e crianças de 1 mês a menos de 4 anos, irritabilidade (muito comum, 11,7%) e coordenação anormal (comum, 3,3%) foram relatadas com mais frequência do que em outras faixas etárias ou no perfil geral de segurança.

Um estudo de segurança pediátrica, duplo-cego e controlado por placebo, com um projeto de não inferioridade, avaliou os efeitos cognitivos e neuropsicológicos do Levetiracetam Alter em crianças de 4 a 16 anos de idade com crises parciais. Concluiu-se que o Levetiracetam Alter não era diferente (não inferior) do placebo no que diz respeito à alteração da linha de base da pontuação do Leiter-R Atenção e Memória, Tela de Memória Composta na população por protocolo. Os resultados relacionados ao funcionamento comportamental e emocional indicaram um agravamento nos pacientes tratados com Levetiracetam Alter por comportamento agressivo, medido de maneira padronizada e sistemática usando um instrumento validado (CBCL - Lista de verificação do comportamento infantil de Achenbach). No entanto, os indivíduos que tomaram Levetiracetam Alter no estudo de acompanhamento de rótulo aberto a longo prazo, não sofreram um agravamento, em média, em seu funcionamento comportamental e emocional; em particular, medidas de comportamento agressivo não foram piores que a linha de base.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente relatadas foram nasofaringite, sonolência, dor de cabeça, fadiga e tontura. O perfil de reação adversa apresentado abaixo é baseado na análise de ensaios clínicos combinados controlados por placebo com todas as indicações estudadas, com um total de 3.416 pacientes tratados com levetiracetam. Esses dados são complementados com o uso de levetiracetam nos correspondentes estudos de extensão de rótulo aberto, bem como com a experiência pós-comercialização. O perfil de segurança do levetiracetam é geralmente semelhante entre as faixas etárias (pacientes adultos e pediátricos) e entre as indicações aprovadas de epilepsia. Como houve exposição limitada ao uso intravenoso de Levetiracetam Alter e como as formulações orais e intravenosas são bioequivalentes, as informações de segurança do Levetiracetam Alter intravenoso dependerão do uso oral de Levetiracetam Alter.

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas relatadas em estudos clínicos (adultos, adolescentes, crianças e bebês> 1 mês) e a partir da experiência pós-comercialização estão listadas na tabela a seguir por Classe de Órgãos do Sistema e por frequência. As reações adversas são apresentadas na ordem de gravidade decrescente e sua frequência é definida da seguinte forma: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1 / 1.000 a <1/100); raro (> 1 / 10.000 a <1 / 00) e muito raro (<1.

* A prevalência é significativamente maior em pacientes japoneses quando comparada a pacientes não japoneses.

Casos de encefalopatia foram raramente observados após a administração de levetiracetam. Esses efeitos indesejáveis geralmente ocorreram no início do tratamento (poucos dias a alguns meses) e foram reversíveis após a descontinuação do tratamento.

Descrição das reações adversas selecionadas

O risco de anorexia é maior quando o levetiracetam é co-administrado com topiramato.

Em vários casos de alopecia, foi observada recuperação quando o levetiracetam foi interrompido.

A supressão da medula óssea foi identificada em alguns casos de pancitopenia.

População pediátrica

Em pacientes com idade entre 1 mês e menos de 4 anos, um total de 190 pacientes foram tratados com levetiracetam em estudos de extensão de rótulo aberto e controlados por placebo. Sessenta desses pacientes foram tratados com levetiracetam em estudos controlados por placebo. Em pacientes com idades entre 4 e 16 anos, um total de 645 pacientes foram tratados com levetiracetam em estudos de extensão de rótulo aberto e controlados por placebo. 233 desses pacientes foram tratados com levetiracetam em estudos controlados por placebo. Nessas faixas etárias pediátricas, esses dados são complementados com a experiência pós-comercialização do uso de levetiracetam.

Além disso, 101 crianças com menos de 12 meses foram expostas em um estudo de segurança pós-autorização. Não foram identificadas novas preocupações de segurança para o levetiracetam em lactentes com menos de 12 meses de idade com epilepsia.

O perfil de reação adversa do levetiracetam é geralmente semelhante entre as faixas etárias e entre as indicações aprovadas de epilepsia. Os resultados de segurança em pacientes pediátricos em estudos clínicos controlados por placebo foram consistentes com o perfil de segurança do levetiracetam em adultos, exceto por reações adversas comportamentais e psiquiátricas mais comuns em crianças do que em adultos. Em crianças e adolescentes de 4 a 16 anos, vômito (muito comum, 11,2%) agitação (comum, 3,4%) mudanças de humor (comum, 2,1%) afetar a labilidade (comum, 1,7%) agressão (comum, 8,2%) comportamento anormal (comum, 5,6%) e letargia (comum, 3,9%) foram relatados com mais frequência do que em outras faixas etárias ou no perfil geral de segurança. Em bebês e crianças de 1 mês a menos de 4 anos, irritabilidade (muito comum, 11,7%) e coordenação anormal (comum, 3,3%) foram relatadas com mais frequência do que em outras faixas etárias ou no perfil geral de segurança.

