Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 05.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Diatag più
Glimepiride, Pioglitazone cloridrato
Diatag plus è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 che sono già trattati con un tiazolidinedione e una sulfonilurea o che hanno un controllo glicemico inadeguato con un tiazolidinedione da solo o una sulfonilurea da solo.
Importanti limitazioni d'uso
Pioglitazone esercita il suo effetto antiiperglicemico solo in presenza di insulina endogena. Diatag plus non deve essere usato per trattare il diabete di tipo 1 o la chetoacidosi diabetica, in quanto non sarebbe efficace in questi contesti.
Usare cautela nei pazienti con malattia epatica.
Raccomandazioni per tutti i pazienti
Diatag plus deve essere assunto una volta al giorno con il primo pasto principale.
Le compresse di Diatag plus sono disponibili in compresse da 30 mg di pioglitazone più 2 mg di glimepiride o in compresse da 30 mg di pioglitazone più 4 mg di glimepiride. Se la terapia con una compressa di associazione contenente pioglitazone e glimepiride è considerata appropriata la dose iniziale raccomandata è:
- 30 mg / 2 mg o 30 mg / 4 mg una volta al giorno e gradualmente titolati, secondo necessità, dopo aver valutato l'adeguatezza della risposta terapeutica e la tollerabilità,
- per pazienti non adeguatamente controllati con glimepiride in monoterapia: 30 mg / 2 mg o 30 mg/4 mg una volta al giorno e gradualmente titolati, secondo necessità, dopo aver valutato l'adeguatezza della risposta terapeutica e la tollerabilità,
- per pazienti non adeguatamente controllati con pioglitazone in monoterapia: 30 mg / 2 mg una volta al giorno e gradualmente titolati, secondo necessità, dopo aver valutato l'adeguatezza della risposta terapeutica e la tollerabilità,
- per i pazienti che stanno passando dalla terapia di associazione di pioglitazone più glimepiride in compresse separate: Diatag plus deve essere assunto a dosi il più vicino possibile alla dose di pioglitazone e glimepiride già assunte,
- per i pazienti attualmente in monoterapia con una sulfonilurea diversa o che passano da una terapia di associazione con pioglitazone più una sulfonilurea diversa (ad es. gliburide, glipizide, clorpropamide, tolbutamide, acetoesamide): 30 mg/2 mg una volta al giorno e aggiunti dopo aver valutato l ' adeguatezza della risposta terapeutica. Osservare per l'ipoglicemia per una o due settimane a causa del potenziale effetto del farmaco sovrapposto.
- per i pazienti con disfunzione sistemica, la dose più bassa approvata di Diatag plus deve essere prescritta solo dopo che la titolazione da 15 mg a 30 mg di pioglitazone è stata tollerata in modo sicuro.
Dopo l'inizio di Diatag plus o con un aumento della dose, monitorare attentamente i pazienti per l'ipoglicemia e le reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi come aumento di peso, edema e segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.
Prima di iniziare il trattamento con Diatag plus devono essere effettuati esami epatici (alanina sierica e aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina totale). Il monitoraggio periodico di routine degli esami epatici durante il trattamento con Diatag plus non è raccomandato nei pazienti senza malattia epatica. I pazienti che presentano anomalie dei test epatici prima di iniziare il trattamento con Diatag plus o che riscontrano anomalie dei test epatici durante il trattamento con Diatag plus devono essere trattati come descritto nelle Avvertenze e Precauzioni.
Uso concomitante con un secretagogo di insulina o insulina
Se l'ipoglicemia si verifica in un paziente co-somministrato Diatag plus e un secretagogo di insulina, la dose del secretagogo di insulina deve essere ridotta.
Se l'ipoglicemia si verifica in un paziente co-somministrato Diatag plus e insulina, la dose di insulina deve essere ridotta del 10% al 25%. Ulteriori aggiustamenti della dose di insulina devono essere personalizzati in base alla risposta glicemica.
