Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 18.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Zipio-G è indicato come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2 che sono già stati trattati con tiazolidinedione e sulfonilurea o che hanno un controllo insufficiente della glicemia hanno un tiazolidinedione da solo o una sulfonilurea da solo.
Importanti restrizioni applicative
Il pioglitazone ha i suoi effetti antiiperglicemici solo in presenza di insulina endogena. Zipio-G non deve essere usato per trattare il diabete di tipo 1 o la chetoacidosi diabetica in quanto non sarebbe efficace in questi contesti.
Attenzione Nei pazienti con malattia epatica.
Raccomandazioni per tutti i pazienti
Zipio-G deve essere assunto una volta al giorno con il primo pasto principale.
Le compresse di Zipio-G sono disponibili come 30 mg di pioglitazone più 2 mg di glimepiride o come 30 mg di pioglitazone più 4 mg di glimepiride tablet.max.g., gliburide, glipizide, chlorpropamide, tolbutamide, acetoesamide): 30 mg / 2 mg una volta al giorno e aggiustato dopo aver valutato l'adeguatezza della risposta terapeutica. Osservare l'ipoglicemia per una o due settimane a causa del possibile effetto di droga sovrapposto.
Monitorare attentamente i pazienti per ipoglicemia ed effetti collaterali di ritenzione idrica come aumento di peso, edema e segni e sintomi di insufficienza cardiaca dopo l'inizio di zipio-G o l'aumento delle dosi.
Gli esami del fegato (serumalanina e aspartataminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina totale) devono essere effettuati prima dell'inizio dello zipio-G. Il monitoraggio regolare di routine degli esami del fegato durante il trattamento con zipio-G non è raccomandato nei pazienti senza malattie del fegato. I pazienti che hanno avuto compromissione epatica prima di Zipio-G o che hanno avuto compromissione epatica durante l'assunzione di Zipio-G devono essere trattati come descritto nelle avvertenze e nelle precauzioni.
Uso simultaneo con secrezione di insulina o insulina
Se un paziente in associazione con Zipio-G e un secretagogo dell'insulina ha ipoglicemia, la dose del secretagogo dell'insulina deve essere ridotta.
Se un paziente in associazione a zipio-G e insulina ha ipoglicemia, la dose di insulina deve essere ridotta dal 10% al 25%. Ulteriori aggiustamenti della dose di insulina devono essere personalizzati in base alla reazione glicemica.
Uso simultaneo con forti inibitori del CYP2C8
La co-somministrazione di pioglitazone e gemfibrozil, un forte inibitore del CYP2C8, aumenta l'esposizione al pioglitazone 3 volte. Pertanto, la dose massima raccomandata di pioglitazone è di 15 mg al giorno in associazione con gemfibrozil o altri potenti inibitori del CYP2C8. Se gemfibrozil o altri inibitori del CYP2C8 devono essere somministrati contemporaneamente, i pazienti devono passare ai singoli componenti di Zipio-G perché la dose minima di pioglitazone in Zipio-G supera i 15 mg, vedere EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE e FARMACOLOGIA CLINICA].
Uso simultaneo con colesevelam
Quando il colesevelam viene somministrato in concomitanza con glimepiride, la massima concentrazione plasmatica e l'esposizione totale alla glimepiride sono ridotte. Pertanto, Zipio-G deve essere somministrato almeno quattro ore prima di colesevelam, vedere EFFETTI DEL CAMBIAMENTO MEDICINALE e FARMACOLOGIA CLINICA].
- Introduzione a pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA stabilita.
- Utilizzare in pazienti con nota ipersensibilità al pioglitazone, alla glimepiride o ad un altro componente dello zipio-G .
- Uso in pazienti con anamnesi nota di reazione allergica ai derivati della sulfamide.
Le reazioni di ipersensibilità riportate con glimepiride includono eruzioni cutanee con o senza prurito e reazioni più gravi (ad es. anafilassi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, dispnea)
AVVERTENZE
Contenuto come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Insufficienza cardiaca
Pioglitazone
Come altri tiazolidinedioni, pioglitazone può causare ritenzione idrica correlata alla dose se usato da solo o in combinazione con altri agenti antidiabetici ed è più comune nello zipio-G in associazione con insulina. La ritenzione idrica può portare a insufficienza cardiaca congestizia o peggiorarla. I pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. Se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia, deve essere trattata secondo gli attuali standard di cura e deve essere presa in considerazione l'interruzione o la riduzione della dose di Zipio-G.
Ipoglicemia
Glimepiride
Tutte le sulfoniluree, inclusa la glimepiride, un componente dello zipio-G, possono causare grave ipoglicemia. La capacità del paziente di concentrarsi e reagire può essere influenzata dall'ipoglicemia. Queste menomazioni possono rappresentare un rischio in situazioni in cui queste abilità sono particolarmente importanti, ad es. durante la guida o l'uso di altre macchine. Una grave ipoglicemia può portare alla perdita di coscienza o ai crampi e può portare a compromissione temporanea o permanente della funzione cerebrale o della morte.
I pazienti devono essere allevati per riconoscere e trattare l'ipoglicemia. Prestare attenzione all'avvio e all'aumento delle dosi di zipio-G nei pazienti che possono essere predisposti all'ipoglicemia (ad es. anziani, pazienti con insufficienza renale, pazienti con altri farmaci antidiabetici). I pazienti indeboliti o malnutriti e i pazienti con ghiandole surrenali, ipofisaria o disfunzione epatica sono particolarmente sensibili agli effetti ipoglicemici dei farmaci ipolipemizzanti. L'ipoglicemia è anche più comune quando l'apporto calorico è scarso, dopo un allenamento pesante o prolungato o quando viene assunto l'alcol.
I sintomi premonitori di ipoglicemia possono variare o essere meno pronunciati nei pazienti con neuropatia autonoma, negli anziani e nei pazienti che assumono farmaci beta-adrenergici bloccanti o altri simpatizzanti. Queste situazioni possono portare a grave ipoglicemia prima che il paziente sia a conoscenza dell'ipoglicemia.
Reazioni di ipersensibilità
Glimepiride
Sono stati segnalati post-marketing di reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con glimepiride, un componente di Zipio-G, tra cui reazioni gravi come anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, interrompere immediatamente Zipio-G, cercare altre possibili cause della reazione e introdurre un trattamento alternativo per il diabete.
Potenzialmente aumentato il rischio di mortalità cardiovascolare con sulfoniluree
Glimepiride
È stato riportato che i farmaci ipoglicemizzanti orali sono associati ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto alla sola dieta o alla dieta più l'insulina. Questo avvertimento si basa sullo studio del University Group Diabetes Program (UGDP), uno studio clinico prospettico a lungo termine per valutare l'efficacia dei farmaci per abbassare il glucosio per prevenire o ritardare le complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulino-dipendente. Lo studio ha incluso 823 pazienti che sono stati assegnati a uno dei quattro gruppi di trattamento.
UGDP ha riferito che i pazienti trattati con dieta più una dose fissa di tolbutamide per 5-8 anni (1,5 grammi al giorno) avevano un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2,5 volte il numero di pazienti trattati con la sola dieta. Non è stato osservato alcun aumento significativo della mortalità complessiva, ma l'uso di tolbutamide è stato interrotto a causa dell'aumento della mortalità cardiovascolare, che ha limitato la possibilità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante l'interpretazione controversa di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e benefici delle compresse di glimepiride e delle opzioni terapeutiche alternative.
Sebbene in questo studio sia stato incluso solo un farmaco della classe sulfonilurea (tolbutamide), è consigliabile per motivi di sicurezza che questo avvertimento possa applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti orali in questa classe a causa della sua stretta somiglianza in modalità di azione e struttura chimica .
Effetti epatici
Pioglitazone
Sono stati segnalati casi post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti in trattamento con pioglitazone, sebbene i rapporti contengano informazioni insufficienti necessarie per determinare la probabile causa. Finora, non ci sono state prove di epatotossicità indotta da farmaci nel database della sperimentazione clinica controllato con pioglitazone.
I pazienti con diabete di tipo 2 possono avere una malattia del fegato grasso o una malattia cardiaca con insufficienza cardiaca episodica, che può causare disfunzione epatica e possono anche avere altre forme di malattia epatica, molte delle quali possono essere trattate o gestite. Si raccomanda pertanto di mantenere un pannello di test del fegato (serumalaninaminotransferasi [ALT], aspartataminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina e bilirubina totale) prima di iniziare la terapia con zipio-G e di valutare il paziente. Zipio-G deve essere usato con cautela nei pazienti con esami del fegato anormali.