Um estudo de segurança pediátrica, duplo-cego e controlado por placebo, com um projeto de não inferioridade, avaliou os efeitos cognitivos e neuropsicológicos do levetiracetam em crianças de 4 a 16 anos de idade com crises parciais. Concluiu-se que o Levetiracetam Alter não era diferente (não inferior) do placebo no que diz respeito à alteração da linha de base da pontuação do Leiter-R Atenção e Memória, Tela de Memória Composta na população por protocolo. Os resultados relacionados ao funcionamento comportamental e emocional indicaram um agravamento em pacientes tratados com levetiracetamato em comportamento agressivo, medido de maneira padronizada e sistemática usando um instrumento validado (CBCL - Lista de verificação do comportamento infantil de Achenbach). No entanto, os indivíduos que tomaram levetiracetam no estudo de acompanhamento aberto a longo prazo, não experimentaram um agravamento, em média, em seu funcionamento comportamental e emocional; em particular, medidas de comportamento agressivo não foram piores que a linha de base.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa através do sistema nacional de relatórios :

Reino Unido

Esquema de cartão amarelo

Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlanda

Farmacovigilância HPRA

Earlsfort Terrace

IRL - Dublin 2

Tel: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site: www.hpra.ie

e-mail: [email protected]

Sintomas

Sonolência, agitação, agressão, nível deprimido de consciência, depressão respiratória e coma foram observados com as sobredosagens de Levetiracetam Alter.

Gerenciamento de overdose

Não há antídoto específico para o Levetiracetam Alter. O tratamento de uma sobredosagem será sintomático e pode incluir hemodiálise. A eficiência da extração do dialisador é de 60% para o Levetiracetam Alter e de 74% para o metabolito primário.

Sintomas

Sonolência, agitação, agressão, nível deprimido de consciência, depressão respiratória e coma foram observados com as sobredosagens de Levetiracetam Alter.

Gerenciamento de overdose

Não há antídoto específico para o levetiracetam. O tratamento de uma sobredosagem será sintomático e pode incluir hemodiálise. A eficiência da extração do dialisador é de 60% para o levetiracetam e 74% para o metabolito primário.

Grupo farmacoterapêutico : antiepiléticos, outros antiepiléticos, código ATC: N03AX14.

A substância ativa, Levetiracetam Alter, é um derivado da pirrolidona (enantiômero S da acetamida Î ± -etil-2-oxo-1-pirrolidina), quimicamente não relacionado às substâncias ativas antiepilépticas existentes.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação do Levetiracetam Alter ainda precisa ser totalmente elucidado. In vitro e in vivo experimentos sugerem que o Levetiracetam Alter não altera as características básicas das células e a neurotransmissão normal.

In vitro estudos mostram que o Levetiracetam Alter afeta o Ca intraneuronal²⁺ níveis por inibição parcial do tipo N Ca²⁺ correntes e reduzindo a liberação de Ca²⁺ de lojas intraneuronais. Além disso, reverte parcialmente as reduções nas correntes dependentes de GABA e glicina induzidas por zinco e β-carbolinas. Além disso, o Levetiracetam Alter foi mostrado em in vitro estudos para se ligar a um local específico no tecido cerebral de roedores. Este local de ligação é a proteína da vesícula sináptica 2A, que se acredita estar envolvida na fusão da vesícula e na exocitose do neurotransmissor. O levantiracetam Alter e análogos relacionados mostram uma ordem de afinidade para a ligação à proteína da vesícula sináptica 2A, que se correlaciona com a potência de sua proteção anti-convulsão no modelo audiogênico de epilepsia do camundongo. Este achado sugere que a interação entre Levetiracetam Alter e a proteína da vesícula sináptica 2A parece contribuir para o mecanismo de ação antiepilético do medicamento.

Efeitos farmacodinâmicos

O levetiracetam Alter induz a proteção de crises em uma ampla gama de modelos animais de convulsões generalizadas parciais e primárias sem ter um efeito pró-convulsivo. O metabolito primário é inativo.

No homem, uma atividade em condições epilepsia parciais e generalizadas (descarga epileptiforme / resposta fotoparoxística) confirmou o perfil farmacológico de amplo espectro do Levetiracetam Alter.

Eficácia e segurança clínicas

Terapia adjuvante no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos, adolescentes e crianças a partir dos 4 anos de idade com epilepsia :

Em adultos, a eficácia do Levetiracetam Alter foi demonstrada em 3 estudos duplo-cegos, controlados por placebo, com 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg / dia, administrados em 2 doses divididas, com duração de tratamento de até 18 semanas. Em uma análise conjunta, a porcentagem de pacientes que alcançaram uma redução de 50% ou mais em relação à linha de base na frequência de crises parciais por semana em dose estável (12/14 semanas) foi de 27,7%, 31,6% e 41,3% para pacientes em 1000, 2000 ou 3000 mg de Levetiracetam Alter, respectivamente, e de 12,6% para pacientes que receberam placebo.

População pediátrica

Em pacientes pediátricos (de 4 a 16 anos), a eficácia do Levetiracetam Alter foi estabelecida em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, que incluiu 198 pacientes e teve uma duração de tratamento de 14 semanas. Neste estudo, os pacientes receberam Levetiracetam Alter como uma dose fixa de 60 mg / kg / dia (com doses duas vezes ao dia).

