Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 25.03.2022
Attenzione! Le informazioni sulla pagina sono solo per gli operatori sanitari! Le informazioni sono raccolte in fonti pubbliche e possono contenere errori significativi! Fare attenzione e ricontrollare tutte le informazioni da questa pagina!
Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Sonias HD è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 che sono già trattati con tiazolidinedione e sulfonilurea o che hanno un controllo glicemico inadeguato su un solo tiazolidinedione o una solfonilurea da solo.
Importanti limitazioni d'uso
Il pioglitazone esercita il suo effetto antiiperglicemico solo in presenza di insulina endogena. Sonias HD non deve essere usato per trattare il diabete di tipo 1 o la chetoacidosi diabetica, poiché non sarebbe efficace in questi contesti.
Usare cautela nei pazienti con malattia epatica.
Raccomandazioni per tutti i pazienti
Sonias HD deve essere assunto una volta al giorno con il primo pasto principale.
Le compresse di Sonias HD sono disponibili in pioglitazone da 30 mg più glimepiride da 2 mg o pioglitazone da 30 mg più compresse di glimepiride da 4 mg. Se la terapia con una compressa combinata contenente pioglitazone e glimepiride è considerata appropriata, la dose iniziale raccomandata è:
- 30 mg / 2 mg o 30 mg / 4 mg una volta al giorno e gradualmente titolati, se necessario, dopo aver valutato l'adeguatezza della risposta terapeutica e della tollerabilità
- per pazienti non adeguatamente controllati con glimepiride in monoterapia: 30 mg / 2 mg o 30 mg / 4 mg una volta al giorno e gradualmente titolati, se necessario, dopo aver valutato l'adeguatezza della risposta terapeutica e della tollerabilità
- per pazienti non adeguatamente controllati con pioglitazone in monoterapia: 30 mg / 2 mg una volta al giorno e gradualmente titolati, se necessario, dopo aver valutato l'adeguatezza della risposta terapeutica e della tollerabilità
- per i pazienti che stanno cambiando dalla terapia di associazione di pioglitazone più glimepiride in compresse separate: Sonias HD deve essere assunto a dosi il più vicino possibile alla dose di pioglitazone e glimepiride già assunte,
- per i pazienti attualmente in monoterapia con sulfonilurea diversa o in passaggio dalla terapia di associazione di pioglitazone più una sulfonilurea diversa (ad es., gliburide, glipizide, clorpropamide, tolbutamide, acetoesamide): 30 mg / 2 mg una volta al giorno e aggiustato dopo aver valutato l'adeguatezza della risposta terapeutica. Osservare l'ipoglicemia per una o due settimane a causa del potenziale effetto della droga sovrapposto.
- per i pazienti con disfunzione sistolica, la dose minima approvata di Sonias HD deve essere prescritta solo dopo che la titolazione da 15 mg a 30 mg di pioglitazone è stata tollerata in modo sicuro.
Dopo l'inizio di Sonias HD o con aumento della dose, monitorare attentamente i pazienti per ipoglicemia e reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi come aumento di peso, edema, segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.
I test del fegato (siero alanina e aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina totale) devono essere ottenuti prima di iniziare Sonias HD. Il monitoraggio periodico di routine degli esami del fegato durante il trattamento con Sonias HD non è raccomandato nei pazienti senza malattie del fegato. I pazienti che hanno anomalie dei test epatici prima dell'inizio di Sonias HD o che hanno riscontrato test epatici anormali durante l'assunzione di Sonias HD devono essere gestiti come descritto in Avvertenze e precauzioni.
Uso concomitante con un secretagogo di insulina o insulina
Se l'ipoglicemia si verifica in un paziente in associazione a Sonias HD e in un secretagogo di insulina, la dose del secretagogo di insulina deve essere ridotta.
Se l'ipoglicemia si verifica in un paziente in associazione a Sonias HD e insulina, la dose di insulina deve essere ridotta dal 10% al 25%. Ulteriori aggiustamenti della dose di insulina devono essere personalizzati in base alla risposta glicemica.
Uso concomitante con forti inibitori del CYP2C8
La somministrazione concomitante di pioglitazone e gemfibrozil, un forte inibitore del CYP2C8, aumenta l'esposizione al pioglitazone di circa 3 volte. Pertanto, la dose massima raccomandata di pioglitazone è di 15 mg al giorno se usata in associazione con gemfibrozil o altri potenti inibitori del CYP2C8. Se gemfibrozil o altri inibitori del CYP2C8 devono essere somministrati contemporaneamente, i pazienti devono passare ai singoli componenti di Sonias HD perché la dose minima di pioglitazone in Sonias HD supera i 15 mg INTERAZIONI DI FARMACI e FARMACOLOGIA CLINICA].
Uso concomitante con Colesevelam
Quando colesevelam viene somministrato in concomitanza con glimepiride, la massima concentrazione plasmatica e l'esposizione totale alla glimepiride sono ridotte. Pertanto, Sonias HD deve essere somministrato almeno quattro ore prima di colesevelam, vedere INTERAZIONI DI FARMACI e FARMACOLOGIA CLINICA].
- Avvio in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA stabilita.
- Uso in pazienti con nota ipersensibilità a pioglitazone, glimepiride o qualsiasi altro componente di Sonias HD
- Uso in pazienti con anamnesi nota di reazione allergica ai derivati della sulfamide.
Le reazioni di ipersensibilità riportate con glimepiride comprendono eruzioni cutanee con o senza prurito e reazioni più gravi (ad es., anafilassi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, dispnea)
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Insufficienza cardiaca congestizia
Pioglitazone
Il pioglitazone, come altri tiazolidinedioni, può causare ritenzione idrica correlata alla dose se usato da solo o in combinazione con altri farmaci antidiabetici ed è più comune quando Sonias HD è usato in associazione con insulina. La ritenzione idrica può portare o esacerbare l'insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. Se si sviluppa un'insufficienza cardiaca congestizia, deve essere gestita secondo gli attuali standard di cura e deve essere presa in considerazione l'interruzione o la riduzione della dose di Sonias HD.
Ipoglicemia
Glimepiride
Tutte le sulfoniluree, inclusa la glimepiride, un componente di Sonias HD, possono causare grave ipoglicemia. La capacità del paziente di concentrarsi e reagire può essere compromessa a causa dell'ipoglicemia. Queste menomazioni possono presentare un rischio in situazioni in cui queste abilità sono particolarmente importanti, come guidare o utilizzare altri macchinari. Una grave ipoglicemia può portare a perdita di coscienza o convulsioni e può provocare una compromissione temporanea o permanente della funzione cerebrale o della morte.
I pazienti devono essere istruiti per riconoscere e gestire l'ipoglicemia. Utilizzare cautela quando si iniziano e aumentano le dosi di Sonias HD in pazienti che possono essere predisposti all'ipoglicemia (ad es., anziani, pazienti con insufficienza renale, pazienti con altri farmaci antidiabetici). I pazienti debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica, ipofisaria o epatica sono particolarmente sensibili all'azione ipoglicemica dei farmaci per abbassare il glucosio. L'ipoglicemia ha anche maggiori probabilità di verificarsi quando l'apporto calorico è carente, dopo un esercizio fisico grave o prolungato o quando viene ingerito alcol.
I sintomi premonitori di ipoglicemia possono essere diversi o meno pronunciati nei pazienti con neuropatia autonoma, negli anziani e nei pazienti che assumono farmaci beta-adrenergici bloccanti o altri agenti simpatizzanti. Queste situazioni possono provocare grave ipoglicemia prima che il paziente sia a conoscenza dell'ipoglicemia.
Reazioni di ipersensibilità
Glimepiride
Sono stati segnalati post-marketing di reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con glimepiride, un componente di Sonias HD, tra cui reazioni gravi come anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, interrompere prontamente Sonias HD, valutare altre potenziali cause della reazione e istituire un trattamento alternativo per il diabete.
Potenziale aumento del rischio di mortalità cardiovascolare con sulfoniluree
Glimepiride
È stato riportato che la somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali è associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con la sola dieta o dieta più insulina. Questo avvertimento si basa sullo studio condotto dal University Group Diabetes Program (UGDP), uno studio clinico prospettico a lungo termine progettato per valutare l'efficacia dei farmaci per abbassare il glucosio nella prevenzione o nel ritardo delle complicanze vascolari nei pazienti con non insulina- diabete dipendente. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento.
