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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 25.04.2022
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A cápsula de Эриведж é indicada para o tratamento de adultos com carcinoma basocelular metastático ou com carcinoma basocelular localmente avançado que se repetiu após a cirurgia ou que não são candidatos a cirurgia e que não são candidatos a radiação.
A dose recomendada de Эриведж é de 150 mg tomados por via oral uma vez ao dia até a progressão da doença ou até toxicidade inaceitável.
Эриведж pode ser tomado com ou sem alimentos. Engula cápsulas inteiras. Não abra ou esmague cápsulas.
Se faltar uma dose de Эриведж, não faça essa dose; retome a dose com a próxima dose programada.
Nenhum.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Toxicidade embrionária-fetal
Com base em seu mecanismo de ação, o Эриведж pode causar morte embrião-fetal ou defeitos congênitos graves quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, o vismodegib foi embriotóxico, fetotóxico e teratogênico em exposições maternas inferiores às exposições humanas na dose recomendada de 150 mg / dia.
Verifique o status da gravidez de mulheres com potencial reprodutivo dentro de 7 dias antes de iniciar a terapia com Эриведж. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Эриведж e por 24 meses após a dose final. Aconselhe os pacientes do sexo masculino a usar preservativos, mesmo após uma vasectomia, para evitar a exposição potencial a medicamentos em parceiros grávidas e parceiras do potencial reprodutivo durante o tratamento e por 3 meses após a dose final de Эриведж. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.
Doação de sangue
Aconselhe os pacientes a não doar sangue ou produtos derivados de sangue enquanto estiver recebendo Эриведж e por 24 meses após a dose final de Эриведж.
Doação de sêmen
O vismodegib está presente no sêmen. Não se sabe se a quantidade de vismodegibe no sêmen pode causar danos embrionários-fetais. Aconselhe os pacientes do sexo masculino a não doar sêmen durante e por 3 meses após a dose final de Эриведж.
Fusão prematura dos epífises
Foi relatada fusão prematura das epífises em pacientes pediátricos expostos a Эриведж. Em alguns casos, a fusão progrediu após a descontinuação do medicamento.
Informações de aconselhamento ao paciente
Consulte a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).
Instruções de administração
- Aconselhe os pacientes a engolir cápsulas inteiras e a não esmagar ou abrir as cápsulas.
Toxicidade embrionária-fetal
- Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.
- Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com e por 24 meses após a dose final de Эриведж.
- Aconselhe os homens, mesmo aqueles com vasectomia prévia, a usar preservativos para evitar a exposição potencial a medicamentos em parceiros grávidas e parceiras do potencial reprodutivo durante o tratamento com e por 3 meses após a dose final de Эриведж.
- Aconselhe pacientes do sexo feminino e parceiras do sexo masculino a entrar em contato com o médico com uma gravidez conhecida ou suspeita. Relate a gravidez na Genentech em 1-888-835-2555.
Doação de sêmen
- Aconselhe os homens a não doar sêmen durante o tratamento com e por 3 meses após a dose final de Эриведж.
Aleitamento
- Informe as mulheres que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Эриведж e por 24 meses após a dose final.
Doação de sangue
- Aconselhe os pacientes a não doar sangue ou produtos derivados de sangue enquanto estiver a tomar Эриведж e por 24 meses após a dose final de Эриведж.
Fusão prematura dos epífises
- Informe pacientes e cuidadores que a fusão prematura das epífises foi relatada em pacientes pediátricos expostos a Эриведж. Em alguns casos, a fusão progrediu após a descontinuação do medicamento.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Estudos de carcinogenicidade foram realizados em camundongos e ratos. Nenhum potencial carcinogênico foi identificado em nenhuma das espécies. O vismodegib não foi mutagênico no in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames) e não foi clastogênico no in vitro ensaio de aberração cromossômica humana em linfócitos do sangue periférico humano ou no in vivo ensaio de micronúcleo de medula óssea de rato.
Em um estudo dedicado à fertilidade de ratos de 26 semanas, não foram observados efeitos nos órgãos reprodutivos masculinos ou nos parâmetros de fertilidade em doses de vismodegibe de 100 mg / kg / dia (aproximadamente 1,3 vezes a AUC0-24h no estado estacionário na dose humana recomendada) no final da dose ou após uma fase de recuperação de 16 semanas. Embora tenha havido um número crescente de células germinativas degenerativas e hipospermia em cães sexualmente imaturos observados em ≥ 50 mg / kg / dia no estudo geral de toxicidade de 4 semanas, não houve efeitos nos órgãos reprodutivos masculinos em ratos e cães sexualmente maduros, nos estudos de toxicidade geral do vismodegib de até 26 semanas.