44,6% dos pacientes tratados com Levetiracetam Alter e 19,6% dos pacientes que receberam placebo tiveram uma redução de 50% ou mais em relação à linha de base na frequência de crises parciais por semana. Com o tratamento prolongado, 11,4% dos pacientes ficaram livres de crises por pelo menos 6 meses e 7,2% ficaram livres de crises por pelo menos 1 ano.

35 crianças com menos de 1 ano de idade com crises parciais foram expostas em estudos clínicos de controle de placebo, dos quais apenas 13 tinham idade <6 meses.

Monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em pacientes a partir dos 16 anos de idade com epilepsia recém-diagnosticada.

A eficácia do Levetiracetam Alter como monoterapia foi estabelecida em uma comparação de não inferioridade de grupo paralelo duplo-cego com a liberação controlada de carbamazepina (RC) em 576 pacientes com 16 anos de idade ou mais com epilepsia diagnosticada recentemente ou recentemente. Os pacientes tiveram que apresentar convulsões parciais não provocadas ou apenas convulsões tônico-clônicas generalizadas. Os pacientes foram randomizados para carbamazepina CR 400 - 1200 mg / dia ou Levetiracetam Alter 1000 - 3000 mg / dia, a duração do tratamento foi de até 121 semanas, dependendo da resposta.

A liberdade de convulsão de seis meses foi alcançada em 73,0% dos pacientes tratados com Levetiracetam Alter e 72,8% dos pacientes tratados com carbamazepina-CR; a diferença absoluta ajustada entre os tratamentos foi de 0,2% (IC 95%: -7,8 8,2). Mais da metade dos indivíduos permaneceu livre de crises por 12 meses (56,6% e 58,5% dos indivíduos em Levetiracetam Alter e em carbamazepina CR, respectivamente).

Em um estudo que reflete a prática clínica, o medicamento antiepilético concomitante pode ser retirado em um número limitado de pacientes que responderam à terapia adjuvante de Levetiracetam Alter (36 pacientes adultos em 69).

Terapia adjuvante no tratamento de crises mioclônicas em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia mioclônica juvenil.

A eficácia do Levetiracetam Alter foi estabelecida em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 16 semanas, em pacientes com 12 anos de idade ou mais que sofrem de epilepsia generalizada idiopática com crises mioclônicas em diferentes síndromes. A maioria dos pacientes apresentou epilepsia mioclônica juvenil.

Neste estudo, Levetiracetam Alter, a dose foi de 3000 mg / dia, administrada em 2 doses divididas.

58,3% dos pacientes tratados com Levetiracetam Alter e 23,3% dos pacientes que receberam placebo tiveram pelo menos uma redução de 50% nos dias de convulsão mioclônica por semana. Com o tratamento prolongado, 28,6% dos pacientes estavam livres de convulsões mioclônicas por pelo menos 6 meses e 21,0% estavam livres de convulsões mioclônicas por pelo menos 1 ano.

Terapia adjuvante no tratamento de crises tônico-clônicas generalizadas primárias em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia generalizada idiopática.

A eficácia do Levetiracetam Alter foi estabelecida em um duplo-cego de 24 semanas, estudo controlado por placebo, que incluiu adultos, adolescentes e um número limitado de crianças que sofrem de epilepsia generalizada idiopática com tônico-clônico generalizado primário (PGTC) convulsões em diferentes síndromes (epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia por ausência juvenil, epilepsia da ausência na infância, ou epilepsia com convulsões de Grand Mal ao despertar). Neste estudo, a dose de Levetiracetam Alter foi de 3000 mg / dia para adultos e adolescentes ou 60 mg / kg / dia para crianças, administrada em 2 doses divididas.

72,2% dos pacientes tratados com Levetiracetam Alter e 45,2% dos pacientes que receberam placebo tiveram uma diminuição de 50% ou mais na frequência de crises de PGTC por semana. Com o tratamento prolongado, 47,4% dos pacientes estavam livres de convulsões tônico-clônicas por pelo menos 6 meses e 31,5% estavam livres de convulsões tônico-clônicas por pelo menos 1 ano.

Grupo farmacoterapêutico: antiepiléticos, outros antiepiléticos, código ATC: N03AX14.

A substância ativa, o levetiracetam, é um derivado da pirrolidona (enantiômero S da acetamida Î ± -etil-2-oxo-1-pirrolidina), quimicamente não relacionado às substâncias ativas antiepilépticas existentes.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação do levetiracetam ainda precisa ser totalmente elucidado. In vitro e in vivo experimentos sugerem que o levetiracetam não altera as características básicas das células e a neurotransmissão normal.