Uso concomitante con potenti inibitori del CYP2C8
La somministrazione concomitante di pioglitazone e gemfibrozil, un potente inibitore del CYP2C8, aumenta l'esposizione a pioglitazone di circa 3 volte. Pertanto, la dose massima raccomandata di pioglitazone è di 15 mg al giorno se usato in associazione con gemfibrozil o altri potenti inibitori del CYP2C8. Se gemfibrozil o altri inibitori del CYP2C8 devono essere co-somministrati, i pazienti devono passare ai singoli componenti di Diatag plus perché la dose minima di pioglitazone in Diatag plus supera i 15 mg vedere INTERAZIONI FARMACOLOGICHE e FARMACOLOGIA CLINICA].
Uso concomitante con Colesevelam
Quando colesevelam è co-somministrato con glimepiride, la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale a glimepiride sono ridotte. Pertanto, Diatag plus deve essere somministrato almeno quattro ore prima di colesevelam vedere INTERAZIONI FARMACOLOGICHE e FARMACOLOGIA CLINICA].
- Inizio in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA stabilita.
- Uso in pazienti con ipersensibilità nota a pioglitazone, glimepiride o qualsiasi altro componente di Diatag plus.
- Uso in pazienti con anamnesi nota di reazione allergica ai derivati sulfamidici.
Le reazioni di ipersensibilità riportate con glimepiride comprendono eruzioni cutanee con o senza prurito e reazioni più gravi (ad esempio anafilassi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, dispnea)
AVVERTIMENTO
Incluso come parte del "PRECAUZIONE" Sezione
PRECAUZIONE
congestizia
Pioglitazone
Pioglitazone, come altri tiazolidinedioni, può causare ritenzione di liquidi dose-correlati se usato da solo o in combinazione con altri farmaci antidiabetici ed è più comune quando Diatag plus è usato in combinazione con insulina. La ritenzione di liquidi può causare o esacerbare insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. Se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia, questa deve essere gestita secondo gli attuali standard di cura e deve essere presa in considerazione l'interruzione o la riduzione della dose di Diatag plus.
Ipoglicemia
Glimepiride
Tutte le sulfoniluree, inclusa la glimepiride, un componente di Diatag plus, possono causare grave ipoglicemia. La capacità del paziente di concentrarsi e reagire può essere compromessa a causa dell'ipoglicemia. Queste alterazioni possono presentare un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti, come la guida di veicoli o l ' uso di altri macchinari. L'ipoglicemia grave può portare a perdita di coscienza o convulsioni e può causare compromissione temporanea o permanente della funzione cerebrale o morte.
I pazienti devono essere educati a riconoscere e gestire l'ipoglicemia. Usare cautela quando si inizia e si aumentano le dosi di Diatag plus in pazienti che possono essere predisposti all'ipoglicemia (ad esempio, anziani, pazienti con insufficienza renale, pazienti in trattamento con altri farmaci antidiabetici). I pazienti debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica, ipofisaria o epatica sono particolarmente sensibili all'azione ipoglicemizzante dei farmaci ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia è anche più probabile che si verifichi quando l'apporto calorico è carente, dopo un esercizio grave o prolungato o quando l'alcol viene ingerito.
I sintomi premonitori dell'ipoglicemia possono essere diversi o meno pronunciati nei pazienti con neuropatia autonomica, negli anziani e nei pazienti che assumono farmaci bloccanti beta-adrenergici o altri agenti simpaticolitici. Queste situazioni possono provocare ipoglicemia grave prima che il paziente sia a conoscenza dell'ipoglicemia.
Reazioni di ipersensibilità
Glimepiride
Dopo la commercializzazione sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con glimepiride, un componente di Diatag plus, incluse reazioni gravi come anafilassi, angioedema e Sindrome di Stevens-Johnson. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, interrompere immediatamente Diatag plus, valutare altre potenziali cause della reazione e istituire un trattamento alternativo per il diabete.