Misurare immediatamente gli esami del fegato in pazienti che riportano sintomi che possono indicare lesioni al fegato, tra cui affaticamento, anoressia, disagio addominale destro, urine scure o ittero. In questo contesto clinico, il trattamento con zipio-G deve essere interrotto e deve essere eseguito un esame per determinare la probabile causa se nel paziente vengono rilevati test epatici anormali (ALT maggiore di tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento). Zipio-G non deve essere riavviato in questi pazienti senza ulteriori spiegazioni per le anomalie dell'esame del fegato.
I pazienti con un VALORE ALT sierico superiore a tre volte l'intervallo di riferimento con un valore sierico totale di bilirubina superiore al doppio dell'intervallo di riferimento senza eziologie alternative sono a rischio di gravi danni al fegato indotti da farmaci e non devono essere riavviati a Zipio-G Be iniziato in pazienti con aumento sierico inferiore di ALT o bilirubina e con una causa probabile alternativa, Il trattamento con zipio-G può essere usato con cautela.
Pioglitazone per vescica urinaria
Nello studio di carcinogenicità di due anni, sono stati osservati tumori nella vescica dei ratti maschi. Inoltre, mentre lo studio clinico proattivo triennale ha randomizzato 14 pazienti da 2605 (0,54%) a pioglitazone e 5 su 2633 (0,19%) a placebo sono stati diagnosticati con carcinoma della vescica. Dopo aver escluso i pazienti che sono stati esposti al farmaco per meno di un anno al momento della diagnosi del cancro alla vescica, ci sono stati 6 (0,23%) casi di pioglitazone e due (0,08%) casi di placebo. Dopo il completamento dello studio, è stato osservato un ampio sottogruppo di pazienti per un massimo di 10 anni aggiuntivi, con scarsa esposizione aggiuntiva al pioglitazone. Durante i 13 anni di post-terapia proattiva e di osservazione, la differenza nel carcinoma della vescica non si verifica tra i pazienti randomizzati a pioglitazone o placebo (HR = 1,00; [95%]: 0,59–1,72]).
I risultati relativi al rischio di cancro alla vescica nei pazienti esposti a pioglitazone variano tra gli studi osservazionali; alcuni non hanno riscontrato un aumento del rischio di cancro alla vescica associato a pioglitazone, mentre altri lo hanno fatto.
Un ampio studio prospettico di coorte di osservazione di 10 anni condotto negli Stati Uniti non ha mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di cancro alla vescica nei diabetici che sono mai stati esposti al pioglitazone rispetto a quelli che non sono mai stati esposti al pioglitazone (HR = 1, 06 [IC al 95% 0, 89-1.26].
Uno studio di coorte retrospettivo condotto con dati provenienti dal Regno Unito ha mostrato una relazione statisticamente significativa tra l'esposizione al pioglitazone e il cancro alla vescica (HR: 1, 63; [IC al 95%: 1, 22-2.19]).
Associazioni tra la dose cumulativa o la durata dell'esposizione al pioglitazone e al cancro della vescica non sono state stabilite in alcuni studi, incluso lo studio di osservazione di 10 anni negli Stati Uniti, ma in altri. Risultati e limitazioni incoerenti inerenti a questi e altri studi precludono un'interpretazione conclusiva dei dati di osservazione.
Il pioglitazone può essere associato ad un aumento del rischio di tumori della vescica urinaria. Non ci sono dati sufficienti per determinare se pioglitazone è un promotore del tumore per i tumori della vescica urinaria.
Di conseguenza, Zipio-G non deve essere usato in pazienti con carcinoma della vescica attivo e i benefici del controllo della glicemia rispetto a rischi sconosciuti di recidiva del cancro con Zipio-G devono essere considerati in pazienti con anamnesi di carcinoma della vescica.
Edema
Pioglitazone
In studi clinici controllati, l'edema è stato riportato più frequentemente nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo ed è dose-dipendente. Nell'esperienza post-marketing, sono state ricevute segnalazioni di edema emergente o in deterioramento.
Zipio-G deve essere usato con cautela nei pazienti con edema. Poiché il tiazolidinedione, incluso pioglitazone, può causare ritenzione idrica che può peggiorare o causare insufficienza cardiaca, Zipio-G deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. I pazienti trattati con Zipio-G devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.
Fratture
Pioglitazone
Nello studio clinico proattivo (prospettivo su pioglitazone in eventi macrovascolari), 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e una storia di malattie macrovascolari sono stati randomizzati a pioglitazone (N = 2605), fino a 45 mg al giorno o placebo (N = 2633) in oltre allo standard di cura. Durante un follow-up medio di 34,5 mesi, l'incidenza di ossa rotte nelle donne è stata fraudolenta del 5,1% (44/870) per pioglitazone rispetto al 2,5% (23/905) per il placebo. Questa differenza è stata trovata dopo il primo anno di trattamento e è persistita nel corso dello studio. La maggior parte delle fratture osservate nelle pazienti di sesso femminile erano fratture non vertebrali tra cui l'estremità inferiore e l'estremità superiore distale. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto al placebo (2,1%). Il rischio di frattura deve essere preso in considerazione quando si prendono cura dei pazienti, in particolare delle pazienti trattati con Zipio-G, e si deve prestare attenzione per valutare e mantenere la salute delle ossa in conformità con gli attuali standard di cura.
Anemia emolitica
Glimepiride
Le sulfoniluree possono causare anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Poiché zipio-G contiene glimepiride, che appartiene alla classe delle sulfoniluree, è necessario prestare attenzione nei pazienti con deficit di G6PD e prendere in considerazione l'uso di un'alternativa non solfonilurea. Esistono anche segnalazioni post-marketing di anemia emolitica in pazienti che hanno ricevuto glimepiride e non presentavano deficit di G6PD.
Edema maculare
Pioglitazone
L'edema maculare è stato riportato nell'esperienza post-marketing con diabetici che hanno guadagni pioglitazone o altri tiazolidinedione. Alcuni pazienti hanno mostrato una visione offuscata o una riduzione dell'acuità visiva, ma ad altri è stato diagnosticato un esame oftalmologico di routine.
La maggior parte dei pazienti presentava edema periferico al momento della diagnosi di edema maculare. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento dell'edema maculare dopo l'interruzione del tiazolidinedione.
I pazienti con diabete devono sottoporsi a regolari esami oculistici effettuati da un oculista secondo gli attuali standard di cura. I pazienti con diabete che segnalano sintomi visivi devono essere immediatamente indirizzati a un oculista, indipendentemente dal paziente, per i farmaci sottostanti o altre conoscenze fisiche.
Risultati macrovascolari
Non ci sono stati studi clinici che forniscono prove conclusive della mitigazione del rischio macrovascolare con Zipio-G
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI ).
- Informi i pazienti che Zipio-G non è raccomandato per i pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca.
- Informi i pazienti che i pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III o IV) non possono iniziare Zipio-G perché i rischi superano quelli utilizzati in tali pazienti.
- è importante istruire i pazienti a seguire le istruzioni dietetiche e sottoporre regolarmente a test di zucchero nel sangue e emoglobina glicosilata. In periodi di stress come febbre, trauma, infezione o chirurgia, i requisiti dei farmaci possono cambiare e ai pazienti deve essere ricordato di consultare immediatamente un medico. I pazienti devono inoltre essere informati dei potenziali rischi e benefici di Zipio-G e opzioni terapeutiche alternative.
- Indicare ai pazienti di segnalare immediatamente segni di ematuria macroscopica o altri sintomi come disuria o problemi urinari che si sviluppano o si intensificano durante il trattamento, poiché potrebbero essere dovuti al cancro alla vescica.
- Prima di iniziare la terapia con Zipio-G, i pazienti e i familiari responsabili devono essere spiegati i rischi di ipoglicemia, i loro sintomi e il loro trattamento e le condizioni che li predispongono al loro sviluppo. La terapia combinata di Zipio-G con altri agenti antiiperglicemici può anche causare ipoglicemia.
- I pazienti che manifestano un aumento di peso insolitamente rapido o un aspetto sterile sotto Zipio-G o che manifestano mancanza di respiro o altri sintomi di insufficienza cardiaca devono segnalare immediatamente questi sintomi a un medico.