In vitro estudos mostram que o levetiracetam afeta a Ca intraneuronal²⁺ níveis por inibição parcial do tipo N Ca²⁺ correntes e reduzindo a liberação de Ca²⁺ de lojas intraneuronais. Além disso, reverte parcialmente as reduções nas correntes dependentes de GABA e glicina induzidas por zinco e β-carbolinas. Além disso, o levetiracetam foi mostrado em in vitro estudos para se ligar a um local específico no tecido cerebral de roedores. Este local de ligação é a proteína da vesícula sináptica 2A, que se acredita estar envolvida na fusão da vesícula e na exocitose do neurotransmissor. O levetiracetam e análogos relacionados mostram uma ordem de afinidade para a ligação à proteína da vesícula sináptica 2A, que se correlaciona com a potência de sua proteção anti-convulsão no modelo audiogênico da epilepsia do rato. Este achado sugere que a interação entre o levetiracetam e a proteína da vesícula sináptica 2A parece contribuir para o mecanismo de ação antiepilético do medicamento.

Efeitos farmacodinâmicos

O levetiracetam induz a proteção de crises em uma ampla gama de modelos animais de convulsões generalizadas parciais e primárias sem ter um efeito pró-convulsivo. O metabolito primário é inativo.

No homem, uma atividade em condições epilepsia parciais e generalizadas (descarga epileptiforme / resposta fotoparaxística) confirmou o perfil farmacológico de amplo espectro do levetiracetam.

Eficácia e segurança clínicas

Terapia adjuvante no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos, adolescentes e crianças a partir dos 4 anos de idade com epilepsia.

Em adultos, a eficácia do levetiracetam foi demonstrada em 3 estudos duplo-cegos, controlados por placebo, com 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg / dia, administrados em 2 doses divididas, com duração de tratamento de até 18 semanas. Em uma análise conjunta, a porcentagem de pacientes que alcançaram uma redução de 50% ou mais em relação à linha de base na frequência de crises parciais por semana em dose estável (12/14 semanas) foi de 27,7%, 31,6% e 41,3% para pacientes em 1000, 2000 ou 3000 mg de levetiracetam, respectivamente, e de 12,6% para pacientes que receberam placebo.

População pediátrica

Em pacientes pediátricos (de 4 a 16 anos), a eficácia do levetiracetam foi estabelecida em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, que incluiu 198 pacientes e teve uma duração de tratamento de 14 semanas. Neste estudo, os pacientes receberam levetiracetam como uma dose fixa de 60 mg / kg / dia (com doses duas vezes ao dia).

44,6% dos pacientes tratados com levetiracetam e 19,6% dos pacientes que receberam placebo tiveram uma redução de 50% ou mais em relação à linha de base na frequência de crises parciais por semana. Com o tratamento prolongado, 11,4% dos pacientes ficaram livres de crises por pelo menos 6 meses e 7,2% ficaram livres de crises por pelo menos 1 ano.

35 crianças com menos de 1 ano de idade com crises parciais foram expostas em estudos clínicos de controle de placebo, dos quais apenas 13 tinham idade <6 meses.

Monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em pacientes a partir dos 16 anos de idade com epilepsia recém-diagnosticada.

A eficácia do levetiracetam como monoterapia foi estabelecida em uma comparação de não inferioridade de grupo paralelo duplo-cego com a liberação controlada de carbamazepina (RC) em 576 pacientes com 16 anos de idade ou mais com epilepsia diagnosticada recentemente ou recentemente. Os pacientes tiveram que apresentar convulsões parciais não provocadas ou apenas convulsões tônico-clônicas generalizadas. Os pacientes foram randomizados para carbamazepina CR 400 - 1200 mg / dia ou levetiracetam 1000 - 3000 mg / dia, a duração do tratamento foi de até 121 semanas, dependendo da resposta.

A liberdade de convulsão de seis meses foi alcançada em 73,0% dos pacientes tratados com levetiracetam e 72,8% dos pacientes tratados com carbamazepina-CR; a diferença absoluta ajustada entre os tratamentos foi de 0,2% (IC 95%: -7,8 8,2). Mais da metade dos indivíduos permaneceu livre de crises por 12 meses (56,6% e 58,5% dos indivíduos em levetiracetam e carbamazepina CR, respectivamente).

Em um estudo que reflete a prática clínica, o medicamento antiepilético concomitante pode ser retirado em um número limitado de pacientes que responderam à terapia adjuvante com levetiracetam (36 pacientes adultos em 69).

Terapia adjuvante no tratamento de crises mioclônicas em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia mioclônica juvenil.

A eficácia do levetiracetam foi estabelecida em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 16 semanas, em pacientes com 12 anos de idade ou mais que sofrem de epilepsia generalizada idiopática com crises mioclônicas em diferentes síndromes. A maioria dos pacientes apresentou epilepsia mioclônica juvenil.

Neste estudo, levetiracetam, a dose foi de 3000 mg / dia administrada em 2 doses divididas.

58,3% dos pacientes tratados com levetiracetam e 23,3% dos pacientes que receberam placebo tiveram pelo menos uma redução de 50% nos dias de convulsão mioclônica por semana. Com o tratamento prolongado, 28,6% dos pacientes estavam livres de convulsões mioclônicas por pelo menos 6 meses e 21,0% estavam livres de convulsões mioclônicas por pelo menos 1 ano.

Terapia adjuvante no tratamento de crises tônico-clônicas generalizadas primárias em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade com epilepsia generalizada idiopática.