Potenziale aumento del rischio di mortalità cardiovascolare con sulfoniluree
Glimepiride
È stato riportato che la somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali è associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con dieta da sola o dieta più insulina. Questo avvertimento si basa sullo studio condotto dal programma University Group Diabetes (UGDP), uno studio clinico prospettico a lungo termine progettato per valutare l'efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti nella prevenzione o nel ritardo delle complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulino-dipendente. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento.
UGDP ha riferito che i pazienti trattati per 5-8 anni con dieta più una dose fissa di tolbutamide (1.5 grammi al giorno) aveva un tasso di mortalità cardiovascolare di circa il 2.5 volte quella dei pazienti trattati con la sola dieta. Non è stato osservato un aumento significativo della mortalità totale, ma l'uso di tolbutamide è stato interrotto in base all'aumento della mortalità cardiovascolare, limitando così l'opportunità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante le polemiche riguardanti l'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e vantaggi di glimepiride compresse e delle modalità alternative di terapia
Sebbene solo un farmaco nella classe sulfonilurea (tolbutamide) sia stato incluso in questo studio, è prudente dal punto di vista della sicurezza considerare che questo avvertimento può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti orali in questa classe, in considerazione delle loro strette somiglianze nel modo di azione e nella struttura chimica.
Effetti epatici
Pioglitazone
Ci sono state segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano pioglitazone, sebbene le segnalazioni contengano informazioni insufficienti necessarie per stabilire la probabile causa. Finora non vi è stata evidenza di epatotossicità indotta dal farmaco nel database degli studi clinici controllati con pioglitazone.
I pazienti con diabete di tipo 2 possono avere una malattia del fegato grasso o una malattia cardiaca con insufficienza cardiaca congestizia episodica, entrambi i quali possono causare anomalie dei test epatici e possono anche avere altre forme di malattia del fegato, molte delle quali possono essere trattate o gestite. Pertanto, si raccomanda di ottenere un pannello di test del fegato (alanina aminotransferasi sierica [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina e bilirubina totale) e di valutare il paziente prima di iniziare la terapia con Diatag plus. Nei pazienti con anomalie nei test epatici, Diatag plus deve essere iniziato con cautela.
Misurare prontamente i test epatici nei pazienti che riportano sintomi che possono indicare lesioni epatiche, tra cui affaticamento, anoressia, fastidio addominale superiore destro, urine scure o ittero. In questo contesto clinico, se il paziente è trovato ad avere test epatici anormali (ALT superiore a 3 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento), il trattamento con Diatag plus deve essere interrotto e condotto un'indagine per stabilire la causa probabile. Diatag plus non deve essere ripreso in questi pazienti senza un'altra spiegazione per le anomalie dei test epatici.
I pazienti che presentano ALT sieriche superiori a tre volte l'intervallo di riferimento con bilirubina totale sierica superiore a due volte l'intervallo di riferimento senza eziologie alternative sono a rischio di gravi lesioni epatiche indotte da farmaci e non devono essere ripresi con Diatag plus. Per i pazienti con aumenti minori di ALT o bilirubina sierica e con una causa probabile alternativa, il trattamento con Diatag plus può essere usato con cautela.
Tumori della vescica urinaria Pioglitazone
Nello studio di cancerogenicità della durata di due anni sono stati osservati tumori nella vescica urinaria di ratti maschi. Inoltre, durante lo studio clinico PROattivo di tre anni, 14 pazienti su 2605 (0.54%) randomizzato a pioglitazone e 5 su 2633 (0.19%) randomizzati al placebo sono stati diagnosticati con cancro alla vescica. Dopo aver escluso i pazienti in cui l'esposizione al farmaco in studio era inferiore a un anno al momento della diagnosi di cancro alla vescica, ci sono stati 6 (0.23%) casi con pioglitazone e due (0.08%) casi trattati con placebo. Dopo il completamento dello studio, un ampio sottogruppo di pazienti è stato osservato per altri 10 anni, con una scarsa esposizione aggiuntiva a pioglitazone. Durante i 13 anni di follow-up sia proattivo che osservativo, l'insorgenza del carcinoma della vescica non differiva tra i pazienti randomizzati a pioglitazone o placebo (HR =1.00, [IC 95%: 0.59–1.72])
I risultati riguardanti il rischio di cancro alla vescica nei pazienti esposti a pioglitazone variano tra gli studi osservazionali, alcuni non hanno riscontrato un aumento del rischio di cancro alla vescica associato a pioglitazone, mentre altri lo hanno fatto.