- Indicare al paziente di interrompere immediatamente l'assunzione di Zipio-G e di consultare immediatamente un medico se la nausea, il vomito, il dolore addominale, l'affaticamento, l'anoressia o l'urina scura sono irrisolti, poiché questi sintomi possono essere dovuti all'epatotossicità.
- Informare le pazienti che il trattamento con pioglitazone, come altri tiazolidinedione, può portare a una gravidanza involontaria in alcune donne anovulatorie in premenopausa a causa dei loro effetti di ovulazione.
- I pazienti devono essere istruiti a prendere una singola dose di Zipio-G una volta al giorno con il primo pasto principale e devono essere informati che qualsiasi cambiamento nel dosaggio deve essere eseguito solo con le istruzioni del medico.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti esperimenti su animali con Zipio-G. I seguenti dati si basano su studi condotti individualmente con pioglitazone o glimepiride.
Pioglitazone
Uno studio di carcinogenicità di due anni è stato condotto su ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 63 mg / kg (circa 14 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo di 45 mg in base a mg / m2). Tumori indotti da droghe non sono stati osservati in nessun organo diverso dalla vescica dei ratti maschi. Neoplasie cellulari di transizione benigne e / o maligne sono state osservate nei ratti maschi a 4 mg / kg / die e oltre (approssimativamente uguale alla dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2). Pietre urinarie con conseguente irritazione e iperplasia sono state postulate come meccanismo per i tumori della vescica osservati nei ratti maschi. Nel 2009 è stato completato uno studio meccanicistico di due anni su ratti maschi che usano l'acidificazione alimentare per ridurre la formazione di calce. L'acidificazione del cibo è diminuita, ma non ha eliminato i cambiamenti iperplastici nella vescica. La presenza di calcoli ha aggravato la reazione iperplastica al pioglitazone, ma non è stata considerata la causa principale dei cambiamenti iperplastici.
La rilevanza della bolla trovata nel ratto maschio per l'uomo non può essere esclusa.
Uno studio di carcinogenicità di due anni è stato condotto anche su topi maschi e femmine in dosi orali fino a 100 mg / kg / die (circa 11 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2). Nessun organo ha osservato tumori indotti da farmaci.
Il pioglitazone cloridrato è stato in numerosi studi tossicologici genetici, tra cui il test delle ame batteriche, un test di mutazione genica per le cellule di mammiferi (CHO / HPRT e AS52 / XPRT), un test citogenetico in vitro con cellule CHL, un test di sintesi del DNA non programmato e un test in vivo del micronucleo non mutageno.
Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 40 mg / kg di pioglitazone cloridrato ogni giorno prima e durante l'accoppiamento e la gravidanza (circa nove volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2).
Glimepiride
Gli studi sui ratti in dosi fino a 5000 parti per milione (ppm) in mangime completo (circa 340 volte la dose massima raccomandata per l'uomo, in base alla superficie) per un periodo di 30 mesi non hanno mostrato evidenza di carcinogenesi. Nei topi, la somministrazione di glimepiride per un periodo di 24 mesi ha portato ad un aumento della formazione pancreatica benigna, che era dose-dipendente ed era considerata il risultato della stimolazione pancreatica cronica. Non è stata osservata formazione di adenoma nei topi alla dose di 320 ppm in alimenti integrali o 46-54 mg / kg di peso corporeo / giorno. Questa è circa 35 volte la dose massima raccomandata dall'uomo di 8 mg una volta al giorno in base alla superficie.
Glimepiride è stato in numerosi studi di mutagenicità in vitro e in vivo non mutageno (test del melange, mutazione cellulare somatica, aberrazione cromosomica, sintesi del DNA non programmata e test del micronucleo del topo).
Non vi è stato alcun effetto della glimepiride sulla fertilità del topo maschile negli animali esposti fino a 2500 mg / kg di peso corporeo (> 1.700 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie). La glimepiride non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine somministrati fino a 4000 mg / kg di peso corporeo (circa 4.000 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie).
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Panoramica dei rischi
Dati limitati con zipio-G o pioglitazone in donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio di droga per gravi difetti alla nascita o aborti spontanei. Ci sono considerazioni cliniche relative agli effetti collaterali fetali e neonatali e all'interruzione del farmaco quando la glimepiride viene usata durante la gravidanza. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato durante la gravidanza.
Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando ratti e conigli in gravidanza pioglitazone durante l'organogenesi ad esposizioni fino a 5 o. 35 volte la dose clinica di 45 mg a seconda della superficie corporea. La somministrazione di glimepiride a ratti e conigli in gravidanza durante l'ipoglicemia materna indotta dall'organogenesi e ha anche aumentato la mortalità fetale a dosi 50 (ratti) e 0,1 volte (conigli) della dose clinica di 8 mg, in base alla superficie corporea.
Il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita è del 6-10% nelle donne con diabete gestazionale con HbA1c> 7 ed è stato riportato fino al 20-25% nelle donne con HbA1c> 10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione specificata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% o.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale correlato alla malattia
Il diabete scarsamente controllato durante la gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia, aborti spontanei, parto prematuro, parto morto e complicanze del parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale di gravi difetti alla nascita, morbilità legata al parto morto e alla macrosomia.
Effetti collaterali fetali / neonatali
I neonati di donne con diabete gestazionale che vengono trattati con sulfoniluree durante la gravidanza possono avere un aumentato rischio di ingerire neonati nell'unità di terapia intensiva e possono sviluppare mancanza di respiro, ipoglicemia e lesioni alla nascita ed essere grandi per l'età gestazionale. Ipoglicemia grave persistente di 4-10 giorni è stata segnalata nei neonati nati in madri che hanno ricevuto sulfonilurea al momento del parto ed è stato segnalato per usare agenti emivita prolungati. Guarda i neonati per i sintomi di ipoglicemia e mancanza di respiro e trattali di conseguenza.
Aggiustamenti della dose durante la gravidanza e dopo la nascita
Zipio-G deve essere sospeso almeno due settimane prima della consegna prevista a causa di segnalazioni di ipoglicemia grave persistente nei neonati nati da madri che hanno ricevuto sulfonilurea al momento del parto.
Dati
Dati sugli animali
Pioglitazone e glimepiride
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con i prodotti combinati in Zipio-G. I seguenti dati si basano su studi condotti con i singoli componenti di Zipio-G .
Pioglitazone
Pioglitazone, il ratto in gravidanza è stato somministrato durante l'organogenesi, causato alla dose di 20 mg / kg (~ 5 volte la dose clinica di 45 mg) nessun effetto di sviluppo avverso, comunque, parto ritardato e riduzione della vitalità dell'embrione a 40 e 80 mg / kg o ≥9 volte la dose clinica di 45 mg per superficie corporea. In conigli in gravidanza trattati con pioglitazone durante l'organogenesi, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo a 80 mg / kg (~ 35 volte la dose clinica di 45 mg) ma ha ridotto la vitalità dell'embrione a 160 mg / kg o ~ 69 volte la dose clinica di 45 mg per superficie corporea. Quando i ratti in gravidanza hanno ricevuto pioglitazone durante la tarda gravidanza e l'allattamento, si è verificato un ritardo nello sviluppo postnatale a causa della riduzione del peso corporeo nella prole a dosi materne di 10 mg / kg e superiori o ≥2 volte la dose clinica di 45 mg, per superficie corporea.
Glimepiride
Morti fetali si sono verificate in ratti e conigli trattati con glimepiride durante l'organogenesi a dosi 50 volte (ratti) e 0,1 volte (conigli) della dose clinica di 8 mg in base alla superficie corporea. Questa fetotossicità, che si osserva solo a dosi che innescano l'ipoglicemia materna, è direttamente correlata agli effetti farmacologici (ipoglicemici) della glimepiride ed è stata trovata in modo simile in altre sulfoniluree.
Allattamento
Panoramica dei rischi
Non ci sono informazioni sulla presenza di pioglitazone o glimepiride nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Pioglitazone e glimepiride sono presenti nel latte di ratto; tuttavia, a causa delle differenze specifiche della specie nella fisiologia dell'allattamento, i dati sugli animali non possono prevedere in modo affidabile il livello dei medicinali nel latte materno.
I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati con la necessità clinica della madre di Zipio-G e possibili effetti avversi sul bambino allattato al seno di Zipio-G o dalla condizione materna sottostante.