A eficácia do levetiracetam foi estabelecida em um duplo-cego de 24 semanas, estudo controlado por placebo, que incluiu adultos, adolescentes e um número limitado de crianças que sofrem de epilepsia generalizada idiopática com tônico-clônico generalizado primário (PGTC) convulsões em diferentes síndromes (epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia por ausência juvenil, epilepsia da ausência na infância, ou epilepsia com convulsões de Grand Mal ao despertar). Neste estudo, a dose de levetiracetam foi de 3000 mg / dia para adultos e adolescentes ou 60 mg / kg / dia para crianças, administrada em 2 doses divididas.

72,2% dos pacientes tratados com levetiracetam e 45,2% dos pacientes que receberam placebo tiveram uma diminuição de 50% ou mais na frequência de crises de PGTC por semana. Com o tratamento prolongado, 47,4% dos pacientes estavam livres de convulsões tônico-clônicas por pelo menos 6 meses e 31,5% estavam livres de convulsões tônico-clônicas por pelo menos 1 ano.

O perfil farmacocinético foi caracterizado após administração oral. Uma dose única de 1500 mg de Levetiracetam Alter diluída em 100 ml de um diluente compatível e infundida por via intravenosa por 15 minutos é bioequivalente a 1500 mg de Levetiracetam Alter, administrada em três comprimidos de 500 mg.

Foi avaliada a administração intravenosa de doses de até 4000 mg diluídas em 100 ml de cloreto de sódio a 0,9% infundidas em 15 minutos e doses de até 2500 mg diluídas em 100 ml de cloreto de sódio a 0,9% infundido em 5 minutos. Os perfis farmacocinéticos e de segurança não identificaram nenhuma preocupação de segurança.

O Levetiracetam Alter é um composto altamente solúvel e permeável. O perfil farmacocinético é linear com baixa variabilidade intra e interindividual. Não há modificação da folga após administração repetida. O perfil farmacocinético independente do tempo de Levetiracetam Alter também foi confirmado após 1500 mg de infusão intravenosa por 4 dias com administração duas vezes ao dia.

Não há evidências de qualquer variabilidade relevante de gênero, raça ou circadiana. O perfil farmacocinético é comparável em voluntários saudáveis e em pacientes com epilepsia.

Adultos e adolescentes

Distribuição

Pico de concentração plasmática (C_máx) observado em 17 indivíduos após uma dose intravenosa única de 1500 mg infundida por 15 minutos foi de 51 ± 19 Î1⁄4g / ml (média aritmética ± desvio padrão).

Não há dados de distribuição de tecidos disponíveis em humanos.

Nem o Levetiracetam Alter nem o seu metabolito primário estão significativamente ligados às proteínas plasmáticas (<10%). O volume de distribuição do Levetiracetam Alter é de aproximadamente 0,5 a 0,7 l / kg, um valor próximo ao volume total de água corporal.

Biotransformação

O levetiracetam Alter não é extensamente metabolizado em humanos. A principal via metabólica (24% da dose) é uma hidrólise enzimática do grupo acetamida. A produção do metabolito primário, ucb L057, não é suportada pelo citocromo P do fígado₄₅₀ isoformas. A hidrólise do grupo acetamida foi mensurável em um grande número de tecidos, incluindo células sanguíneas. O metabolito ucb L057 é farmacologicamente inativo.

Dois metabólitos menores também foram identificados. Um foi obtido por hidroxilação do anel da pirrolidona (1,6% da dose) e o outro pela abertura do anel da pirrolidona (0,9% da dose). Outros componentes não identificados representaram apenas 0,6% da dose.

Nenhuma interconversão enantiomérica foi evidenciada in vivo para Levetiracetam Alter ou seu metabolito primário.

In vitro, O Levetiracetam Alter e seu metabolito primário demonstraram não inibir as principais isoformas do citocromo P450 do fígado humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), atividades de glucuronil transferase (UGT1A1 E UGT1x6) e hidro. Além disso, o Levetiracetam Alter não afeta o in vitro glucuronidação do ácido valpróico.

Nos hepatócitos humanos em cultura, o Levetiracetam Alter teve pouco ou nenhum efeito no CYP1A2, SULT1E1 ou UGT1A1. O levetiracetam Alter causou leve indução do CYP2B6 e CYP3A4. O in vitro dados e in vivo dados de interação sobre contraceptivos orais, digoxina e varfarina indicam que não é esperada indução enzimática significativa in vivo Portanto, a interação do Levetiracetam Alter com outras substâncias, ou. vice-versa é improvável.

Eliminação

A meia-vida plasmática em adultos foi de 7 ± 1 horas e não variou com a dose, via de administração ou administração repetida. A depuração total média do corpo foi de 0,96 ml / min / kg.

A principal via de excreção foi via urina, representando uma média de 95% da dose (aproximadamente 93% da dose foi excretada em 48 horas). Excreção via fezes representaram apenas 0,3% da dose.

A excreção urinária cumulativa de Levetiracetam Alter e seu metabolito primário representou 66% e 24% da dose, respectivamente, durante as primeiras 48 horas.