Em um estudo de fertilidade feminino, o tratamento de ratos com vismodegibe a 100 mg / kg / dia (aproximadamente 1,2 vezes a AUC0-24h no estado estacionário na dose humana recomendada) por 26 semanas antes do acasalamento resultou em diminuição dos implantes, aumento da porcentagem de pré-implantação perda e número reduzido de barragens com embriões viáveis. Não foram observadas alterações relacionadas ao vismodegibe na fertilidade após um período de recuperação de 16 semanas. Em um estudo geral de toxicidade de 26 semanas em ratos, foram observados números reduzidos de corpora lutea em 100 mg / kg / dia; o efeito não foi revertido no final de um período de recuperação de 8 semanas.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Com base em seu mecanismo de ação e estudos de reprodução animal, o Эриведж pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, a administração oral de vismodegib durante a organogênese em doses abaixo da dose humana recomendada resultou em embriotoxicidade, fetotoxicidade e teratogenicidade em ratos. Não há dados humanos sobre o uso de Эриведж em mulheres grávidas. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto. Relate a gravidez na Genentech em 1-888-835-2555.
O risco de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Dados
Dados de animais
Num estudo de toxicidade do desenvolvimento embrionário-fetal, as ratos grávidas receberam vismodegib por via oral em doses de 10, 60 ou 300 mg / kg / dia durante o período de organogênese. A perda pré e pós-implantação aumentou em doses ≥ 60 mg / kg / dia (aproximadamente ≥ 2 vezes a exposição sistêmica (AUC) em pacientes na dose humana recomendada), que incluíram reabsorção precoce de 100% dos fetos. Uma dose de 10 mg / kg / dia (aproximadamente 0,2 vezes a AUC em pacientes na dose recomendada) resultou em malformações (incluindo dígitos ausentes e / ou fundidos, anomalias períneas e craniofaciais abertas) e retardamentos ou variações (incluindo pelve renal dilatada, ureter dilatado, e elementos esternais incompletos ou não identificados, centra de vértebras, ou falanges e garras proximais).
Aleitamento
Não há dados disponíveis sobre a presença de vismodegib no leite humano, os efeitos do medicamento no lactente ou os efeitos do medicamento na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves em bebês amamentados de Эриведж, informe uma mulher que amamenta não é recomendada durante o tratamento com Эриведж e por 24 meses após a dose final.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Teste de gravidez
Verifique o status da gravidez de mulheres com potencial reprodutivo dentro de 7 dias antes de iniciar a terapia com Эриведж.
Contracepção
Mulheres
Com base em seu mecanismo de ação e dados em animais, o Эриведж pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 24 meses após a dose final de Эриведж.
Homens
O vismodegib está presente no sêmen. Não se sabe se a quantidade de vismodegibe no sêmen pode causar danos embrionários-fetais. Aconselhe os pacientes do sexo masculino a usar preservativos, mesmo após uma vasectomia, para evitar a exposição a medicamentos a parceiros grávidas e parceiras do potencial reprodutivo durante o tratamento com e por 3 meses após a dose final de Эриведж. Aconselhe os machos sobre o risco potencial para um embrião ou feto se uma parceira feminina de potencial reprodutivo estiver exposta a Эриведж. Aconselhe os homens a não doar sêmen durante o tratamento com e por 3 meses após a dose final de Эриведж.
Infertilidade
A amenorréia de fêmeas pode ocorrer em fêmeas com potencial reprodutivo. A reversibilidade da amenorréia é desconhecida.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia da cápsula Эриведж não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.
Foi relatada fusão prematura das epífises em pacientes pediátricos expostos a Эриведж. Em alguns casos, a fusão progrediu após a descontinuação do medicamento..
Em estudos de toxicologia de dose repetida em ratos, a administração de vismodegib oral resultou em toxicidades nos ossos e dentes. Os efeitos no osso consistiram no fechamento da placa de crescimento epifisária quando o vismodegib oral foi administrado por 26 semanas a ≥ 50 mg / kg / dia (aproximadamente ≥ 0,4 vezes a exposição sistêmica (AUC) em pacientes na dose humana recomendada). Anormalidades no crescimento de dentes incisivos (incluindo degeneração / necrose de odontoblastos, formação de cistos cheios de líquido na polpa dentária, ossificação do canal radicular, e hemorragia resultando em quebra ou perda de dentes) foram observados após a administração de vismodegib oral a ≥ 15 mg / kg / dia (aproximadamente ≥ 0,2 vezes a AUC em pacientes na dose humana recomendada).
Uso geriátrico
Os estudos clínicos da cápsula Эриведж não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens.
Compromisso hepático
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática.
Compromisso renal
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal.
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
A cápsula de Эриведж foi administrada em monoterapia em doses ≥ 150 mg por via oral diariamente em quatro ensaios clínicos de dose única aberta, não controlada, com variação de dose ou fixa, registrando um total de 138 pacientes com carcinoma basocelular avançado (BCC). A idade média desses pacientes foi de 61 anos (variação de 21 a 101), 100% eram brancos (incluindo hispânicos) e 64% eram do sexo masculino. A duração média do tratamento foi de aproximadamente 10 meses (305 dias; faixa de 0,7 a 36 meses); 111 pacientes receberam Эриведж por 6 meses ou mais.