Dati
Durante gli studi pre e postnatali su ratti, la glimepiride era presente nel latte per allattamento e nei cuccioli di ratto che allattavano siero. I discendenti esposti ad alti livelli di glimepiride durante l'allattamento hanno sviluppato anomalie scheletriche (accorciamento, ispessimento e flessione dell'omero) durante il periodo postnatale.
Femmine e maschi con potenziale riproduttivo
Discutere il potenziale della gravidanza involontaria con le donne in premenopausa, poiché la terapia con pioglitazone, come altri tiazolidinedione, può causare ovulazione in alcune donne anovulatorie.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Zipio-G nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
L'uso di Zipio-G non è raccomandato nei pazienti pediatrici in base agli effetti collaterali osservati negli adulti, tra cui ritenzione idrica e insufficienza cardiaca, fratture e tumori del tratto urinario.
Glimepiride
La farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza della glimepiride sono state studiate in pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 come descritto di seguito. Glimepiride non è raccomandato nei pazienti pediatrici a causa dei suoi effetti avversi sul peso corporeo e sull'ipoglicemia.
La farmacocinetica di una singola glimepiride a dose da 1 mg è stata studiata in 30 pazienti con diabete di tipo 2 (maschio = 7; femmina = 23) di età compresa tra 10 e 17 anni. Ciò significa (± DS) AUC (0-last) (339 ± 203 ng • hr / mL), Cmax (102 ± 48 ng / mL) e t1/2 (3,1 ± 1,7 ore) per glimepiride erano paragonabili ai dati storici degli adulti (AUC (0-last) 315 ± 96 ng • h / mL, Cmax 103 ± 34 ng / mL e t1/2 5,3 ± 4,1 ore).
La sicurezza e l'efficacia della glimepiride nei pazienti pediatrici sono state esaminate in uno studio singolo di 24 settimane in cui 272 pazienti (da 8 a 17 anni) con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a glimepiride (n = 135) o metformina (n = 137). Entrambi i pazienti con trattamento ingenuo (pazienti trattati con dieta ed esercizio fisico per almeno due settimane prima della randomizzazione) e pazienti precedentemente trattati (pazienti che erano stati precedentemente trattati con altri medicinali antidiabetici orali per almeno tre mesi o che sono attualmente trattati con altri farmaci per via orale) erano idonei a partecipare. I pazienti che hanno ricevuto farmaci antidiabetici orali al momento dello studio non hanno rinunciato a questi farmaci prima della randomizzazione senza un periodo di washout. Glimepiride è stato introdotto a 1 mg e poi fino a 2, 4 o 8 mg (ultima dose media 4 mg) titolato durante la settimana 12, per una glicemia a levetta a digiuno automonitorata mirata a <126 mg / dL. La metformina è stata avviata con 500 mg due volte al giorno e titolata fino a 1000 mg due volte al giorno alla settimana 12 (ultima dose media 1365 mg).
Dopo 24 settimane di frode, la differenza media di trattamento con HbA1c tra glimepiride e metformina è stata dello 0,2%, favorendo la metformina (95% - intervallo di confidenza -0, 3% a +0, 6%).
Sulla base di questi risultati, lo studio non ha raggiunto il tuo obiettivo primario di mostrare una riduzione simile dell'HbA1c con glimepiride rispetto alla metformina.
Il profilo degli effetti collaterali nei pazienti pediatrici trattati con glimepiride era simile a quello osservato negli adulti.
Eventi ipoglicemici documentati dai livelli di zucchero nel sangue <36 mg / dL sono stati osservati nel 4% dei pazienti pediatrici trattati con glimepiride e nell'1% dei pazienti pediatrici trattati con metformina. Un paziente in ciascun gruppo di trattamento ha manifestato un grave episodio ipoglicemico (la gravità è stata determinata dallo sperimentatore in base ai segni e ai sintomi osservati).
Applicazione geriatrica
Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, la dose iniziale, gli aumenti della dose e la dose di mantenimento di Zipio-G devono essere conservativi. I pazienti geriatrici devono essere attentamente monitorati per l'ipoglicemia durante l'inizio della terapia con Zipio-G e ogni successivo aggiustamento della dose.
Pioglitazone
Un totale di 92 pazienti (15,2%) trattati con pioglitazone nei tre studi in monoterapia in doppio cieco di 16-26 settimane in pool, controllati con placebo, avevano 65 anni e due pazienti (0,3%) avevano ≥75 anni. Nelle due settimane di pool da 16 a 24 settimane aggiuntive rispetto agli studi sulla sulfonilurea, 201 pazienti (18,7%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 19 (1,8%) avevano ≥75 anni. Nei due studi di 16-24 settimane di aggiunta alla metformina, 155 pazienti (15,5%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 19 (1,9%) avevano ≥75 anni. Nei due studi aggregati di 16-24 settimane di componenti aggiuntivi all'insulina, 272 pazienti (25,4%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 22 (2,1%) avevano ≥75 anni. In 1068 pazienti proattivi (41,0%) trattati con pioglitazone, ≥65 anni e 42 (1,6%) avevano ≥75 anni.
Non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici tra pazienti anziani e giovani negli studi di farmacocinetica con pioglitazone.
Sebbene l'esperienza clinica non abbia riscontrato differenze di efficacia e sicurezza tra i pazienti anziani (≥65 anni) e quelli più giovani, queste conclusioni sono limitate da piccole dimensioni di campioni per pazienti di età ≥75 anni.
Glimepiride
Negli studi clinici con glimepiride, 1053 su 3491 pazienti (30%) avevano 65 anni. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcune persone anziane.
Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica della glimepiride tra i pazienti con diabete di tipo 2 e le; 65 anni (n = 49) e quelli> 65 anni (n = 42).
La glimepiride viene essenzialmente escreta nel rene. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere insufficienza renale. Inoltre, l'ipoglicemia può essere difficile da rilevare negli anziani. Prestare attenzione quando si avvia Zipio-G e si aumenta la dose di Zipio-G in questa popolazione di pazienti.
Insufficienza renale
Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, la dose iniziale, i livelli di dose e la dose di mantenimento di Zipio-G devono essere conservativi. Durante l'inizio della terapia con Zipio-G e ogni successivo aggiustamento della dose, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per l'ipoglicemia.
Uno studio di titolazione multidose è stato condotto su 16 pazienti con diabete di tipo 2 e disfunzione renale a dosi da 1 mg a 8 mg al giorno per tre mesi. La clearance della creatinina al basale era compresa tra 10 e 60 ml / min. La farmacocinetica della glimepiride è stata esaminata nello studio sulla titolazione multidose e i risultati erano coerenti con quelli osservati nei pazienti che partecipavano a uno studio a dose singola. In entrambi gli studi, la clearance totale relativa della glimepiride è aumentata quando la funzionalità renale era compromessa. Entrambi gli studi hanno anche dimostrato che l'eliminazione dei due principali metaboliti è stata ridotta nei pazienti con insufficienza renale.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Kongestive Herzinsuffizienz
- Hypoglykämie
- Ödem
- Frakturen
- Hämolytische Anämie
klinische Studien Erfahren
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Die unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 5% der Patienten in den kontrollierten 16-wöchigen klinischen Studien zwischen placebo plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon (15 mg und 30 mg kombiniert) sowie Sulfonylharnstoff-behandlungsarmen berichtet wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege (15, 5% und 16, 6%), Unfallverletzungen (8, 6% und 3, 5%) und kombinierte ödeme/periphere ödeme (2, 1% bzw.
Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten in einer kombinierten Behandlungsgruppe aus der 24-wöchigen Studie zum Vergleich von Pioglitazon 30 mg plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon 45 mg plus Sulfonylharnstoff berichtet wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt; Die rate der unerwünschten Ereignisse, die zum absetzen der Studie zwischen den beiden Behandlungsgruppen führten, Betrug 6% und 9%..7%, bzw..
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten in einer beliebigen Behandlungsgruppe während der 24-wöchigen Studie auftraten
Unerwünschtes Ereignis | Pioglitazon 30 mg + Sulfonylharnstoff N=351 n (%) | Pioglitazon 45 mg + Sulfonylharnstoff N=351 n (%) |
Hypoglykämie | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
Infektion der Oberen Atemwege | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
Gewicht Erhöht | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
Die Untere Extremität | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
< | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
Harnwegsinfektion | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
< | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
< | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
Schmerzen in Gliedmaßen | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
In US-doppelblindstudien wurde bei ≤2% der mit Pioglitazon Plus Sulfonylharnstoff behandelten Patienten eine Anämie berichtet.