A depuração renal de Levetiracetam Alter e ucb L057 é de 0,6 e 4,2 ml / min / kg, respectivamente, indicando que o Levetiracetam Alter é excretado por filtração glomerular com reabsorção tubular subsequente e que o metabolito primário também é excretado por secreção tubular ativa, além de filtração glomerular. A eliminação do levetiracetam Alter está correlacionada à depuração da creatinina.

Idoso

Nos idosos, a meia-vida é aumentada em cerca de 40% (10 a 11 horas). Isso está relacionado à diminuição da função renal nessa população.

Compromisso renal

A depuração corporal aparente do Levetiracetam Alter e do seu metabolito primário está correlacionada com a depuração da creatinina. Portanto, recomenda-se ajustar a dose diária de manutenção de Levetiracetam Alter, com base na depuração da creatinina em pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

Nos indivíduos adultos com doença renal em estágio terminal anúrico, a meia-vida foi de aproximadamente 25 e 3,1 horas durante os períodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

A remoção fracionária do Levetiracetam Alter foi de 51% durante uma sessão típica de diálise de 4 horas.

Compromisso hepático

Em indivíduos com compromisso hepático leve e moderado, não houve modificação relevante da depuração do Levetiracetam Alter. Na maioria dos indivíduos com compromisso hepático grave, a depuração do Levetiracetam Alter foi reduzida em mais de 50% devido a uma insuficiência renal concomitante.

População pediátrica

Crianças (4 a 12 anos)

A farmacocinética em pacientes pediátricos não foi investigada após administração intravenosa. No entanto, com base nas características farmacocinéticas do Levetiracetam Alter, a farmacocinética em adultos após administração intravenosa e a farmacocinética em crianças após administração oral, espera-se que a exposição (AUC) do Levetiracetam Alter seja semelhante em pacientes pediátricos com idades entre 4 e 12 anos após administração intravenosa e oral.

Após administração de dose oral única (20 mg / kg) a crianças epilépticas (6 a 12 anos), a meia-vida do Levetiracetam Alter foi de 6,0 horas. A depuração aparente ajustada pelo peso corporal foi aproximadamente 30% maior que em adultos epiléticos.

Após administração repetida da dose oral (20 a 60 mg / kg / dia) em crianças epilépticas (4 a 12 anos), o Levetiracetam Alter foi rapidamente absorvido. A concentração plasmática máxima foi observada 0,5 a 1,0 horas após a administração. Aumentos lineares e proporcionais à dose foram observados para concentrações plasmáticas máximas e área sob a curva. A meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 5 horas. A depuração aparente do corpo foi de 1,1 ml / min / kg.

O perfil farmacocinético foi caracterizado após administração oral. Uma dose única de 1500 mg de levetiracetam diluída em 100 ml de um diluente compatível e infundida por via intravenosa por 15 minutos é bioequivalente a 1500 mg de ingestão oral de levetiracetam, administrada em três comprimidos de 500 mg.

Foi avaliada a administração intravenosa de doses de até 4000 mg diluídas em 100 ml de cloreto de sódio a 0,9%, com infusão de 15 minutos e doses de até 2500 mg diluídas em 100 ml de cloreto de sódio a 0,9% com infusão de 5 minutos. Os perfis farmacocinéticos e de segurança não identificaram nenhuma preocupação de segurança.

O levetiracetam é um composto altamente solúvel e permeável. O perfil farmacocinético é linear com baixa variabilidade intra e interindividual. Não há modificação da folga após administração repetida. O perfil farmacocinético independente do tempo do levetiracetam também foi confirmado após 1500 mg de infusão intravenosa por 4 dias com administração duas vezes ao dia.

Não há evidências de qualquer variabilidade relevante de gênero, raça ou circadiana. O perfil farmacocinético é comparável em voluntários saudáveis e em pacientes com epilepsia.

Adultos e adolescentes

Distribuição

A concentração plasmática máxima (Cmax) observada em 17 indivíduos após uma dose intravenosa única de 1500 mg infundida em 15 minutos foi de 51 ± 19 µg / ml (média aritmética ± desvio padrão).

Não há dados de distribuição de tecidos disponíveis em humanos.

Nem o levetiracetam nem seu metabolito primário estão significativamente ligados às proteínas plasmáticas (<10%).

O volume de distribuição do levetiracetam é de aproximadamente 0,5 a 0,7 l / kg, um valor próximo ao volume total de água corporal.

Biotransformação

O levetiracetam não é extensamente metabolizado em humanos. A principal via metabólica (24% da dose) é uma hidrólise enzimática do grupo acetamida. A produção do metabolito primário, ucb L057, não é suportada pelo citocromo P do fígado₄₅₀ isoformas. A hidrólise do grupo acetamida foi mensurável em um grande número de tecidos, incluindo células sanguíneas. O metabolito ucb L057 é farmacologicamente inativo.

Dois metabólitos menores também foram identificados. Um foi obtido por hidroxilação do anel da pirrolidona (1,6% da dose) e o outro pela abertura do anel da pirrolidona (0,9% da dose).

Outros componentes não identificados representaram apenas 0,6% da dose.

Nenhuma interconversão enantiomérica foi evidenciada in vivo para levetiracetam ou seu metabolito primário.