UGDP ha riferito che i pazienti trattati per 5-8 anni con dieta più una dose fissa di tolbutamide (1,5 grammi al giorno) avevano un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2,5 volte quello dei pazienti trattati con la sola dieta. Non è stato osservato un aumento significativo della mortalità totale, ma l'uso della tolbutamide è stato sospeso in base all'aumento della mortalità cardiovascolare, limitando così l'opportunità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante le controversie sull'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e vantaggi delle compresse di glimepiride e delle modalità alternative di terapia.
Sebbene solo un farmaco nella classe sulfonilurea (tolbutamide) è stato incluso in questo studio, è prudente dal punto di vista della sicurezza considerare che questo avvertimento può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemici orali in questa classe, in considerazione delle loro strette somiglianze in modalità di azione e struttura chimica.
Effetti epatici
Pioglitazone
Sono stati segnalati casi post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano pioglitazone, sebbene i rapporti contengano informazioni insufficienti necessarie per stabilire la probabile causa. Finora non sono state evidenziate epatotossicità indotta da farmaci nel database della sperimentazione clinica controllato con pioglitazone.
I pazienti con diabete di tipo 2 possono avere malattie del fegato grasso o malattie cardiache con insufficienza cardiaca congestizia episodica, entrambe le quali possono causare anomalie dei test epatici e possono anche avere altre forme di malattia epatica, molte delle quali possono essere trattate o gestite. Pertanto, si consiglia di ottenere un pannello di test del fegato (siero alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina e bilirubina totale) e di valutare il paziente prima di iniziare la terapia con Sonias HD. Nei pazienti con anormali test del fegato, Sonias HD deve essere iniziato con cautela.
Misurare prontamente gli esami del fegato nei pazienti che riportano sintomi che possono indicare lesioni al fegato, tra cui affaticamento, anoressia, disagio addominale superiore destro, urine scure o ittero. In questo contesto clinico, se si riscontra che il paziente ha un anomalo test del fegato (ALT superiore a 3 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento), il trattamento con Sonias HD deve essere interrotto e devono essere condotte indagini per stabilire la probabile causa. Sonias HD non deve essere riavviato in questi pazienti senza un'altra spiegazione delle anomalie dei test epatici.
I pazienti che hanno ALT sierica superiore a tre volte l'intervallo di riferimento con bilirubina totale sierica superiore a due volte l'intervallo di riferimento senza eziologie alternative sono a rischio di gravi lesioni epatiche indotte da farmaci e non devono essere riavviati su Sonias HD. Per pazienti con aumenti minori di ALT sierico o bilirubina e con una probabile causa alternativa, il trattamento con Sonias HD può essere usato con cautela.
Tumori per vescica urinaria Pioglitazone
Sono stati osservati tumori nella vescica urinaria di ratti maschi nello studio di carcinogenicità di due anni. Inoltre, durante lo studio clinico PROactive di tre anni, a 14 pazienti su 2605 (0,54%) randomizzati a pioglitazone e 5 su 2633 (0,19%) randomizzati a placebo sono stati diagnosticati con carcinoma della vescica. Dopo aver escluso i pazienti in cui l'esposizione al farmaco in studio era inferiore a un anno al momento della diagnosi del cancro alla vescica, ci sono stati 6 (0,23%) casi su pioglitazone e due (0,08%) casi su placebo. Dopo il completamento dello studio, è stato osservato un ampio sottogruppo di pazienti per un massimo di 10 anni aggiuntivi, con scarsa esposizione aggiuntiva al pioglitazone. Durante i 13 anni di follow-up sia PROattivo che osservazionale, l'insorgenza del cancro alla vescica non differiva tra i pazienti randomizzati a pioglitazone o placebo (HR = 1,00; [IC 95%: 0,59–1,72]).
I risultati relativi al rischio di cancro alla vescica nei pazienti esposti a pioglitazone variano tra gli studi osservazionali; alcuni non hanno riscontrato un aumentato rischio di cancro alla vescica associato a pioglitazone, mentre altri lo hanno fatto.
Un ampio studio prospettico di coorte osservazionale di 10 anni condotto negli Stati Uniti non ha riscontrato alcun aumento statisticamente significativo del rischio di cancro alla vescica nei pazienti diabetici mai esposti a pioglitazone, rispetto a quelli mai esposti a pioglitazone (HR = 1,06 [IC 95% 0,89–1,26]).
Uno studio di coorte retrospettivo condotto con dati provenienti dal Regno Unito ha trovato un'associazione statisticamente significativa tra l'esposizione a pioglitazone e il cancro alla vescica (HR: 1,63; [IC al 95%: 1,22–2,19]).
Associazioni tra dose cumulativa o durata cumulativa dell'esposizione a pioglitazone e carcinoma della vescica non sono state rilevate in alcuni studi tra cui lo studio osservazionale di 10 anni negli Stati Uniti, ma erano in altri. Risultati e limitazioni incoerenti inerenti a questi e altri studi precludono interpretazioni conclusive dei dati osservazionali.
Il pioglitazone può essere associato ad un aumento del rischio di tumori della vescica urinaria. Non ci sono dati sufficienti per determinare se pioglitazone è un promotore del tumore per i tumori della vescica urinaria.
Di conseguenza, Sonias HD non deve essere usato in pazienti con carcinoma della vescica attivo e i benefici del controllo glicemico rispetto a rischi sconosciuti di recidiva del cancro con Sonias HD devono essere considerati in pazienti con anamnesi precedente di carcinoma della vescica.
Edema
Pioglitazone
In studi clinici controllati, l'edema è stato riportato più frequentemente nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo ed è correlato alla dose. Nell'esperienza post-marketing, sono state ricevute segnalazioni di nuovo edema a insorgenza o peggioramento.
Sonias HD deve essere usato con cautela nei pazienti con edema. Poiché i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, possono causare ritenzione idrica, che può esacerbare o portare a insufficienza cardiaca congestizia, Sonias HD deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti trattati con Sonias HD devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.
Fratture
Pioglitazone
In PROactive (la sperimentazione clinica del potenziale pioglitazone negli eventi macrovascolari), 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e una storia di malattia macrovascolare sono stati randomizzati a pioglitazone (N = 2605), titolati con forza fino a 45 mg al giorno o placebo (N = 2633) oltre allo standard di cura. Durante un follow-up medio di 34,5 mesi, l'incidenza della frattura ossea nelle femmine è stata del 5,1% (44/870) per pioglitazone rispetto al 2,5% (23/905) per il placebo. Questa differenza è stata rilevata dopo il primo anno di trattamento e persisteva nel corso dello studio. La maggior parte delle fratture osservate nelle pazienti di sesso femminile erano fratture non vertebrali tra cui arto inferiore e arto superiore distale. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto al placebo (2,1%). Il rischio di frattura deve essere preso in considerazione nella cura dei pazienti, in particolare delle pazienti di sesso femminile, trattati con Sonias HD e si deve prestare attenzione alla valutazione e al mantenimento della salute delle ossa secondo gli attuali standard di cura.
Anemia emolitica
Glimepiride
Le sulfoniluree possono causare anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Poiché Sonias HD contiene glimepiride, che appartiene alla classe degli agenti sulfonilurea, prestare attenzione nei pazienti con deficit di G6PD e considerare l'uso di un'alternativa non sulfonilurea. Esistono anche segnalazioni post-marketing di anemia emolitica in pazienti in trattamento con glimepiride che non avevano conosciuto deficit di G6PD.
Edema maculare
Pioglitazone
Edema maculare è stato riportato nell'esperienza post-marketing in pazienti diabetici che assumevano pioglitazone o un altro tiazolidinedione. Alcuni pazienti presentavano una visione offuscata o una riduzione dell'acuità visiva, ma altri sono stati diagnosticati durante l'esame oftalmologico di routine.
La maggior parte dei pazienti presentava edema periferico al momento della diagnosi dell'edema maculare. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento dell'edema maculare dopo l'interruzione del tiazolidinedione.
I pazienti con diabete devono sottoporsi a regolari esami oculistici da parte di un oculista secondo gli attuali standard di cura. I pazienti con diabete che segnalano sintomi visivi devono essere prontamente indirizzati a un oculista, indipendentemente dai farmaci sottostanti del paziente o da altri risultati fisici.