Pioglitazon
Über 8500 Patienten mit Typ-2-diabetes wurden in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit Pioglitazon behandelt, darunter 2605 Patienten mit Typ-2-diabetes und makrovaskulären Erkrankungen, die in der Proaktiven klinischen Studie mit Pioglitazon behandelt wurden. In diesen Studien wurden über 6000 Patienten sechs Monate oder länger mit Pioglitazon behandelt,über 4500 Patienten ein Jahr oder länger mit Pioglitazon und über 3000 Patienten mindestens zwei Jahre lang mit Pioglitazon.
In sechs gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen add-on-kombinationstherapiestudien Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 4, 5% für Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, und 5, 8% für vergleichspatienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Entzug führten, standen im Zusammenhang mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle, obwohl die Inzidenz dieser Ereignisse bei Pioglitazon niedriger (1, 5%) war als bei placebo (3, 0%).
In der Proaktiven Studie Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 9, 0% für mit Pioglitazon behandelte Patienten und 7, 7% für mit placebo behandelte Patienten. Kongestive Herzinsuffizienz war das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das bei 1, 3% der mit Pioglitazon behandelten Patienten und 0, 6% der mit placebo behandelten Patienten zu einem Entzug führte.
Häufige Nebenwirkungen: 16-bis 26-Wöchige Monotherapie-Studien
Eine Zusammenfassung der Inzidenz und Art der häufigen unerwünschten Ereignisse, die in drei gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon berichtet wurden, ist in Tabelle 2 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten. Keines dieser unerwünschten Ereignisse Stand im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Dosis.
Tabelle 2. Drei Gepoolte 16-bis 26-Wöchige Placebokontrollierte Klinische Studien zur Pioglitazon-Monotherapie :Unerwünschte Ereignisse in einer Inzidenz>5% und Häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden als Bei Patienten, die mit Placebo Behandelt wurden
% der Patienten Placebo
N=259) Pioglitazone
N=606 Infektion der Oberen Atemwege 8.5 13.2 3 6.9 9.1 Nasennebenhöhlenentzündung 4.6 6.3 Myalgie 2.7 5.4 Pharyngitis 0.8 5.1
Eine Zusammenfassung der gesamtinzidenz und der Arten häufiger unerwünschter Ereignisse, die in der Proaktiven Studie berichtet wurden, ist in Tabelle 3 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten.
Tabelle 3. Proaktive Studie: Inzidenz und Arten von Unerwünschten Ereignissen In >5% der mit Pioglitazon Behandelten Patienten und Häufiger als Placebo
% der Patienten | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
Hypoglykämie | 18.8 | 27.3 |
5 | 15.3 | 26.7 |
Herzinsuffizienz | 6.1 | 8.1 |
Schmerzen in den Extremitäten | 5.7 | 6.4 |
Rückenschmerzen | 5.1 | 5.5 |
Schmerzen in der Brust | 5.0 | 5.1 |
die Mittlere nachbeobachtungsdauer des Patienten Betrug 34.5 Monate. |
Herzinsuffizienz
Eine Zusammenfassung der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 4 für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu Sulfonylharnstoff, für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu insulin und für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu metformin. Keines der Ereignisse war tödlich.
Tabelle 4.max.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) Stationär 2 (1.1%) 0 0 0 2 (0.max.0%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) Stationär 0 2 (1.0%) 1 (0.5%) 1 (0.3%) 3 (0.9%) Patienten, die mit Pioglitazon oder Placebo Hinzugefügt, um Metformin Anzahl (%) der Patienten placebokontrollierte Studie
(16 Wochen) nicht Kontrollierte Doppelblindstudie
(24 Wochen) Placebo
+ Metformin
N=160 Pioglitazon 30 mg + Metformin
N=168 Pioglitazon
30 mg
+ metformin
N=411 Pioglitazon
45 mg
+ Metformin
N=416 mindestens ein Herzinsuffizienz-Ereignis 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) Stationär 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%)
Patienten mit Typ-2-diabetes und NYHA-Klasse II oder kongestiver Herzinsuffizienz der frühen Klasse III erhielten randomisiert eine 24-wöchige doppelblindbehandlung mit entweder Pioglitazon in täglichen Dosen von 30 mg bis 45 mg (n=262) oder glyburid in täglichen Dosen von 10 mg bis 15 mg (n=256). Eine Zusammenfassung der in dieser Studie gemeldeten Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit kongestiver Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 5.
Tabelle 5. Behandlung-Emergente Unerwünschte Ereignisse von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) bei Patienten mit NYHA-Klasse II oder Iikongestiver Herzinsuffizienz, die mit Pioglitazon oder Glyburid Behandelt wurden
Anzahl ( % ) der Probanden | ||
Pioglitazon N=262 | Glyburid N=256 | |
Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen (entschieden) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Krankenhausaufenthalt über Nacht wegen Verschlechterung der CHF (adjudicated) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Patienten mit CHF progression während der Studie | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Kongestive Herzinsuffizienz Ereignisse, die während der Proaktiven Studie zu einem Krankenhausaufenthalt führten, sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6. Behandlung-Emergent Unerwünschte Ereignisse von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) in PROactiveTrial
Anzahl ( % ) der Patienten | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
mindestens ein hospitalisiertes CHF-Ereignis | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Krankenhaus, nicht - | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Kardiovaskuläre Sicherheit
In der Proaktiven Studie wurden 5238 Patienten mit Typ-2-diabetes und einer Vorgeschichte von makrovaskulären Erkrankungen randomisiert zu Pioglitazon (N=2605), krafttitriert bis zu 45 mg täglich oder placebo (N=2633) zusätzlich zum Standard der Pflege. Fast alle Patienten (95%) erhielten kardiovaskuläre Medikamente (Betablocker, ACE-Hemmer, angiotensin-II-Rezeptorblocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, aspirin, Statine und Fibrate). Zu Studienbeginn hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren, eine mittlere diabetesdauer von 9, 5 Jahren und einen mittleren HbA1c-Wert von 8, 1%. Die Durchschnittliche follow-up-Dauer Betrug 34,5 Monate.
Das primäre Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von Pioglitazon auf die Mortalität und makrovaskuläre Morbidität bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus zu untersuchen, bei denen ein hohes Risiko für makrovaskuläre Ereignisse Bestand. Die primäre wirksamkeitsvariable war der Zeitpunkt bis zum ersten auftreten eines Ereignisses in einem kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkt, der die gesamtmortalität, den nicht tödlichen Myokardinfarkt (MI) einschließlich stiller MI, Schlaganfall, akutes Koronarsyndrom, herzintervention einschließlich Koronararterien-bypass-Transplantation oder perkutane intervention, major Beinamputation über dem Knöchel und bypass-Operation oder Revaskularisation im Bein Bein umfasste.. Insgesamt 514 (19.7%) Patienten, die mit Pioglitazon und 572 (21.7%) placebo-behandelte Patienten erlebten mindestens ein Ereignis vom primären zusammengesetzten Endpunkt (hazard ratio 0.90; 95% Vertrauen Intervall: 0.80, 1.02; p=0,.10).
Obwohl es für die dreijährige Inzidenz eines ersten Ereignisses innerhalb dieses Verbunds keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Pioglitazon und placebo gab, gab es keinen Anstieg der Mortalität oder der gesamten makrovaskulären Ereignisse mit Pioglitazon. Die Anzahl der ersten vorkommen und der gesamten Einzelereignisse, die zum primären zusammengesetzten Endpunkt beitragen, ist in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7. Proaktiv: Anzahl der Ersten und gesamten Ereignisse für jede Komponente innerhalb des kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkts
kardiovaskuläre Ereignisse | Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | ||
Erste Ereignisse n (%) | Gesamtereignisse n | Erste Ereignisse N (%) | Ereignisse insgesamt N | |
jedes Ereignis | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
All-Ursache Sterblichkeit | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Nicht-tödlichen Myokardinfarkt (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
Hub | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Akute Koronarsyndrom | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Kardiale intervention (CABG/PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Große Bein-amputation - | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Bein-Revaskularisation | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = bypass-Transplantation der Koronararterien; PCI = perkutane intervention |
Gewichtszunahme
Dosisbedingte Gewichtszunahme tritt auf, wenn Pioglitazon allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird. Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
Die Tabellen 8 und 9 fassen die Veränderungen des Körpergewichts mit Pioglitazon und placebo in den randomisierten 16-bis 26-wöchigen, doppelblinden Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen kombinationstherapiestudien und in der Proaktiven Studie zusammen.