In vitro, demonstrou-se que o levetiracetam e seu metabolito primário não inibem o principal citocromo P do fígado humano₄₅₀ isoformas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), glucuronil transferase (UGT1A1 e UGT1A6) e atividades de epóxido hidroxilase. Além disso, o levetiracetam não afeta o in vitro glucuronidação do ácido valpróico.

Nos hepatócitos humanos em cultura, o levetiracetam teve pouco ou nenhum efeito no CYP1A2, SULT1E1 ou UGT1A1. O levetiracetam causou leve indução do CYP2B6 e CYP3A4. Os dados in vitro e in vivo dados de interação sobre contraceptivos orais, digoxina e varfarina indicam que não é esperada indução enzimática significativa in vivo Portanto, a interação do Levetiracetam Alter com outras substâncias, ou. vice-versa é improvável.

Eliminação

A meia-vida plasmática em adultos foi de 7 ± 1 horas e não variou com a dose, via de administração ou administração repetida. A depuração total média do corpo foi de 0,96 ml / min / kg.

A principal via de excreção foi via urina, representando uma média de 95% da dose (aproximadamente 93% da dose foi excretada em 48 horas). Excreção via fezes representaram apenas 0,3% da dose.

A excreção urinária cumulativa de levetiracetam e seu metabolito primário representou 66% e 24% da dose, respectivamente, durante as primeiras 48 horas.

A depuração renal do levetiracetam e ucb L057 é de 0,6 e 4,2 ml / min / kg, respectivamente, indicando que o levetiracetam é excretado por filtração glomerular com reabsorção tubular subsequente e que o metabolito primário também é excretado pela secreção tubular ativa, além da filtração glomerular. A eliminação do levetiracetam está correlacionada à depuração da creatinina.

Idoso

Nos idosos, a meia-vida é aumentada em cerca de 40% (10 a 11 horas). Isso está relacionado à diminuição da função renal nessa população.

Compromisso renal

A depuração corporal aparente do levetiracetam e de seu metabolito primário está correlacionada com a depuração da creatinina. Portanto, recomenda-se ajustar a dose diária de manutenção de Levetiracetam Alter, com base na depuração da creatinina em pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

Nos indivíduos adultos com doença renal em estágio terminal anúrico, a meia-vida foi de aproximadamente 25 e 3,1 horas durante os períodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

A remoção fracionária do levetiracetam foi de 51% durante uma sessão típica de diálise de 4 horas.

Compromisso hepático

Em indivíduos com compromisso hepático leve e moderado, não houve modificação relevante da depuração do levetiracetam. Na maioria dos indivíduos com insuficiência hepática grave, a depuração do levetiracetam foi reduzida em mais de 50% devido a uma insuficiência renal concomitante.

População pediátrica

Crianças (4 a 12 anos)

A farmacocinética em pacientes pediátricos não foi investigada após administração intravenosa. No entanto, com base nas características farmacocinéticas do levetiracetam, na farmacocinética em adultos após administração intravenosa e na farmacocinética em crianças após administração oral, espera-se que a exposição (AUC) do levetiracetam seja semelhante em pacientes pediátricos com idades entre 4 e 12 anos após administração intravenosa e oral.

Após administração de dose oral única (20 mg / kg) em crianças epilépticas (6 a 12 anos), a meia-vida do levetiracetam foi de 6,0 horas. A depuração aparente ajustada pelo peso corporal foi aproximadamente 30% maior que em adultos epiléticos.

Após administração repetida da dose oral (20 a 60 mg / kg / dia) em crianças epilépticas (4 a 12 anos), o levetiracetam foi rapidamente absorvido. A concentração plasmática máxima foi observada 0,5 a 1,0 horas após a administração. Aumentos lineares e proporcionais à dose foram observados para concentrações plasmáticas máximas e área sob a curva. A meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 5 horas. A depuração aparente do corpo foi de 1,1 ml / min / kg.

Dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Efeitos adversos não observados em estudos clínicos, mas observados no rato e em menor grau no rato em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição humana e com possível relevância para o uso clínico foram alterações no fígado, indicando uma resposta adaptativa, como aumento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltração de gordura e aumento das enzimas hepáticas no plasma.

Não foram observadas reações adversas no desempenho de fertilidade ou reprodução masculina ou feminina em ratos em doses de até 1800 mg / kg / dia (x 6 o MRHD em mg / m2 ou base de exposição) nos pais e na geração F1.

Dois estudos de desenvolvimento embrião-fetal (EFD) foram realizados em ratos a 400, 1200 e 3600 mg / kg / dia. Com 3600 mg / kg / dia, em apenas um dos 2 estudos de EFD, houve uma ligeira diminuição no peso fetal associado a um aumento marginal nas variações esqueléticas / anomalias menores. Não houve efeito na embriomortalidade e não houve aumento da incidência de malformações. O NOAEL (nível de efeito adverso não observado) foi de 3600 mg / kg / dia para ratos fêmeas grávidas (x 12 o MRHD em mg / m2) e 1200 mg / kg / dia para fetos.