Risultati macrovascolari
Non ci sono stati studi clinici che stabiliscano prove conclusive della riduzione del rischio macrovascolare con Sonias HD
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere l'etichettatura dei pazienti approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI).
- Informare i pazienti che Sonias HD non è raccomandato per i pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca.
- Informare i pazienti che i pazienti con grave insufficienza cardiaca (NYHA Classe III o IV) non possono iniziare Sonias HD poiché i rischi superano i benefici in tali pazienti.
- È importante istruire i pazienti ad aderire alle istruzioni dietetiche e sottoporre regolarmente a test di glucosio nel sangue e emoglobina glicosilata. Durante periodi di stress come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, i requisiti dei farmaci possono cambiare e ai pazienti deve essere ricordato di consultare prontamente un medico. I pazienti devono inoltre essere informati dei potenziali rischi e vantaggi di Sonias HD e di modalità alternative di terapia.
- Informi i pazienti di segnalare prontamente qualsiasi segno di ematuria macroscopica o altri sintomi come disuria o urgenza urinaria che si sviluppano o aumentano durante il trattamento in quanto potrebbero essere dovuti al cancro alla vescica.
- Prima di iniziare la terapia con Sonias HD, i rischi di ipoglicemia, i suoi sintomi e il trattamento e le condizioni che predispongono al suo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e ai familiari responsabili. La terapia combinata di Sonias HD con altri agenti antiiperglicemici può anche causare ipoglicemia.
- I pazienti che manifestano un aumento insolitamente rapido del peso o dell'edema o che sviluppano mancanza di respiro o altri sintomi di insufficienza cardiaca durante l'assunzione di Sonias HD devono immediatamente segnalare questi sintomi a un medico.
- Informi i pazienti di interrompere prontamente l'assunzione di Sonias HD e consultare immediatamente un medico in caso di nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o urine scure inspiegabili poiché questi sintomi possono essere dovuti a epatotossicità.
- Informare le pazienti che il trattamento con pioglitazone, come altri tiazolidinedioni, può provocare una gravidanza non intenzionale in alcune femmine anovulatorie in premenopausa a causa del suo effetto sull'ovulazione.
- Ai pazienti deve essere detto di assumere una singola dose di Sonias HD una volta al giorno con il primo pasto principale e deve essere indicato che qualsiasi modifica del dosaggio deve essere effettuata solo se diretta dal proprio medico.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi sugli animali con Sonias HD. I seguenti dati si basano su risultati di studi condotti con pioglitazone o glimepiride individualmente.
Pioglitazone
Uno studio di carcinogenicità di due anni è stato condotto su ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 63 mg / kg (circa 14 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo di 45 mg in base a mg / m2). I tumori indotti da droghe non sono stati osservati in nessun organo ad eccezione della vescica urinaria dei ratti maschi. Neoplasie cellulari transitorie benigne e / o maligne sono state osservate nei ratti maschi a 4 mg / kg / die e oltre (approssimativamente uguale alla dose orale umana massima raccomandata basata su mg / m2). Calcoli urinari con conseguente irritazione e iperplasia sono stati postulati come meccanismo per i tumori della vescica osservati nei ratti maschi. Nel 2009 è stato completato uno studio meccanicistico di due anni su ratti maschi che utilizzano l'acidificazione dietetica per ridurre la formazione di calcoli. L'acidificazione dietetica è diminuita ma non ha abolito i cambiamenti iperplastici nella vescica. La presenza di calcoli ha esacerbato la risposta iperplastica al pioglitazone ma non è stata considerata la causa principale dei cambiamenti iperplastici.
La rilevanza per l'uomo dei risultati della vescica nel ratto maschio non può essere esclusa.
Uno studio di carcinogenicità di due anni è stato condotto anche su topi maschi e femmine a dosi orali fino a 100 mg / kg / die (circa 11 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2). Non sono stati osservati tumori indotti da farmaci in nessun organo.
Il pioglitazone cloridrato non è risultato mutageno in una serie di studi di tossicologia genetica, incluso il test batterico Ames, un test di mutazione genica diretta delle cellule di mammifero (CHO / HPRT e AS52 / XPRT), an in vitro test citogenetico usando cellule CHL, un test di sintesi del DNA non programmato e un in vivo test del micronucleo.
Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 40 mg / kg di pioglitazone cloridrato al giorno prima e durante l'accoppiamento e la gestazione (circa nove volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2).
Glimepiride
Gli studi sui ratti a dosi fino a 5000 parti per milione (ppm) in alimenti completi (circa 340 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, in base alla superficie) per 30 mesi non hanno mostrato evidenza di carcinogenesi. Nei topi, la somministrazione di glimepiride per 24 mesi ha determinato un aumento della formazione di adenoma pancreatico benigno correlata alla dose e si pensava che fosse il risultato della stimolazione pancreatica cronica. Non è stata osservata formazione di adenoma nei topi alla dose di 320 ppm in mangime completo o 46 - 54 mg / kg di peso corporeo / giorno. Questa è circa 35 volte la dose massima raccomandata dall'uomo di 8 mg una volta al giorno in base alla superficie.
Glimepiride era non mutageno in una batteria di in vitro e in vivo studi di mutagenicità (test di Ames, mutazione cellulare somatica, aberrazione cromosomica, sintesi di DNA non programmata e test del micronucleo di topo).
Non vi è stato alcun effetto della glimepiride sulla fertilità del topo maschile negli animali esposti fino a 2500 mg / kg di peso corporeo (> 1.700 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie). La glimepiride non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine somministrati fino a 4000 mg / kg di peso corporeo (circa 4.000 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie).
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Dati limitati con Sonias HD o pioglitazone in donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio associato al farmaco per gravi difetti alla nascita o aborto spontaneo. Vi sono considerazioni cliniche relative alle reazioni avverse fetali e neonatali e all'interruzione del farmaco se la glimepiride viene utilizzata durante la gravidanza. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato in gravidanza.
Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando pioglitazone è stato somministrato a ratti e conigli in gravidanza durante l'organogenesi ad esposizioni fino a 5 e 35 volte la dose clinica di 45 mg, rispettivamente, in base alla superficie corporea. La somministrazione di glimepiride a ratti e conigli in gravidanza durante l'organogenesi ha indotto l'ipoglicemia materna e ha anche aumentato la mortalità fetale a dosi 50 (ratti) e 0,1 volte (conigli) la dose clinica di 8 mg, rispettivamente, in base alla superficie corporea.
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita è del 6-10% nelle donne con diabete pre-gestazionale con un HbA1c> 7 ed è stato riportato fino al 20-25% nelle donne con un HbA1c> 10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia
Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia, aborti spontanei, parto prematuro, complicanze alla nascita e al parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale per i principali difetti alla nascita, la nascita e la morbilità correlata alla macrosomia.
Reazione avversa fetale / neonatale
I neonati di donne con diabete gestazionale, che sono trattati con sulfoniluree durante la gravidanza, possono essere ad aumentato rischio di ricovero in unità di terapia intensiva neonatale e possono sviluppare difficoltà respiratoria, ipoglicemia, lesioni alla nascita ed essere grandi per l'età gestazionale. Ipoglicemia grave prolungata, della durata di 4-10 giorni, è stata segnalata nei neonati nati da madri che ricevevano una sulfonilurea al momento del parto ed è stata segnalata con l'uso di agenti con un'emivita prolungata. Osserva i neonati per i sintomi di ipoglicemia e difficoltà respiratoria e gestiscili di conseguenza.
Aggiustamenti della dose durante la gravidanza e il periodo postpartum
A causa di segnalazioni di ipoglicemia grave prolungata nei neonati nati da madri che ricevono una sulfonilurea al momento del parto, Sonias HD deve essere sospeso almeno due settimane prima del parto previsto.