Tabelle 8. Gewichtsveränderungen (kg) gegenüber dem Ausgangswert während Randomisierter, Doppelblinder Klinischer Studien
Kontrollgruppe (Placebo) | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | ||
Monotherapie (16 bis 26 Wochen) | -1.4 (-2.7/0.0) N=256 | 0.9 (-0.5/3.4) N=79 | 1.0 (-0.9/3.4) N=188 | 2.6 (0.2/5.4) N=79 | |
Kombinationstherapie (16 bis 24 Wochen) | Sulfonylharnstoff | -0.5 (-1.8/0.7) N=187 | 2.0 (0.2/3.2) N=183 | 3.1 (1.1/5.4) N=528 | 4.1 (1.8/7.3) N=333 |
Metformin | -1.4 (-3.2/0.3) N=160 | N/A | 0.9 (-1.3/3.2) N=567 | 1.8 (-0.9/5.0) N=407 | |
Insulin | 0.2 (-1.4/1.4) N=182) | 2.3 (0.5/4.3) N=190 | 3.3 (0.9/6.3) N=522 | 4.1 (1.4/6.8) N=338 |
Tabelle 9. Mediane Veränderung des Körpergewichts bei Patienten, die mit Pioglitazon-vspatienten behandelt Wurden, die während Der Doppelblindbehandlung mit Placebo behandelt Wurden, in der Proaktiven Studie
Placebo | Pioglitazon | |
Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | |
Wechsel Von Baseline zum endbesuch (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581 | +3.6 (0.0, 7.5) N=2560 |
Hinweis: die Mittlere Exposition sowohl bei Pioglitazon als auch bei Placebo Betrug 2.7 Jahre |
>
Ödeme, die durch die Einnahme von Pioglitazon hervorgerufen werden, sind reversibel, wenn Pioglitazon abgesetzt wird. Das ödem erfordert normalerweise keinen Krankenhausaufenthalt, es sei denn, es besteht eine koexistierende Herzinsuffizienz. Eine Zusammenfassung der Häufigkeit und Arten von ödem-Nebenwirkungen, die bei klinischen Untersuchungen von Pioglitazon auftreten, ist in Tabelle 10 enthalten.
Tabelle 10. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden
Anzahl (%) der Patienten | |||||
Placebo | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
Monotherapie (16 bis 26 Wochen) | 3 (1.2%) N=259) | 2 (2.5%) N= 81 | 13 (4.7%) N= 275 | 11 (6.5%) N=169 | |
Kombinierte Therapie (16 bis 24 Wochen) | Sulfonylharnstoff | 4 (2.1%) N=187 | 3 (1.6%) N=184 | 61 (11.3%) N=540 | 81 (23.1%) N=351 |
Metformin | 4 (2.5%) N=160 | N/A | 34 (5.9%) N=579 | 58 (13.9%) N=416 | |
Insulin | 13 (7.0%) N=187 | 24 (12.6%) N=191 | 109 (20.5%) N=533 | 90 (26.1%) N=345 | |
Hinweis: die bevorzugten Begriffe ödeme periphere, generalisierte ödeme, lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff von zu bilden “ödem.” |
Tabelle 11. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten in der Proaktiven Studie
Anzahl ( % ) der Patienten | |
Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 |
419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
Hinweis: die bevorzugten Begriffe ödeme periphere, generalisierte ödeme, lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff von zu bilden “ödem.” |
Hepatische Effekte
Bisher gab es keine Hinweise auf eine Pioglitazon-induzierte Hepatotoxizität in der Datenbank der pioglitazonecontrolled clinical trial database. Eine randomisierte, doppelblinde 3-Jahres-Studie, in der Pioglitazon mit glyburid als Ergänzung zur metformin-und Insulintherapie verglichen wurde, wurde speziell entwickelt, um die Inzidenz der serum-ALT-Erhöhung auf mehr als das dreifache der Obergrenze des referenzbereichs zu bewerten, gemessen alle acht Wochen für die ersten 48 Wochen der Studie und danach alle 12 Wochen.. Insgesamt 3/1051 (0.3%) Patienten, die mit Pioglitazon und 9/1046 (0) behandelt wurden.9%) Patienten, die mit glyburid behandelt wurden, entwickelten ALT-Werte, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs waren. Keiner der mit Pioglitazon in der Pioglitazon-kontrollierten klinischen studiendatenbank behandelten Patienten hatte bisher eine serum-ALT, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs und ein entsprechendes gesamtbilirubin war, das größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs war, eine Kombination, die das Potenzial einer schweren medikamenteninduzierten leberverletzung vorhersagte.
Hypoglykämie
In den klinischen Studien mit Pioglitazon wurden unerwünschte Ereignisse einer Hypoglykämie auf der Grundlage klinischer Urteile der Forscher berichtet und mussten nicht mit fingerstick-glukosetests bestätigt werden.
In der 16-wöchigen add-on zu Sulfonylharnstoff-Studie Betrug die Inzidenz von gemeldeter Hypoglykämie 3, 7% bei 30 mg Pioglitazon und 0, 5% bei placebo. In der 16-wöchigen add-on-insulin-Studie Betrug die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie 7, 9% bei Pioglitazon 15 mg, 15, 4% bei Pioglitazon 30 mg und 4, 8% bei placebo.
Die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie war bei Pioglitazon 45 mg höher als bei Pioglitazon 30 mg sowohl in der 24-wöchigen add-on-to-Sulfonylharnstoff-Studie (15,7% gegenüber 13,4%) als auch in der 24-wöchigen add-on-to-insulin-Studie (47,8% gegenüber 43,5%).
Drei Patienten in diesen vier Studien wurden aufgrund von Hypoglykämie ins Krankenhaus eingeliefert. Alle drei Patienten erhielten Pioglitazon 30 mg (0,9%) in der 24-wöchigen add-on zu insulin-Studie. Weitere 14 Patienten berichteten von schwerer Hypoglykämie (definiert als erhebliche Störung des Patienten’s üblichen Aktivitäten), die keinen Krankenhausaufenthalt erforderlich. Diese Patienten erhielten Pioglitazon 45 mg in Kombination mit Sulfonylharnstoff (N=2) oder Pioglitazon 30 mg oder 45 mg in Kombination mit insulin (N=12).
Tumoren der Harnblase
In der zweijährigen karzinogenitätsstudie wurden Tumore in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Während der dreijährigen Proaktiven klinischen Studie 14 von 2605 Patienten (0.54%) randomisiert zu Pioglitazon und 5 von 2633 (0.19%) randomisiert zu placebo wurden Blasenkrebs diagnostiziert. Nach dem Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Medikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr Betrug, gab es 6 (0.23%) Fälle auf Pioglitazon und zwei (0.08%) Fälle unter placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten für bis zu 10 zusätzliche Jahre beobachtet, mit wenig zusätzlicher Exposition gegenüber Pioglitazon. Während der 13 Jahre der Proaktiven und beobachtenden Nachsorge Unterschied sich das auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder placebo waren (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).
Glimepirid
Unerwünschte Ereignisse, die in kontrollierten klinischen Studien mit placebo und glimepirid-Monotherapie auftraten, außer Hypoglykämie, umfassten: Kopfschmerzen (7,8% und 8,2%), Unfallverletzungen (3,4% und 5,8%), grippesyndrom (4,4% und 5,4%), übelkeit (3,4% und 5,0%) und Schwindel (2,4% und 5,0%).