Quatro estudos de desenvolvimento embrião-fetal foram realizados em coelhos, cobrindo doses de 200, 600, 800, 1200 e 1800 mg / kg / dia. O nível de dose de 1800 mg / kg / dia induziu uma toxicidade materna acentuada e uma diminuição no peso fetal associada ao aumento da incidência de fetos com anomalias cardiovasculares / esqueléticas. O NOAEL foi <200 mg / kg / dia para as barragens e 200 mg / kg / dia para os fetos (igual ao MRHD em mg / m2).

Foi realizado um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos com doses de Levetiracetam Alter de 70, 350 e 1800 mg / kg / dia. O NOAEL foi> 1800 mg / kg / dia para as fêmeas F0 e para a sobrevivência, crescimento e desenvolvimento da prole F1 até o desmame (x 6 o MRHD em mg / m2).

Estudos em animais neonatais e juvenis em ratos e cães demonstraram que não houve efeitos adversos em nenhum dos parâmetros padrão de desenvolvimento ou maturação em doses de até 1800 mg / kg / dia (x 6-17 o MRHD em mg / m2) .

Dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Efeitos adversos não observados em estudos clínicos, mas observados no rato e em menor grau no rato em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição humana e com possível relevância para o uso clínico foram alterações no fígado, indicando uma resposta adaptativa, como aumento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltração de gordura e aumento das enzimas hepáticas no plasma.

Não foram observadas reações adversas no desempenho de fertilidade ou reprodução masculina ou feminina em ratos com doses de até 1800 mg / kg / dia (x 6 o MRHD em mg / m2 ou base de exposição) nos pais e na geração F1.

Dois estudos de desenvolvimento embrião-fetal (EFD) foram realizados em ratos a 400, 1200 e 3600 mg / kg / dia. Com 3600 mg / kg / dia, em apenas um dos 2 estudos de EFD, houve uma ligeira diminuição no peso fetal associado a um aumento marginal nas variações esqueléticas / anomalias menores. Não houve efeito na embriomortalidade e não houve aumento da incidência de malformações. O NOAEL (nível de efeito adverso não observado) foi de 3600 mg / kg / dia para ratos fêmeas grávidas (x 12 o MRHD em mg / m2) e 1200 mg / kg / dia para fetos.

Quatro estudos de desenvolvimento embrião-fetal foram realizados em coelhos, cobrindo doses de 200, 600, 800, 1200 e 1800 mg / kg / dia. O nível de dose de 1800 mg / kg / dia induziu uma toxicidade materna acentuada e uma diminuição no peso fetal associada ao aumento da incidência de fetos com anomalias cardiovasculares / esqueléticas. O NOAEL foi <200 mg / kg / dia para as barragens e 200 mg / kg / dia para os fetos (igual ao MRHD em mg / m2).

Foi realizado um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos com doses de levetiracetam de 70, 350 e 1800 mg / kg / dia. O NOAEL foi> 1800 mg / kg / dia para as fêmeas F0 e para a sobrevivência, crescimento e desenvolvimento da prole F1 até o desmame.(x 6 o MRHD em mg / m2).

Estudos em animais neonatais e juvenis em ratos e cães demonstraram que não houve efeitos adversos em nenhum dos parâmetros padrão de desenvolvimento ou maturação em doses de até 1800 mg / kg / dia (x 6-17 o MRHD em mg / m2)

Consulte a Tabela 1 para a preparação e administração recomendadas de Levetiracetam Alter Beacon concentrado para solução para perfusão, para atingir uma dose diária total de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg em duas doses divididas.

Quadro 1. Preparação e administração de Levetiracetam Alter Beacon concentrado para solução para perfusão.

Este medicamento é apenas para uso único, qualquer solução não utilizada deve ser descartada.

O Levetiracetam Alter Beacon concentrado para solução para perfusão foi considerado fisicamente compatível e quimicamente estável por pelo menos 24 horas quando misturado com os seguintes diluentes e armazenado em sacos de PVC a temperatura ambiente controlada de 15 a 25 ° C

Diluentes:

- Solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg / ml (0,9%) - Solução injetável de Ringer com lactato

- Dextrose 50 mg / ml (5%) solução injetável

Medicamento com material particulado ou descoloração não deve ser utilizado.

Qualquer produto não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

Consulte a Tabela 1 para a preparação e administração recomendadas de Levetiracetam Alter concentrado para solução para perfusão, para atingir uma dose diária total de 500 mg, 1.000 mg, 2.000 mg ou 3.000 mg em duas doses divididas.

Quadro 1. Preparação e administração de Levetiracetam Alter concentrado para solução para perfusão

Este medicamento é apenas para uso único, qualquer solução não utilizada deve ser descartada.

O levetiracetam Alter concentrado para solução para perfusão foi considerado fisicamente compatível e quimicamente estável por pelo menos 24 horas quando misturado com os seguintes diluentes e armazenado em sacos de PVC a temperatura ambiente controlada 15-25 ° C

Diluentes:

- Solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg / ml (0,9%)

- Solução injetável de Ringer com lactato

- Dextrose 50 mg / ml (5%) solução injetável

Medicamento com material particulado ou descoloração não deve ser utilizado.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.