Un ampio studio prospettico di coorte osservazionale a 10 anni condotto negli Stati Uniti non ha rilevato un aumento statisticamente significativo del rischio di cancro alla vescica in pazienti diabetici mai esposti a pioglitazone, rispetto a quelli mai esposti a pioglitazone (HR =1,06 [IC 95% 0,89–1,26]).
Uno studio di coorte retrospettivo condotto con dati provenienti dal Regno Unito ha rilevato un'associazione statisticamente significativa tra l'esposizione ever a pioglitazone e il cancro della vescica (HR: 1,63, [IC 95%: 1,22–2,19]).
Associazioni tra dose cumulativa o durata cumulativa dell'esposizione a pioglitazone e carcinoma della vescica non sono state rilevate in alcuni studi, incluso lo studio osservazionale a 10 anni negli Stati Uniti, ma in altri. I risultati incoerenti e le limitazioni inerenti a questi e ad altri studi precludono interpretazioni conclusive dei dati osservazionali.
Pioglitazone può essere associato ad un aumento del rischio di tumori della vescica urinaria. Non ci sono dati sufficienti per determinare se pioglitazone è un promotore tumorale per i tumori della vescica urinaria.
Di conseguenza, Diatag plus non deve essere usato in pazienti con carcinoma della vescica attivo e i benefici del controllo glicemico rispetto ai rischi sconosciuti di recidiva del cancro con Diatag plus devono essere considerati in pazienti con una precedente storia di carcinoma della vescica.
Edemi
Pioglitazone
In studi clinici controllati, l'edema è stato riportato più frequentemente nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo ed è dose-correlato. Nell ' esperienza post-marketing sono state ricevute segnalazioni di nuova insorgenza o peggioramento di edema.
Diatag plus deve essere usato con cautela nei pazienti con edema. Poiché i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, possono causare ritenzione di liquidi, che può esacerbare o portare a insufficienza cardiaca congestizia, Diatag plus deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti trattati con Diatag plus devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.
Frattura
Pioglitazone
In PROactive (lo studio clinico prospettico Pioglitazone in eventi macrovascolari), 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e anamnesi di malattia macrovascolare sono stati randomizzati a pioglitazone (N = 2605), con titolazione forzata fino a 45 mg al giorno o placebo (N=2633) in aggiunta al trattamento standard. Durante un follow-up medio di 34.5 mesi, l'incidenza della frattura ossea nelle femmine era del 5.1% (44/870) per pioglitazone versus 2.5% (23 / 905) per il placebo. Questa differenza è stata notata dopo il primo anno di trattamento e persisteva durante il corso dello studio. La maggior parte delle fratture osservate in pazienti di sesso femminile erano fratture non vertebrali inclusi arto inferiore e arto superiore distale. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1.7%) verso placebo (2.1%). Il rischio di frattura deve essere considerato nella cura dei pazienti, in particolare pazienti di sesso femminile, trattati con Diatag plus e si deve prestare attenzione alla valutazione e al mantenimento della salute delle ossa secondo gli attuali standard di cura
Anemia emolitica
Glimepiride
Le sulfoniluree possono causare anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Poiché Diatag plus contiene glimepiride, che appartiene alla classe degli agenti sulfonilurea, usare cautela nei pazienti con deficit di G6PD e considerare l'uso di un'alternativa nonsulfonilurea. Ci sono anche segnalazioni post-marketing di anemia emolitica in pazienti trattati con glimepiride che non avevano deficit noto di G6PD.