Hypoglykämie
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 14 Wochen wurden Patienten, die bereits eine sulfonylharnstofftherapie erhielten, einer 3-wöchigen auswaschphase unterzogen und dann randomisiert zu glimepirid 1 mg, 4 mg, 8 mg oder placebo. Patienten, die randomisiert zu glimepirid 4 mg oder 8 mg waren, wurden von einer Anfangsdosis von 1 mg bis zu diesen enddosen, wie toleriert, einer zwangstitration unterzogen. Die gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (definiert durch das Vorhandensein von mindestens einem symptom, von dem der Forscher glaubte, dass es mit Hypoglykämie zusammenhängen könnte; eine gleichzeitige glukosemessung war nicht erforderlich) Betrug 4% für glimepirid 1 mg, 17% für glimepirid 4 mg, 16% für glimepirid 8 mg und 0% für placebo. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 22 Wochen erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von entweder 1 mg glimepirid oder placebo täglich. Die Dosis von glimepirid wurde auf eine Ziel-Fasten-plasmaglukose von 90 −150 mg/dL titriert. Die endgültigen Tagesdosen von glimepirid betrugen 1, 2, 3, 4, 6 oder 8 mg. Die gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (wie oben für die 14-wöchige Studie definiert) für glimepirid gegenüber placebo Betrug 19,7% gegenüber 3,2%. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
Gewichtszunahme
Glimepirid kann wie alle sulfonylharnstoffe zu Gewichtszunahme führen.
Allergische Reaktionen
In klinischen Studien traten bei weniger als 1% der mit glimepirid behandelten Patienten allergische Reaktionen wie pruritus, Erythem, Urtikaria und morbilliforme oder makulopapulöse Eruptionen auf. Diese können sich trotz fortgesetzter Behandlung mit glimepirid auflösen. Es gibt postmarketing-Berichte über ernstere allergische Reaktionen (Z. B. Dyspnoe, Hypotonie, Schock).
Labortests
Erhöhte Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)
In 11 gepoolten placebokontrollierten Studien mit glimepirid entwickelten 1,9% der mit glimepirid behandelten Patienten und 0,8% der mit placebo behandelten Patienten eine serum-ALT, die größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs war.
Laboranomalien
Pioglitazon
Hämatologische Effekte
Creatina fosfochinasi
Durante la misurazione specifica del protocollo della creatin fosfochinasi sierica (CPK) negli studi clinici con pioglitazone è stato in nove (0) casi un aumento isolato del CPK a oltre 10 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento. 2%) pazienti trattati con pioglitazone (valori da 2150 a 11400 UI / L) e in pazienti non trattati con comparatori. Sei di questi nove pazienti hanno continuato a ricevere pioglitazone e si è scoperto che due pazienti avevano avuto un aumento della CPK l'ultimo giorno di somministrazione e hanno interrotto un pioglitazone paziente a causa dell'aumento. Questi sondaggi si sono risolti senza evidenti conseguenze cliniche. La relazione di questi eventi con la terapia con pioglitazone non è nota.
Esperienza post marketing
I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati con l'uso di pioglitazone e glimepiride dopo l'approvazione. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Pioglitazone
- edema maculare diabetico emergente o in peggioramento con ridotta acuità visiva.
- Insufficienza epatica mortale e non fatale.
Sono stati riportati casi post-marketing di insufficienza cardiaca congestizia in pazienti trattati con pioglitazone, sia con che senza malattie cardiache precedentemente note e con e senza erogazione simultanea di insulina.
Nell'esperienza post-marketing, ci sono state segnalazioni di aumento di peso insolitamente rapido e aumento di peso che sono andati oltre gli aumenti generalmente osservati negli studi clinici. I pazienti che manifestano tali aumenti devono essere esaminati per l'accumulo di liquidi e gli eventi correlati al volume come edema eccessivo e insufficienza cardiaca congestizia.
Glimepiride
- Gravi reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson
- Anemia emolitica in pazienti con e senza deficit di G6PD
- Compromissione della funzionalità epatica (ad es. con colestasi e ittero) ed epatite, che può portare a insufficienza epatica.
- Porphyria cutanea tarda, reazioni di sensibilità alla luce e vasculite allergica
- Leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia
- Trombocitopenia (compresi casi gravi con una conta piastrinica inferiore a 10.000 / mcL) e porpora trombocitopenica
- Reazioni epatiche di porfiria e reazioni simili al disulfiram
- Iponatriemia e sindrome di secrezione ormonale antidiuretica inappropriata (siadh), più comune nei pazienti che assumono altri farmaci o soffrono di malattie note per causare iponatriemia o aumentare il rilascio dell'ormone antidiuretico
Pioglitazone
Durante gli studi clinici controllati è stato riportato un caso di sovradosaggio di pioglitazone. Un paziente maschio ha assunto 120 mg al giorno per quattro giorni e poi 180 mg al giorno per sette giorni. Il paziente ha negato tutti i sintomi clinici durante questo periodo.
In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un adeguato trattamento di supporto a seconda dei segni e sintomi clinici del paziente.
Glimepiride
Il sovradosaggio di glimepiride, come altre sulfoniluree, può portare a grave ipoglicemia. Lievi episodi di ipoglicemia possono essere trattati con glucosio orale. Le gravi reazioni ipoglicemiche sono emergenze mediche che richiedono un trattamento immediato. Una grave ipoglicemia con coma, convulsioni o disturbi neurologici può essere trattata con glucagone o glucosio endovenoso. Potrebbero essere necessarie ulteriori osservazioni e un'ulteriore assunzione di carboidrati perché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un evidente recupero clinico.
Assorbimento e biodisponibilità:
Zipio-G
Sono stati condotti studi di bioequivalenza dopo una singola dose di Zipio-G 30 mg / 2 mg e 30 mg / 4 mg compresse e la somministrazione simultanea di pioglitazone (30 mg) e glimepiride (2 mg o 4 mg) in condizioni di digiuno in volontari sani.
Sulla base dell'area sotto la curva (AUC) e della concentrazione massima (Cmax) di pioglitazone e glimepiride, zipio-G 30 mg / 2 mg e 30 mg / 4 mg bioequivalente a pioglitazone 30 mg sono stati somministrati contemporaneamente a glimepiride (2 mg o.
Il cibo ha cambiato l'esposizione sistemica di glimepiride o pioglitazone dopo la somministrazione di zipio-G. la presenza di cibo non ha cambiato significativamente il tempo al picco della concentrazione sierica (Tmax) di glimepiride o pioglitazone e Cmax di pioglitazone. Per la glimepiride, tuttavia, si è verificato un aumento del 22% della Cmax quando Zipio-G è stato somministrato con il cibo.
Pioglitazone
Dopo la somministrazione giornaliera singola di pioglitazone, le concentrazioni sieriche allo stato stazionario di pioglitazone e dei suoi principali metaboliti attivi, M-III (chetoderivato di pioglitazone) e M-IV (derivato idrossilico di pioglitazone) vengono raggiunte entro sette giorni. Allo stato stazionario, M-III e M-IV raggiungono concentrazioni sieriche uguali o superiori a quelle del pioglitazone. Allo stato stazionario, pioglitazone comprende circa dal 30% al 50% delle concentrazioni sieriche totali di pioglitazone (pioglitazone più metaboliti attivi) e dal 20% al 25% dell'AUC totale sia in volontari sani che in pazienti con diabete di tipo 2
Cmax, AUC e concentrazioni sieriche minime (Cmin) per pioglitazone e M-III e M-IV, aumentate proporzionalmente con dosi somministrate di 15 mg e 30 mg al giorno.
Dopo somministrazione orale di pioglitazone, la Tmax di pioglitazone era entro due ore. Il cibo ritarda la Tmax per 3-4 ore, ma non modifica l'entità dell'assorbimento (AUC).
Glimepiride
Gli studi con dosi singole orali di glimepiride in volontari sani e con dosi orali multiple in pazienti con diabete di tipo 2 hanno mostrato concentrazioni massime di farmaco (Cmax) da due a tre ore dopo la dose. Quando la glimepiride veniva somministrata durante i pasti, la Cmax e l'AUC medie erano dell'8% o.
Dopo dosi multiple, la glimepiride non si accumula nel siero. La farmacocinetica della glimepiride non differisce tra volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2. La clearance (CL / F) della glimepiride dopo somministrazione orale non cambia nell'intervallo di dosi da 1 mg a 8 mg, il che indica la farmacocinetica lineare.
In volontari sani, la variabilità intra e interindividuale dei parametri farmacocinetici della glimepiride era dal 15% al 23% e.
Distribuzione
Pioglitazone
Il volume apparente medio di distribuzione (Vd / F) di pioglitazone dopo singola somministrazione è 0,63 ± 0,41 (media ± DS) L / kg di peso corporeo. Il pioglitazone è in gran parte legato alle proteine (> 99%) nel siero umano, principalmente all'albumina sierica. Il pioglitazone si lega anche ad altre proteine sieriche, ma con minore affinità. Anche M-III e M-IV sono ampiamente legati (> 98%) all'albumina sierica.