As reações adversas mais comuns (≥ 10%) foram espasmos musculares, alopecia, disgeusia, perda de peso, fadiga, náusea, diarréia, diminuição do apetite, constipação, artralgias, vômitos e ageusia (Tabela 1).
Tabela 1: Reações adversas que ocorrem em ≥ 10% dos pacientes avançados com BCC
Termo preferido do MedDRA2 | Todo o aBCC1 Pacientes (N = 138) | ||
Todas as séries3 (%) | Grau 3 (%) | Grau 4 (%) | |
Distúrbios gastrointestinais | |||
Náusea | 42 (30,4%) | 1 (0,7%) | - |
Diarréia | 40 (29,0%) | 1 (0,7%) | - |
Constipação | 29 (21,0%) | - | - |
Vômitos | 19 (13,8%) | - | - |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | |||
Fadiga | 55 (39,9%) | 7 (5,1%) | 1 (0,7%) |
Investigações | |||
Perda de peso | 62 (44,9%) | 10 (7,2%) | - |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | |||
Diminuição do apetite | 35 (25,4%) | 3 (2,2%) | - |
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos | |||
Espasmos musculares | 99 (71,7%) | 5 (3,6%) | - |
Artralgias | 22 (15,9%) | 1 (0,7%) | |
Distúrbios do sistema nervoso | |||
Disgeusia | 76 (55,1%) | - | - |
Ageusia | 15 (10,9%) | - | - |
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | |||
Alopecia | 88 (63,8%) | - | - |
1aBCC = Carcinoma basocelular avançado. 2MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias. 3Classificação de acordo com NCI-CTCAE v3.0. |
Amenorréia
Em ensaios clínicos, um total de 3 das 10 mulheres na pré-menopausa desenvolveram amenorréia enquanto recebiam Эриведж.
Anormalidades laboratoriais
Anormalidades laboratoriais de Grau 3 emergentes do tratamento observadas em ensaios clínicos foram hiponatremia em 6 pacientes (4%), hipocalemia em 2 pacientes (1%) e azotemia em 3 pacientes (2%).
Além disso, em um ensaio clínico pós-aprovação realizado em 1232 pacientes com CCB localmente avançado ou metastático tratado com Эриведж, um subconjunto de 29 pacientes apresentou valores basais para CPK relatados. Dentro do subconjunto de pacientes, 38% tiveram uma mudança em relação à linha de base e um dos pacientes teve um valor de Grau 3. A prevalência de elevação de CPK de Grau 3/4 em toda a população do estudo com qualquer medição de CPK foi de 2,4% (11 de 453 pacientes).
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Эриведж. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos
Fusão prematura das epífises.
Investigações
a creatina fosfoquinase no sangue aumentou
Não há informações sobre superdosagem em humanos. Em ensaios clínicos, a cápsula de Эриведж foi administrada a 540 mg por via oral uma vez ao dia; a exposição não aumentou entre 150 mg e 540 mg por dia.
Eletrofisiologia Cardíaca
O intervalo QTc não foi afetado por doses terapêuticas de Эриведж em um estudo completo de QTc.
Absorção
A biodisponibilidade absoluta em dose única do vismodegib é de 31,8%. A absorção é saturável, como evidenciado pela falta de aumento proporcional da dose na exposição após uma dose única de 270 mg ou 540 mg de vismodegib. A cápsula de Эриведж pode ser tomada sem levar em consideração as refeições, porque a exposição sistêmica do vismodegib no estado estacionário não é afetada pelos alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição do vismodegib varia de 16,4 a 26,6 L. A ligação às proteínas plasmáticas do vismodegibe em pacientes é superior a 99%. O vismodegib se liga à albumina sérica humana e à glicoproteína ácida alfa-1 (AAG) e a ligação ao AAG é saturável.
Em um estudo farmacocinético, pacientes do sexo masculino (n = 3) apresentaram uma concentração média de vismodegibe no sêmen no dia 8, que foi de 6,5% da concentração média no estado estacionário (Css) observada no plasma.
Metabolismo
Mais de 98% do total de componentes relacionados a medicamentos circulantes são o medicamento original. As vias metabólicas do vismodegib em humanos incluem oxidação, glucuronidação e clivagem do anel da piridina. Os dois metabólitos oxidativos mais abundantes recuperados nas fezes são produzidos in vitro por CYP2C9 e CYP3A4 / 5 recombinantes.
Eliminação
O vismodegibe e seus metabólitos são eliminados principalmente pela via hepática, com 82% da dose administrada recuperada nas fezes e 4,4% recuperada na urina. A meia-vida de eliminação estimada (t½) do vismodegib é de 4 dias após a administração contínua uma vez ao dia e 12 dias após uma dose única.