Dati
Dati sugli animali
Pioglitazone e Glimepiride
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con i prodotti combinati in Sonias HD. I seguenti dati si basano su studi condotti con i singoli componenti di Sonias HD
Pioglitazone
Il pioglitazone somministrato a ratti in gravidanza durante l'organogenesi non ha causato effetti avversi sullo sviluppo alla dose di 20 mg / kg (~ 5 volte la dose clinica di 45 mg), ma ha ritardato il parto e ridotto la vitalità embriofetale a 40 e 80 mg / kg, o ≥9 volte la dose clinica di 45 mg, per superficie corporea. Nei conigli in gravidanza trattati con pioglitazone durante l'organogenesi, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo a 80 mg / kg (~ 35 volte la dose clinica di 45 mg), ma hanno ridotto la vitalità embriofetale a 160 mg / kg o ~ 69 volte la dose clinica di 45 mg, per superficie corporea. Quando i ratti in gravidanza hanno ricevuto pioglitazone durante la gestazione tardiva e l'allattamento, lo sviluppo postnatale ritardato, attribuito alla riduzione del peso corporeo si è verificato nella prole a dosi materne di 10 mg / kg e superiori o ≥2 volte la dose clinica di 45 mg, per superficie corporea.
Glimepiride
Le morti fetali si sono verificate in ratti e conigli a cui è stata somministrata glimepiride durante il periodo di organogenesi a dosi 50 volte (ratti) e 0,1 volte (conigli) la dose clinica di 8 mg, in base alla superficie corporea. Si ritiene che questa fetotossicità, osservata solo a dosi che inducono ipoglicemia materna, sia direttamente correlata all'azione farmacologica (ipoglicemica) della glimepiride ed è stata analogamente notata con altre sulfoniluree.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
Non ci sono informazioni sulla presenza di pioglitazone o glimepiride nel latte materno, gli effetti sul bambino allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte. Pioglitazone e glimepiride sono presenti nel latte di ratto; tuttavia, a causa delle differenze specifiche della specie nella fisiologia dell'allattamento, i dati sugli animali potrebbero non prevedere in modo affidabile i livelli di farmaco nel latte materno.
I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Sonias HD e di eventuali effetti avversi sul bambino allattato al seno di Sonias HD o dalla condizione materna sottostante.
Dati
Durante gli studi pre e postnatali sui ratti, la glimepiride era presente nel latte allattamento e nel siero dei cuccioli di ratto allattamento. La prole esposta ad alti livelli di glimepiride durante l'allattamento ha sviluppato anomalie scheletriche (accorciamento, ispessimento e flessione dell'omero) durante il periodo postnatale.
Femmine e maschi di potenziale riproduttivo
Discutere il potenziale di gravidanza non intenzionale con donne in premenopausa poiché la terapia con pioglitazone, come altri tiazolidinedioni, può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Sonias HD nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
L'uso di Sonias HD non è raccomandato nei pazienti pediatrici in base agli effetti avversi osservati negli adulti, tra cui ritenzione idrica e insufficienza cardiaca congestizia, fratture e tumori della vescica urinaria.
Glimepiride
La farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza della glimepiride sono state valutate in pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 come descritto di seguito. Glimepiride non è raccomandato nei pazienti pediatrici a causa dei suoi effetti avversi sul peso corporeo e sull'ipoglicemia.
La farmacocinetica di una dose singola di 1 mg di glimepiride è stata valutata in 30 pazienti con diabete di tipo 2 (maschio = 7; femmina = 23) tra i 10 e i 17 anni. AUC media (± DS) (0-ultimo) (339 ± 203 ng • ora / mL), Cmax (102 ± 48 ng / mL) e t1/2 (3,1 ± 1,7 ore) per glimepiride erano paragonabili ai dati storici degli adulti (AUC (0-last) 315 ± 96 ng • ora / ml, Cmax 103 ± 34 ng / ml e t1/2 5,3 ± 4,1 ore).
La sicurezza e l'efficacia della glimepiride nei pazienti pediatrici sono state valutate in uno studio in singolo cieco di 24 settimane che ha randomizzato 272 pazienti (da 8 a 17 anni) con diabete di tipo 2 a glimepiride (n = 135) o metformina (n = 137). Entrambi i pazienti naïve al trattamento (quelli trattati con solo dieta ed esercizio fisico per almeno due settimane prima della randomizzazione) e i pazienti precedentemente trattati (quelli precedentemente trattati o attualmente trattati con altri farmaci antidiabetici orali per almeno tre mesi) erano idonei a partecipare. I pazienti che stavano ricevendo agenti antidiabetici orali al momento dell'ingresso nello studio hanno interrotto questi farmaci prima della randomizzazione senza un periodo di washout. Glimepiride è stato iniziato a 1 mg, e quindi titolato fino a 2, 4 o 8 mg (ultima dose media 4 mg) fino alla settimana 12, mirando a una glicemia a levetta a digiuno auto-monitorata <126 mg / dL. La metformina è stata iniziata a 500 mg due volte al giorno e titolata alla settimana 12 fino a 1000 mg due volte al giorno (ultima dose media 1365 mg).
Dopo 24 settimane, la differenza media complessiva di trattamento in HbA1c tra glimepiride e metformina è stata dello 0,2%, favorendo la metformina (intervallo di confidenza del 95% da -0,3% a + 0,6%).
Sulla base di questi risultati, lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo primario di mostrare una riduzione simile dell'HbA1c con glimepiride rispetto alla metformina.
Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici trattati con glimepiride era simile a quello osservato negli adulti.
Eventi ipoglicemici documentati dai valori di glucosio nel sangue <36 mg / dL sono stati osservati nel 4% dei pazienti pediatrici trattati con glimepiride e nell'1% dei pazienti pediatrici trattati con metformina. Un paziente in ciascun gruppo di trattamento ha manifestato un grave episodio ipoglicemico (la gravità è stata determinata dallo sperimentatore sulla base di segni e sintomi osservati).
Uso geriatrico
Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, la dose iniziale, gli incrementi della dose e il dosaggio di mantenimento di Sonias HD devono essere conservativi. Durante l'inizio della terapia con Sonias HD e eventuali successivi aggiustamenti della dose, i pazienti geriatrici devono essere attentamente osservati per l'ipoglicemia.
Pioglitazone
Un totale di 92 pazienti (15,2%) trattati con pioglitazone nei tre studi in monoterapia in doppio cieco, controllati con placebo, da 16 a 26 settimane raggruppati avevano ≥65 anni e due pazienti (0,3%) avevano ≥75 anni. Nei due studi aggregati di 16-24 settimane di aggiunta alla sulfonilurea, 201 pazienti (18,7%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 19 (1,8%) avevano ≥75 anni. Nei due studi aggregati di 16-24 settimane di componente aggiuntivo alla metformina, 155 pazienti (15,5%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 19 (1,9%) avevano ≥75 anni. Nei due studi aggregati di 16-24 settimane di componenti aggiuntivi per l'insulina, 272 pazienti (25,4%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 22 (2,1%) avevano ≥75 anni. In PROactive, 1068 pazienti (41,0%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 42 (1,6%) avevano ≥75 anni.
Negli studi di farmacocinetica con pioglitazone, non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici tra pazienti anziani e giovani.
Sebbene le esperienze cliniche non abbiano identificato differenze di efficacia e sicurezza tra i pazienti anziani (≥65 anni) e quelli più giovani, queste conclusioni sono limitate da piccole dimensioni di campioni per pazienti di età ≥75 anni.
Glimepiride
Negli studi clinici sulla glimepiride, 1053 su 3491 pazienti (30%) avevano un'età ≥65 anni. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani.
Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica della glimepiride tra i pazienti con diabete di tipo 2 ≤65 anni (n = 49) e quelli> 65 anni (n = 42).
La glimepiride viene sostanzialmente escreta dal rene. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere insufficienza renale. Inoltre, l'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani. Usare cautela quando si avvia Sonias HD e si aumenta la dose di Sonias HD in questa popolazione di pazienti.
Insufficienza renale
Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, la dose iniziale, gli incrementi della dose e il dosaggio di mantenimento di Sonias HD devono essere conservativi. Durante l'inizio della terapia con Sonias HD e eventuali successivi aggiustamenti della dose, questi pazienti devono essere attentamente osservati per l'ipoglicemia.
Uno studio di titolazione a dosi multiple è stato condotto su 16 pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale utilizzando dosi comprese tra 1 mg e 8 mg al giorno per tre mesi. La clearance della creatinina al basale variava da 10 a 60 ml / min. La farmacocinetica della glimepiride è stata valutata nello studio sulla titolazione a dosi multiple e i risultati sono stati coerenti con quelli osservati nei pazienti arruolati in uno studio a dose singola. In entrambi gli studi, la clearance totale relativa della glimepiride è aumentata quando la funzionalità renale era compromessa. Entrambi gli studi hanno anche dimostrato che l'eliminazione dei due principali metaboliti è stata ridotta nei pazienti con insufficienza renale.