Glimepiride
Dopo somministrazione endovenosa (IV) in volontari sani, frode Vd / F 8,8 L (113 ml / kg) e clearance corporea totale (CL) 47,8 ml / min. Il legame con le proteine era superiore al 99,5%.
Metabolismo
Pioglitazone
Il pioglitazone è ampiamente metabolizzato per idrossilazione e ossidazione; i metaboliti a volte si convertono anche in coniugati glucuronidici o solfati. I metaboliti M-III e M-IV sono i metaboliti attivi circolanti più importanti nell'uomo.
in vitro I dati mostrano che diverse isoforme del CYP sono coinvolte nel metabolismo del pioglitazone, che include il CYP2C8 e, in misura minore, il CYP3A4, con contributi aggiuntivi da una varietà di altre isoforme, incluso il CYP1A1 extraepatico principale. in vivo lo studio del pioglitazone in combinazione con gemfibrozil, un forte inibitore del CYP2C8, ha dimostrato che il pioglitazone è un substrato del CYP2C8. L'urina 6ß - rapporti idrossicortisolo / cortisolo, misurati in pazienti trattati con pioglitazone, ha mostrato che pioglitazone non è un potente induttore enzimatico del CYP3A4.
Glimepiride
La glimepiride è completamente metabolizzata dalla biotrasformazione ossidativa dopo una dose endovenosa o orale. I principali metaboliti sono il derivato cicloesilidrossimetilico (M1) e il derivato carbossilico (M2). CYP2C9 è alla biotrasformazione da glimepiride a M1. M1 viene ulteriormente metabolizzato in M2 da uno o più enzimi citosolici. Negli animali, M1 ha circa un terzo dell'attività farmacologica della glimepiride, ma non è chiaro se M1 abbia effetti clinicamente significativi sulla glicemia nell'uomo. M2 è inattivo.
Eliminazione ed eliminazione
Pioglitazone
Dopo somministrazione orale, viene recuperato dal 15% al 30% circa della dose di pioglitazone nelle urine. L'eliminazione renale del pioglitazone è trascurabile e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e loro coniugati. Si ritiene che la maggior parte della dose orale sia escreta invariata o come metabolita nella bile ed escreta nelle feci.
L'emivita sierica media (T1/2) di pioglitazone e dei suoi metaboliti (M-III e M-IV) varia da tre a sette ore o. Pioglitazon ha un gioco apparente, CL / F, calcolato da cinque a sette L / H .
Glimepiride
Se 14C-glimepiride tre soggetti maschi sani sono stati somministrati per via orale, circa il 60% della radioattività totale nelle urine è stata recuperata entro sette giorni. M1 e M2 rappresentavano dall'80% al 90% della radioattività recuperata nelle urine. Il rapporto tra M1 e M2 nella frode nelle urine era di circa 3: 2 in due soggetti e 4: 1 in una materia. Circa il 40% della radioattività totale è stata recuperata nelle feci. M1 e M2 rappresentavano circa il 70% (rapporto tra M1 e M2 frode 1: 3) della radioattività recuperata nelle feci. Nessun farmaco madre è stato ottenuto da urina o feci. Non è stata osservata alcuna escrezione biliare significativa di glimepiride o del suo metabolita M1 dopo somministrazione endovenosa nei pazienti.
Insufficienza renale
Pioglitazone
L'emivita sierica di eliminazione di pioglitazone, M-III e M-IV rimane grave (CLcr <30 mL / min) in pazienti con moderata [clearance della creatinina (CLcr) da 30 a 50 mL / min] e grave (CLcr <30 ml / min) insufficienza renale rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale.
Glimepiride
In una singola dose, glimepiride era di 3 mg in uno studio aperto su pazienti con lieve, insufficienza renale moderata e grave, come stimato da CLcr: il gruppo I era composto da cinque pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr> 50 ml / min) Il gruppo II era composto da 3 pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr = da 20 a 50 ml / min) e il gruppo III era composto da sette pazienti con grave insufficienza renale (CLcr <20 mL / min). Sebbene le concentrazioni sieriche di glimepiride siano diminuite con la riduzione della funzionalità renale, il gruppo III aveva un'AUC media superiore di 2,3 volte per M1 e un'AUC media superiore di 8,6 volte per M2 rispetto alle corrispondenti AUC medie nel gruppo I½ per glimepiride non è cambiato mentre t½ aumentato per M1 e M2 con riduzione della funzionalità renale. L'escrezione media di urina di M1 più M2 in percentuale della dose è diminuita dal 44,4% per il gruppo I al 21,9% per il gruppo II e al 9,3% per il gruppo III
Compromissione epatica
Pioglitazone
Rispetto ai controlli sani, i soggetti con compromissione epatica (Child-Turcotte-Pugh grado B / C) hanno una riduzione di circa il 45% di pioglitazone e pioglitazone totale (pioglitazone, M-III e M-IV) significano Cmax, ma nessuna variazione nella media Valori AUC. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disfunzione epatica.
Esistono segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica con pioglitazone e studi clinici hanno generalmente escluso pazienti con ALT sierica> 2,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento.
Utilizzare Zipio-G con cautela nei pazienti con malattia epatica.
Glimepiride
Non è noto se la disfunzione epatica influenzi la farmacocinetica della glimepiride perché la farmacocinetica della glimepiride non è stata adeguatamente studiata in pazienti con disfunzione epatica.
Pazienti geriatrici
Pioglitazone
In soggetti sani più anziani, la Cmax del pioglitazone non differiva in modo significativo, ma i valori di AUC erano circa il 21% più alti rispetto ai soggetti più giovani. Il mezzo t & frac12; di pioglitazone è stato anche prolungato nei soggetti più anziani (circa 10 ore) rispetto ai soggetti più giovani (circa sette ore). Questi cambiamenti non erano di una portata che sarebbe considerata clinicamente rilevante.
Glimepiride
Un confronto tra la farmacocinetica della glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2 e le; 65 anni e quelli> 65 anni sono stati valutati in uno studio multidose con una dose giornaliera di 6 mg. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica della glimepiride tra le due fasce d'età. L'auc medio allo stato stazionario per gli anziani era inferiore di circa il 13% rispetto a quello per i pazienti più giovani; la clearance media aggiustata per il peso per gli anziani era di circa l'11% superiore a quella per i pazienti più giovani.
Pazienti pediatrici
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con Zipio-G in pazienti pediatrici.
Pioglitazone
La sicurezza e l'efficacia di pioglitazone nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. L'uso di Zipio-G non è raccomandato nei pazienti pediatrici.
Genere
Pioglitazone
I valori medi di Cmax e AUC del pioglitazone sono stati aumentati dal 20% al 60% nelle donne rispetto agli uomini. Negli studi clinici controllati, le diminuzioni di HbA1c sono state generalmente maggiori rispetto agli uomini rispetto al basale nelle donne (differenza media di HbA1c 0,5%). Poiché la terapia deve essere aggiustata individualmente per ciascun paziente al fine di ottenere il controllo della glicemia, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose basato esclusivamente sul genere.
Glimepiride
Non c'era differenza tra uomini e donne nella farmacocinetica della glimepiride quando si regolavano le differenze di peso corporeo.
Etnia
Pioglitazone
Non sono disponibili dati di farmacocinetica tra diversi gruppi etnici.
Glimepiride
Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti della razza sulla farmacocinetica della glimepiride, ma in studi controllati con placebo con glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2, la riduzione dell'HbA1c in caucasici (n = 536), nero (n = 63) e ispanici (n = 63) comparabili.
Pazienti adiposi
La farmacocinetica della glimepiride e dei suoi metaboliti è stata misurata in uno studio a dose singola su 28 pazienti con diabete di tipo 2 che avevano un peso corporeo normale o erano patologicamente obesi. Mentre la Tmax, CL / F e Vd / F della glimepiride nei pazienti patologicamente obesi erano simili a quelli del normale gruppo di peso, l'obeso patologicamente aveva una Cmax e un'AUC inferiori rispetto a quelle con peso corporeo normale. I valori medi di Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ di glimepiride in normale vs. i pazienti obesi morbosi erano 547 ± 218 ng / mL vs. 410 ± 124 ng / mL, 3210 ± 1030 ore · ng / mL vs. 2820 ± 1110 ore · ng / mL e 4000 ± 1320 ore · ng / mL rispetto a 3280 ± 1360 ore · ng / mL, oppure..