Edema maculare
Pioglitazone
Edema maculare è stato riportato nell'esperienza post-marketing in pazienti diabetici che stavano assumendo pioglitazone o un altro tiazolidinedione. Alcuni pazienti presentavano visione offuscata o diminuzione dell'acuità visiva, ma altri sono stati diagnosticati con un esame oftalmologico di routine.
La maggior parte dei pazienti aveva edema periferico al momento della diagnosi di edema maculare. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento dell'edema maculare dopo la sospensione del tiazolidinedione.
I pazienti con diabete dovrebbero sottoporsi a regolari esami oculistici da parte di un oftalmologo secondo gli attuali standard di cura. I pazienti con diabete che riportano qualsiasi sintomo visivo devono essere prontamente indirizzati a un oftalmologo, indipendentemente dai farmaci sottostanti del paziente o da altri risultati fisici.
Esiti macrovascolari
Non ci sono stati studi clinici che stabiliscano evidenze conclusive di riduzione del rischio macrovascolare con Diatag plus.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI SUL PAZIENTE).
- Informare i pazienti che Diatag plus non è raccomandato per i pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca.
- Informare i pazienti che i pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III o IV) non possono iniziare Diatag plus in quanto i rischi superano i benefici in tali pazienti.
- È importante istruire i pazienti ad aderire alle istruzioni dietetiche e ad avere la glicemia e l'emoglobina glicosilata testata regolarmente. Durante i periodi di stress come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, i requisiti di farmaci possono cambiare e ai pazienti deve essere ricordato di consultare immediatamente un medico. I pazienti devono inoltre essere informati dei potenziali rischi e vantaggi di Diatag plus e delle modalità alternative di terapia.
- Informare i pazienti di segnalare temporaneamente qualsiasi segno di ematuria macroscopica o altri sintomi come disuria o urgenza urinaria che si sviluppano o aumentano durante il trattamento in quanto questi possono essere dovuti al cancro della vescica.
- Prima dell'inizio della terapia con Diatag plus, i rischi di glicemia, i suoi sintomi e il trattamento e le condizioni che precedono al suo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e ai membri della famiglia responsabili. La terapia combinata di Diatag plus con altri agenti antiiperglicemici può anche causare ipoglicemia.
- I pazienti che presentano un aumento insolitamente rapido di peso o edema o che sviluppano mancanza di respiro o altri sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con Diatag plus devono immediatamente segnalare questi sintomi a un medico.
- Informare i pazienti di interrompere immediatamente l'assunzione di Diatag plus e consultare immediatamente un medico in caso di inspirabile nausea, vomito, dolore addominale, affaticazione, anoressia o urine scure perché questi sintomi possono essere dovuti all'epatotossicità.
- Informare le pazienti che il trattamento con pioglitazone, come altri tiazolidinedioni, può portare ad una gravidanza involontaria in alcune donne anovulatorie in premenopausa a causa del suo effetto sull'ovulazione.
- I pazienti devono essere avvisati di assumere una singola dose di Diatag plus una volta al giorno con il primo pasto principale e devono essere informati che qualsiasi cambiamento nel dosaggio deve essere effettuato solo se indicato dal proprio medico.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi sugli animali con Diatag plus. I seguenti dati si basano sui risultati degli studi condotti con pioglitazone o glimepiride singolarmente.
Pioglitazone
Uno studio di carcinogenicità della durata di due anni è stato condotto in ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 63 mg / kg (circa 14 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo di 45 mg in base a mg / m2). I tumori indotti da farmaci non sono stati osservati in nessun organo ad eccezione della vescica urinaria di ratti maschi. Neoplasie benigne e / o maligne delle cellule di transizione sono state osservate nei ratti maschi a dosi pari o superiori a 4 mg/kg/die (approssimativamente uguali alla dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2). Calcoli urinari con successiva irritazione e iperplasia sono stati postulati come il meccanismo per i tumori della vescica osservato nei ratti maschi. Uno studio meccanicistico di due anni in ratti maschi che utilizzano l'acidificazione alimentare per ridurre la formazione di calcoli è stato completato in 2009. L'acidificazione alimentare è diminuita ma non ha abolito i cambiamenti iperplastici nella vescica. La presenza di calcoli ha esacerbato la risposta iperplastica a pioglitazone, ma non è stata considerata la causa primaria delle alterazioni iperplastiche.