The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:
- Congestive Heart Failure
- Hypoglycemia
- Edema
- Fractures
- Hemolytic Anemia
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
The adverse events reported in at least 5% of patients in the controlled 16-week clinical studies between placebo plus a sulfonylurea and pioglitazone (15 mg and 30 mg combined) plus sulfonylurea treatment arms were upper respiratory tract infection (15.5% and 16.6%), accidental injury (8.6% and 3.5%), and combined edema/peripheral edema (2.1% and 7.2%), respectively.
The incidence and type of adverse events reported in at least 5% of patients in any combined treatment group from the 24-week study comparing pioglitazone 30 mg plus a sulfonylurea and pioglitazone 45 mg plus a sulfonylurea are shown in Table 1; the rate of adverse events resulting in study discontinuation between the two treatment groups was 6% and 9.7%, respectively.
Table 1. Adverse Events that Occurred in ≥5% of Patients in Any Treatment Group During the 24-Week Study
Adverse Event | Pioglitazone 30 mg + Sulfonylurea N=351 n (%) | Pioglitazone 45 mg + Sulfonylurea N=351 n (%) |
Hypoglycemia | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
Upper Respiratory Tract Infection | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
Weight Increased | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
Edema Lower Limb | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
Headache | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
Urinary Tract Infection | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
Diarrhea | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
Nausea | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
Pain in Limb | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
In US double-blind studies, anemia was reported in ≤2% of patients treated with pioglitazone plus a sulfonylurea.
Pioglitazone
Over 8500 patients with type 2 diabetes have been treated with pioglitazone in randomized, double-blind, controlled clinical trials, including 2605 patients with type 2 diabetes and macrovascular disease treated with pioglitazone in the PROactive clinical trial. In these trials, over 6000 patients have been treated with pioglitazone for six months or longer, over 4500 patients have been treated with pioglitazone for one year or longer, and over 3000 patients have been treated with pioglitazone for at least two years.
In six pooled 16-to 26-week placebo-controlled monotherapy and 16-to 24-week add-on combination therapy trials, the incidence of withdrawals due to adverse events was 4.5% for patients treated with pioglitazone and 5.8% for comparator-treated patients. The most common adverse events leading to withdrawal were related to inadequate glycemic control, although the incidence of these events was lower (1.5%) with pioglitazone than with placebo (3.0%).
In the PROactive trial, the incidence of withdrawals due to adverse events was 9.0% for patients treated with pioglitazone and 7.7% for placebo-treated patients. Congestive heart failure was the most common serious adverse event leading to withdrawal occurring in 1.3% of patients treated with pioglitazone and 0.6% of patients treated with placebo.
Common Adverse Events: 16-to 26-Week Monotherapy Trials
A summary of the incidence and type of common adverse events reported in three pooled 16to 26-week placebo-controlled monotherapy trials of pioglitazone is provided in Table 2. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo. None of these adverse events were related to the pioglitazone dose.
Table 2. Three Pooled 16-to 26-Week Placebo-Controlled Clinical Trials of Pioglitazone Monotherapy: Adverse Events Reported at an Incidence >5% and More Commonly in Patients Treated with Pioglitazone than in Patients Treated with Placebo
% of Patients | ||
Placebo N=259 | Pioglitazone N=606 | |
Upper Respiratory Tract Infection | 8.5 | 13.2 |
Headache | 6.9 | 9.1 |
Sinusitis | 4.6 | 6.3 |
Myalgia | 2.7 | 5.4 |
Pharyngitis | 0.8 | 5.1 |
A summary of the overall incidence and types of common adverse events reported in the PROactive trial is provided in Table 3. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo.
Table 3. PROactive Trial: Incidence and Types of Adverse Events Reported in >5% of Patients Treated with Pioglitazone and More Commonly than Placebo
% of Patients | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazone N=2605 | |
Hypoglycemia | 18.8 | 27.3 |
Headache | 15.3 | 26.7 |
Cardiac Failure | 6.1 | 8.1 |
Pain in Extremity | 5.7 | 6.4 |
Back Pain | 5.1 | 5.5 |
Chest Pain | 5.0 | 5.1 |
Mean duration of patient follow-up was 34.5 months. |
Congestive Heart Failure
A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure is provided in Table 4 for the 16-to 24-week add-on to sulfonylurea trials, for the 16-to 24-week add-on to insulin trials, and for the 16-to 24-week add-on to metformin trials. None of the events were fatal.
Table 4. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF)
Patients Treated with Pioglitazone or Placebo Added on to a Sulfonylurea | |||||
Number (%) of Patients | |||||
Placebo-Controlled Trial (16 weeks) | Non-Controlled Double Blind Trial (24 weeks) | ||||
Placebo + Sulfonylurea N=187 | Pioglitazone 15 mg + Sulfonylurea N=184 | Pioglitazone 30 mg + Sulfonylurea N=189 | Pioglitazone 30 mg + Sulfonylurea N=351 | Pioglitazone 45 mg + Sulfonylurea N=351 | |
At least one congestive heart failure event | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 6 (1.7%) |
Hospitalized | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0.6%) |
Patients Treated with Pioglitazone or Placebo Added on to Insulin | |||||
Number (%) of Patients | |||||
Placebo-Controlled Trial (16 weeks) | Non-Controlled Double Blind Trial (24 weeks) | ||||
Placebo + Insulin N=187 | Pioglitazone 15 mg + Insulin N=191 | Pioglitazone 30 mg + Insulin N=188 | Pioglitazone 30 mg + Insulin N=345 | Pioglitazone 45 mg + Insulin N=345 | |
At least one congestive heart failure event | 0 | 2 (1.0%) | 2 (1.1%) | 3 (0.9%) | 5 (1.4%) |
Hospitalized | 0 | 2 (1.0%) | 1 (0.5%) | 1 (0.3%) | 3 (0.9%) |
Patients Treated with Pioglitazone or Placebo Added on to Metformin | |||||
Number (%) of Patients | |||||
Placebo-Controlled Trial (16 weeks) | Non-Controlled Double Blind Trial (24 weeks) | ||||
Placebo + Metformin N=160 | Pioglitazone 30 mg + Metformin N=168 | Pioglitazone 30 mg + Metformin N=411 | Pioglitazone 45 mg + Metformin N=416 | ||
At least one congestive heart failure event | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) | |
Hospitalized | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) |
Patients with type 2 diabetes and NYHA class II or early class III congestive heart failure were randomized to receive 24 weeks of double-blind treatment with either pioglitazone at daily doses of 30 mg to 45 mg (n=262) or glyburide at daily doses of 10 mg to 15 mg (n=256). A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure reported in this study is provided in Table 5.
Table 5. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in Patients with NYHA Class II or IIICongestive Heart Failure Treated with Pioglitazone or Glyburide
Number (%) of Subjects | ||
Pioglitazone N=262 | Glyburide N=256 | |
Death due to cardiovascular causes (adjudicated) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Overnight hospitalization for worsening CHF (adjudicated) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Emergency room visit for CHF (adjudicated) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Emergency room visit for CHF (adjudicated) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Patients experiencing CHF progression during study | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Congestive heart failure events leading to hospitalization that occurred during the PROactive trial are summarized in Table 6.
Table 6. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in PROactiveTrial
Number (%) of Patients | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazone N=2605 | |
At least one hospitalized CHF event | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Hospitalized, nonfatal | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Cardiovascular Safety
In the PROactive trial, 5238 patients with type 2 diabetes and a history of macrovascular disease were randomized to pioglitazone (N=2605), force-titrated up to 45 mg daily or placebo (N=2633) in addition to standard of care. Almost all patients (95%) were receiving cardiovascular medications (beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, aspirin, statins, and fibrates). At baseline, patients had a mean age of 62 years, mean duration of diabetes of 9.5 years, and mean HbA1c of 8.1%. Mean duration of follow-up was 34.5 months.
The primary objective of this trial was to examine the effect of pioglitazone on mortality and macrovascular morbidity in patients with type 2 diabetes mellitus who were at high risk for macrovascular events. The primary efficacy variable was the time to the first occurrence of any event in a cardiovascular composite endpoint that included all-cause mortality, nonfatal myocardial infarction (MI) including silent MI, stroke, acute coronary syndrome, cardiac intervention including coronary artery bypass grafting or percutaneous intervention, major leg amputation above the ankle, and bypass surgery or revascularization in the leg. A total of 514 (19.7%) patients treated with pioglitazone and 572 (21.7%) placebo-treated patients experienced at least one event from the primary composite endpoint (hazard ratio 0.90; 95% Confidence Interval: 0.80, 1.02; p=0.10).
Although there was no statistically significant difference between pioglitazone and placebo for the three-year incidence of a first event within this composite, there was no increase in mortality or in total macrovascular events with pioglitazone. The number of first occurrences and total individual events contributing to the primary composite endpoint is shown in Table 7.
Table 7. PROactive: Number of First and Total Events for Each Component within theCardiovascular Composite Endpoint
Cardiovascular Events | Placebo N=2633 | Pioglitazone N=2605 | ||
First Events n (%) | Total Events n | First Events n (%) | Total Events n | |
Any event | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
All-cause mortality | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Non-fatal myocardial infarction (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
Stroke | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Acute coronary syndrome | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Cardiac intervention (CABG/PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Major leg amputation | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Leg revascularization | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = coronary artery bypass grafting; PCI = percutaneous intervention |
Weight Gain
Dose-related weight gain occurs when pioglitazone is used alone or in combination with other antidiabetic medications. The mechanism of weight gain is unclear but probably involves a combination of fluid retention and fat accumulation.
Tables 8 and 9 summarize the changes in body weight with pioglitazone and placebo in the 16-to 26-week randomized, double-blind monotherapy and 16-to 24-week combination add-on therapy trials and in the PROactive trial.
Table 8. Weight Changes (kg) from Baseline during Randomized, Double-Blind Clinical Trials
Control Group (Placebo) | Pioglitazone 15 mg | Pioglitazone 30 mg | Pioglitazone 45 mg | ||
Median (25th/75th percentile) | Median (25th/75th percentile) | Median (25th/75th percentile) | Median (25th/75th percentile) | ||
Monotherapy (16 to 26 weeks) | -1.4 (-2.7/0.0) N=256 | 0.9 (-0.5/3.4) N=79 | 1.0 (-0.9/3.4) N=188 | 2.6 (0.2/5.4) N=79 | |
Combination Therapy (16 to 24 weeks) | Sulfonylurea | -0.5 (-1.8/0.7) N=187 | 2.0 (0.2/3.2) N=183 | 3.1 (1.1/5.4) N=528 | 4.1 (1.8/7.3) N=333 |
Metformin | -1.4 (-3.2/0.3) N=160 | N/A | 0.9 (-1.3/3.2) N=567 | 1.8 (-0.9/5.0) N=407 | |
Insulin | 0.2 (-1.4/1.4) N=182 | 2.3 (0.5/4.3) N=190 | 3.3 (0.9/6.3) N=522 | 4.1 (1.4/6.8) N=338 |
Table 9. Median Change in Body Weight in Patients Treated with Pioglitazone vsPatients Treated with Placebo During the Double-Blind Treatment Period in the PROactive Trial
Placebo | Pioglitazone | |
Median (25th/75th percentile) | Median (25th/75th percentile) | |
Change from baseline to final visit (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581 | +3.6 (0.0, 7.5) N=2560 |
Note: Median exposure for both Pioglitazone and Placebo was 2.7 years |
Edema
Edema induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is coexisting congestive heart failure. A summary of the frequency and types of edema adverse events occurring in clinical investigations of pioglitazone is provided in Table 10.
Table 10. Adverse Events of Edema in Patients Treated with Pioglitazone
Number (%) of Patients | |||||
Placebo | Pioglitazone 15 mg | Pioglitazone 30 mg | Pioglitazone 45 mg | ||
Monotherapy (16 to 26 weeks) | 3 (1.2%) N=259 | 2 (2.5%) N= 81 | 13 (4.7%) N= 275 | 11 (6.5%) N=169 | |
Combined Therapy (16 to 24 weeks) | Sulfonylurea | 4 (2.1%) N=187 | 3 (1.6%) N=184 | 61 (11.3%) N=540 | 81 (23.1%) N=351 |
Metformin | 4 (2.5%) N=160 | N/A | 34 (5.9%) N=579 | 58 (13.9%) N=416 | |
Insulin | 13 (7.0%) N=187 | 24 (12.6%) N=191 | 109 (20.5%) N=533 | 90 (26.1%) N=345 | |
Note: The preferred terms of edema peripheral, generalized edema, pitting edema and fluid retention were combined to form the aggregate term of “edema.” |
Table 11. Adverse Events of Edema in Patients in the PROactive Trial
Number (%) of Patients | |
Placebo N=2633 | Pioglitazone N=2605 |
419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
Note: The preferred terms of edema peripheral, generalized edema, pitting edema and fluid retention were combined to form the aggregate term of “edema.” |
Hepatic Effects
There has been no evidence of pioglitazone-induced hepatotoxicity in the pioglitazonecontrolled clinical trial database to date. One randomized, double-blind, 3-year trial comparing pioglitazone to glyburide as add-on to metformin and insulin therapy was specifically designed to evaluate the incidence of serum ALT elevation to greater than three times the upper limit of the reference range, measured every eight weeks for the first 48 weeks of the trial then every 12 weeks thereafter. A total of 3/1051 (0.3%) patients treated with pioglitazone and 9/1046 (0.9%) patients treated with glyburide developed ALT values greater than three times the upper limit of the reference range. None of the patients treated with pioglitazone in the pioglitazone-controlled clinical trial database to date have had a serum ALT greater than three times the upper limit of the reference range and a corresponding total bilirubin greater than two times the upper limit of the reference range, a combination predictive of the potential for severe drug-induced liver injury.
Hypoglycemia
In the pioglitazone clinical trials, adverse events of hypoglycemia were reported based on clinical judgment of the investigators and did not require confirmation with fingerstick glucose testing.
In the 16-week add-on to sulfonylurea trial, the incidence of reported hypoglycemia was 3.7% with pioglitazone 30 mg and 0.5% with placebo. In the 16-week add-on to insulin trial, the incidence of reported hypoglycemia was 7.9% with pioglitazone 15 mg, 15.4% with pioglitazone 30 mg, and 4.8% with placebo.
The incidence of reported hypoglycemia was higher with pioglitazone 45 mg compared to pioglitazone 30 mg in both the 24-week add-on to sulfonylurea trial (15.7% versus 13.4%) and in the 24-week add-on to insulin trial (47.8% versus 43.5%).
Three patients in these four trials were hospitalized due to hypoglycemia. All three patients were receiving pioglitazone 30 mg (0.9%) in the 24-week add-on to insulin trial. An additional 14 patients reported severe hypoglycemia (defined as causing considerable interference with patient’s usual activities) that did not require hospitalization. These patients were receiving pioglitazone 45 mg in combination with sulfonylurea (N=2) or pioglitazone 30 mg or 45 mg in combination with insulin (N=12).
Urinary Bladder Tumors
Tumors were observed in the urinary bladder of male rats in the two-year carcinogenicity study. During the three year PROactive clinical trial, 14 patients out of 2605 (0.54%) randomized to pioglitazone and 5 out of 2633 (0.19%) randomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer, there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone and two (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial, a large subset of patients was observed for up to 10 additional years, with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive and observational follow-up, the occurrence of bladder cancer did not differ between patients randomized to pioglitazone or placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).
Glimepiride
Adverse events that occurred in controlled clinical trials with placebo and glimepiride monotherapy, other than hypoglycemia, included: headache (7.8% and 8.2%), accidental injury (3.4% and 5.8%), flu syndrome (4.4% and 5.4%), nausea (3.4% and 5.0%) and dizziness (2.4% and 5.0%), respectively.
Hypoglycemia
In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 14 weeks duration, patients already on sulfonylurea therapy underwent a 3-week washout period then were randomized to glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg or placebo. Patients randomized to glimepiride 4 mg or 8 mg underwent forced-titration from an initial dose of 1 mg to these final doses, as tolerated. The overall incidence of possible hypoglycemia (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to hypoglycemia; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for glimepiride 1 mg, 17% for glimepiride 4 mg, 16% for glimepiride 8 mg and 0% for placebo. All of these events were self-treated.
In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 22 weeks duration, patients received a starting dose of either 1 mg glimepiride or placebo daily. The dose of glimepiride was titrated to a target fasting plasma glucose of 90 −150 mg/dL. Final daily doses of glimepiride were 1, 2, 3, 4, 6 or 8 mg. The overall incidence of possible hypoglycemia (as defined above for the 14-week trial) for glimepiride versus placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were self-treated.
Weight Gain
Glimepiride, like all sulfonylureas, can cause weight gain.
Allergic Reactions
In clinical trials, allergic reactions, such as pruritus, erythema, urticaria, and morbilliform or maculopapular eruptions, occurred in less than 1% of glimepiride-treated patients. These may resolve despite continued treatment with glimepiride. There are postmarketing reports of more serious allergic reactions (e.g., dyspnea, hypotension, shock).
Laboratory Tests
Elevated Serum Alanine Aminotransferase (ALT)
In 11 pooled placebo-controlled trials of glimepiride, 1.9% of glimepiride-treated patients and 0.8% of placebo-treated patients developed serum ALT greater than two times the upper limit of the reference range.
Laboratory Abnormalities
Pioglitazone
Hematologic Effects
Pioglitazone may cause decreases in hemoglobin and hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials, mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first 4 to 12 weeks of therapy and remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy and are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.
Creatine Phosphokinase
During protocol-specified measurement of serum creatine phosphokinase (CPK) in pioglitazone clinical trials, an isolated elevation in CPK to greater than 10 times the upper limit of the reference range was noted in nine (0.2%) patients treated with pioglitazone (values of 2150 to 11400 IU/L) and in no comparator-treated patients. Six of these nine patients continued to receive pioglitazone, two patients were noted to have the CPK elevation on the last day of dosing and one patient discontinued pioglitazone due to the elevation. These elevations resolved without any apparent clinical sequelae. The relationship of these events to pioglitazone therapy is unknown.
Postmarketing Experience
Pioglitazone
- New onset or worsening diabetic macular edema with decreased visual acuity.
- Fatal and nonfatal hepatic failure.
Postmarketing reports of congestive heart failure have been reported in patients treated with pioglitazone, both with and without previously known heart disease and both with and without concomitant insulin administration.
In postmarketing experience, there have been reports of unusually rapid increases in weight and increases in excess of that generally observed in clinical trials. Patients who experience such increases should be assessed for fluid accumulation and volume-related events such as excessive edema and congestive heart failure.
Glimepiride
- Serious hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, angioedema, and Stevens-Johnson Syndrome
- Hemolytic anemia in patients with and without G6PD deficiency
- Impairment of liver function (e.g. with cholestasis and jaundice), as well as hepatitis, which may progress to liver failure.
- Porphyria cutanea tarda, photosensitivity reactions and allergic vasculitis
- Leukopenia, agranulocytosis, aplastic anemia, and pancytopenia
- Thrombocytopenia (including severe cases with platelet count less than 10,000/mcL) and thrombocytopenic purpura
- Hepatic porphyria reactions and disulfiram-like reactions
- Hyponatremia and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH), most often in patients who are on other medications or who have medical conditions known to cause hyponatremia or increase release of antidiuretic hormone
Pioglitazone
Durante gli studi clinici controllati, è stato riportato un caso di sovradosaggio con pioglitazone. Un paziente maschio ha assunto 120 mg al giorno per quattro giorni, quindi 180 mg al giorno per sette giorni. Il paziente ha negato qualsiasi sintomo clinico durante questo periodo.
In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un adeguato trattamento di supporto in base ai segni e ai sintomi clinici del paziente.
Glimepiride
Un sovradosaggio di glimepiride, come con altre sulfoniluree, può produrre grave ipoglicemia. Lievi episodi di ipoglicemia possono essere trattati con glucosio orale. Gravi reazioni ipoglicemiche costituiscono emergenze mediche che richiedono un trattamento immediato. Una grave ipoglicemia con coma, convulsioni o compromissione neurologica può essere trattata con glucagone o glucosio endovenoso. L'osservazione continua e l'assunzione aggiuntiva di carboidrati possono essere necessarie perché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un evidente recupero clinico.
Assorbimento e biodisponibilità :
Sonias HD
Sono stati condotti studi di bioequivalenza a seguito di una singola dose di Sonias HD 30 mg / 2 mg e 30 mg / 4 mg compresse e somministrazione concomitante di pioglitazone (30 mg) e glimepiride (2 mg o 4 mg) in condizioni di digiuno in soggetti sani.
Sulla base dell'area sotto la curva (AUC) e della concentrazione massima (Cmax) di pioglitazone e glimepiride, Sonias HD 30 mg / 2 mg e 30 mg / 4 mg erano bioequivalenti a pioglitazone 30 mg somministrati in concomitanza con glimepiride (2 mg o 4 mg , rispettivamente).
Il cibo non ha modificato le esposizioni sistemiche di glimepiride o pioglitazone in seguito alla somministrazione di Sonias HD. La presenza di cibo non ha alterato in modo significativo il tempo al picco della concentrazione sierica (Tmax) di glimepiride o pioglitazone e Cmax di pioglitazone. Tuttavia, per glimepiride, c'è stato un aumento del 22% della Cmax quando Sonias HD è stato somministrato con il cibo.
Pioglitazone
Dopo la somministrazione una volta al giorno di pioglitazone, le concentrazioni sieriche allo stato stazionario di pioglitazone e dei suoi principali metaboliti attivi, M-III (derivato del cato di pioglitazone) e M-IV (derivato idrossilico di pioglitazone), si ottengono entro sette giorni. Allo stato stazionario, M-III e M-IV raggiungono concentrazioni sieriche pari o superiori a quelle del pioglitazone. Allo stato stazionario, sia in volontari sani che in pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone comprende circa dal 30% al 50% delle concentrazioni sieriche totali di pioglitazone di picco (pioglitazone più metaboliti attivi) e dal 20% al 25% dell'AUC totale
Cmax, AUC e concentrazioni sieriche minime (Cmin) per pioglitazone e M-III e M-IV, aumentate proporzionalmente con dosi somministrate di 15 mg e 30 mg al giorno.
Dopo somministrazione orale di pioglitazone, la Tmax di pioglitazone è stata entro due ore. Il cibo ritarda la Tmax da tre a quattro ore ma non altera l'entità dell'assorbimento (AUC).
Glimepiride
Gli studi con dosi singole orali di glimepiride in soggetti sani e con dosi orali multiple in pazienti con diabete di tipo 2 hanno mostrato concentrazioni di picco di farmaco (Cmax) da due a tre ore dopo la dose. Quando la glimepiride veniva somministrata durante i pasti, la Cmax e l'AUC medie venivano ridotte rispettivamente dell'8% e del 9%.
La glimepiride non si accumula nel siero dopo dosi multiple. La farmacocinetica della glimepiride non differisce tra soggetti sani e pazienti con diabete di tipo 2. La clearance (CL / F) di glimepiride dopo somministrazione orale non cambia nell'intervallo di dosi da 1 mg a 8 mg, indicando la farmacocinetica lineare.
In soggetti sani, le variabilità intra e interindividuali dei parametri farmacocinetici della glimepiride erano rispettivamente dal 15% al 23% e dal 24% al 29%.
Distribuzione
Pioglitazone
Il volume apparente medio di distribuzione (Vd / F) di pioglitazone dopo somministrazione di una dose singola è 0,63 ± 0,41 (media ± DS) L / kg di peso corporeo. Il pioglitazone è ampiamente legato alle proteine (> 99%) nel siero umano, principalmente all'albumina sierica. Il pioglitazone si lega anche ad altre proteine sieriche, ma con minore affinità. Anche M-III e M-IV sono ampiamente legati (> 98%) all'albumina sierica.
Glimepiride
Dopo somministrazione endovenosa (IV) in soggetti sani, Vd / F era di 8,8 L (113 ml / kg) e la clearance corporea totale (CL) era di 47,8 ml / min. Il legame con le proteine era superiore al 99,5%.
Metabolismo
Pioglitazone
Il pioglitazone viene ampiamente metabolizzato per idrossilazione e ossidazione; i metaboliti si convertono anche parzialmente in coniugati glucuronidici o solfati. I metaboliti M-III e M-IV sono i principali metaboliti attivi circolanti nell'uomo.
In vitro i dati dimostrano che più isoforme del CYP sono coinvolte nel metabolismo del pioglitazone che include il CYP2C8 e, in misura minore, il CYP3A4 con contributi aggiuntivi da una varietà di altre isoforme, incluso il CYP1A1 principalmente extraepatico. In vivo lo studio del pioglitazone in combinazione con gemfibrozil, un forte inibitore del CYP2C8, ha dimostrato che il pioglitazone è un substrato del CYP2C8. I rapporti urinari di 6ß-idrossicortisolo / cortisolo misurati in pazienti trattati con pioglitazone hanno mostrato che pioglitazone non è un forte induttore enzimatico del CYP3A4.
Glimepiride
La glimepiride viene completamente metabolizzata mediante biotrasformazione ossidativa dopo una dose endovenosa o orale. I principali metaboliti sono il derivato del cicloesil idrossi metil (M1) e il derivato carbossilico (M2). CYP2C9 è coinvolto nella biotrasformazione della glimepiride in M1. M1 viene ulteriormente metabolizzato in M2 da uno o più enzimi citosolici. Negli animali, M1 possiede circa un terzo dell'attività farmacologica della glimepiride, ma non è chiaro se M1 comporti effetti clinicamente significativi sulla glicemia nell'uomo. M2 è inattivo.
Escrezione ed eliminazione
Pioglitazone
Dopo somministrazione orale, nelle urine viene recuperato circa dal 15% al 30% della dose di pioglitazone. L'eliminazione renale del pioglitazone è trascurabile e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e loro coniugati. Si presume che la maggior parte della dose orale sia escreta nella bile invariata o come metaboliti ed eliminata nelle feci.
L'emivita sierica media (t1/2) di pioglitazone e dei suoi metaboliti (M-III e M-IV) vanno rispettivamente da tre a sette ore e da 16 a 24 ore. Il pioglitazone ha una clearance apparente, CL / F, calcolata tra le cinque e le sette L / ora.
Glimepiride
Quando 14La C-glimepiride è stata somministrata per via orale a tre soggetti maschi sani, circa il 60% della radioattività totale è stata recuperata nelle urine in sette giorni. M1 e M2 rappresentavano dall'80% al 90% della radioattività recuperata nelle urine. Il rapporto tra M1 e M2 nelle urine era di circa 3: 2 in due soggetti e 4: 1 in un soggetto. Circa il 40% della radioattività totale è stata recuperata nelle feci. M1 e M2 rappresentavano circa il 70% (il rapporto tra M1 e M2 era 1: 3) della radioattività recuperata nelle feci. Nessun farmaco genitore è stato recuperato dalle urine o dalle feci. Dopo somministrazione endovenosa nei pazienti, non è stata osservata alcuna escrezione biliare significativa di glimepiride o del suo metabolita M1.
Insufficienza renale
Pioglitazone
L'emivita sierica di eliminazione di pioglitazone, M-III e M-IV rimane invariata nei pazienti con insufficienza renale moderata [clearance della creatinina (CLcr) da 30 a 50 ml / min] e grave (CLcr <30 ml / min) rispetto a soggetti con normale funzionalità renale. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale.
Glimepiride
In una dose singola, studio in aperto glimepiride 3 mg è stato somministrato a pazienti con lieve, insufficienza renale moderata e grave stimata da CLcr: il gruppo I era composto da cinque pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr> 50 ml / min) Il gruppo II era composto da 3 pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr = da 20 a 50 ml / min) e il gruppo III era composto da sette pazienti con grave insufficienza renale (CLcr <20 mL / min). Sebbene le concentrazioni sieriche di glimepiride siano diminuite con la riduzione della funzionalità renale, il Gruppo III aveva un'AUC media superiore di 2,3 volte per M1 e un'AUC media superiore di 8,6 volte per M2 rispetto alle corrispondenti AUC medie nel Gruppo I½ per glimepiride non è cambiato, mentre il t½ per M1 e M2 aumentato con la riduzione della funzionalità renale. L'escrezione urinaria media di M1 più M2 in percentuale della dose è diminuita dal 44,4% per il gruppo I al 21,9% per il gruppo II e al 9,3% per il gruppo III
Insufficienza epatica
Pioglitazone
Rispetto ai controlli sani, i soggetti con compromissione della funzionalità epatica (Child-Turcotte-Pugh Grade B / C) hanno una riduzione approssimativa del 45% di pioglitazone e pioglitazone totale (pioglitazone, M-III e M-IV) significano Cmax ma nessuna variazione nei valori medi di AUC. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.
Esistono segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica con pioglitazone e studi clinici hanno generalmente escluso pazienti con ALT sierica> 2,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento.
Utilizzare Sonias HD con cautela nei pazienti con malattia epatica.
Glimepiride
Non è noto se vi sia un effetto di compromissione epatica sulla farmacocinetica della glimepiride perché la farmacocinetica della glimepiride non è stata adeguatamente valutata in pazienti con compromissione epatica.
Pazienti geriatrici
Pioglitazone
In soggetti anziani sani, la Cmax del pioglitazone non era significativamente diversa, ma i valori di AUC erano circa il 21% superiori a quelli raggiunti in soggetti più giovani. La media t½ di pioglitazone è stato anche prolungato nei soggetti anziani (circa 10 ore) rispetto ai soggetti più giovani (circa sette ore). Questi cambiamenti non erano di una portata che sarebbe considerata clinicamente rilevante.
Glimepiride
Un confronto tra la farmacocinetica della glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2 ≤65 anni e quelli> 65 anni è stato valutato in uno studio a dosi multiple usando una dose giornaliera di 6 mg. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica della glimepiride tra le due fasce d'età. L'AUC media allo stato stazionario per i pazienti più anziani era inferiore di circa il 13% rispetto a quella per i pazienti più giovani; la clearance media aggiustata per il peso per i pazienti più anziani era di circa l'11% superiore a quella per i pazienti più giovani.
Pazienti pediatrici
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica su Sonias HD in pazienti pediatrici.
Pioglitazone
La sicurezza e l'efficacia di pioglitazone nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. L'uso di Sonias HD non è raccomandato nei pazienti pediatrici.
Genere
Pioglitazone
I valori medi di Cmax e AUC del pioglitazone sono aumentati dal 20% al 60% nelle donne rispetto agli uomini. Negli studi clinici controllati, le diminuzioni di HbA1c rispetto al basale erano generalmente maggiori per le femmine rispetto ai maschi (differenza media media di HbA1c 0,5%). Poiché la terapia deve essere personalizzata affinché ogni paziente possa ottenere il controllo glicemico, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base al solo genere.
Glimepiride
Non ci sono state differenze tra maschi e femmine nella farmacocinetica della glimepiride quando è stato effettuato un aggiustamento per le differenze di peso corporeo.
Etnia
Pioglitazone
Non sono disponibili dati di farmacocinetica tra vari gruppi etnici.
Glimepiride
Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti della razza sulla farmacocinetica della glimepiride ma negli studi controllati con placebo sulla glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2, la riduzione dell'HbA1c era comparabile nei caucasici (n = 536), nei neri (n = 63) e ispanici (n = 63).
Pazienti obesi
La farmacocinetica della glimepiride e dei suoi metaboliti è stata misurata in uno studio a dose singola su 28 pazienti con diabete di tipo 2 che avevano un peso corporeo normale o erano patologicamente obesi. Mentre la Tmax, la CL / F e la Vd / F della glimepiride nei pazienti patologicamente obesi erano simili a quelle del normale gruppo di peso, l'obeso morbosamente aveva una Cmax e un'AUC inferiori rispetto a quelle del normale peso corporeo. I valori medi di Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ di glimepiride in normale vs. i pazienti morbosamente obesi erano 547 ± 218 ng / mL vs. 410 ± 124 ng / mL, 3210 ± 1030 ore · ng / mL vs. 2820 ± 1110 ore · ng / mL e 4000 ± 1320 ore · ng / mL rispetto a 3280 ± 1360 ore · ng / mL, rispettivamente.