La rilevanza per l ' uomo dei risultati della vescica nel ratto maschio non può essere esclusa.
Uno studio di carcinogenicità della durata di due anni è stato condotto anche in topi maschi e femmine a dosi orali fino a 100 mg / kg / die (circa 11 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2). Non sono stati osservati tumori indotti da farmaci in nessun organo.
Pioglitazone cloridrato non è risultato mutageno in una serie di studi di tossicologia genetica, incluso il test batterico Ames, un test di mutazione genetica in avanti delle cellule di mammifero (CHO/HPRT e AS52 / XPRT), un in vitro analisi citogenetica utilizzando cellule CHL, un test di sintesi del DNA non programmato e un in vivo test del micronucleo.
Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 40 mg/kg di pioglitazone cloridrato al giorno prima e durante l'accoppiamento e la gestazione (circa nove volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo basata su mg / m2).
Glimepiride
Studi su ratti a dosi fino a 5000 parti per milione (ppm) in mangime completo (circa 340 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, in base alla superficie) per 30 mesi non hanno mostrato alcuna evidenza di carcinogenesi. Nei topi, la somministrazione di glimepiride per 24 mesi ha determinato un aumento della formazione di adenoma pancreatico benigno correlato alla dose e ritenuto il risultato di una stimolazione pancreatica cronica. Non è stata osservata formazione di adenoma nei topi alla dose di 320 ppm nel mangime completo, o 46-54 mg / kg di peso corporeo / die. Questo è circa 35 volte la dose massima raccomandata umana di 8 mg una volta al giorno in base alla superficie.
La glimepiride è risultata non mutagena in una batteria di in vitro e in vivo studi di mutagenicità (test di Ames, mutazione somatica delle cellule, aberrazione cromosomica, sintesi non programmata del DNA e test del micronucleo murino).
Non vi è stato alcun effetto di glimepiride sulla fertilità dei topi maschi in animali esposti fino a 2500 mg/kg di peso corporeo (>1.700 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie). Glimepiride non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi e femmine trattati fino a 4000 mg/kg di peso corporeo (circa 4.000 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie).
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
I dati limitati con Diatag plus o pioglitazone in donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita o aborto spontaneo. Ci sono considerazioni cliniche relative alle reazioni avverse fetali e neonatali e alla sospensione del farmaco se glimepiride viene usato durante la gravidanza. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato in gravidanza.
Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando pioglitazone è stato somministrato a ratti e conigli gravidi durante l'organogenesi a esposizioni fino a 5 e 35 volte la dose clinica di 45 mg, rispettivamente, in base alla superficie corporea. La somministrazione di glimepiride a ratti e conigli gravidi durante l'organogenesi ha indotto l'ipoglicemia materna e ha anche aumentato la mortalità fetale a dosi 50 (ratti) e 0,1 volte (conigli) la dose clinica di 8 mg, rispettivamente, in base alla superficie corporea.
Il rischio di base stimato di difetti alla nascita importanti è del 6-10% nelle donne con diabete pre-gestazionale con un HbA1c >7 ed è stato segnalato come alto come 20-25% nelle donne con un HbA1c >10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / feto associato alla malattia
Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia, aborti spontanei, parto pretermine, ancora complicazioni alla nascita e al parto. Il diabete mal controllato aumenta il rischio fetale per i difetti alla nascita importanti, ancora nascita e la morbilità riferita macrosomia.
Reazione avversa fetale / neonatale
I neonati di donne con diabete gestazionale, che sono trattati con sulfoniluree durante la gravidanza, possono essere ad aumentato rischio per l'ammissione di unità di terapia intensiva neonatale e possono sviluppare distress respiratorio, ipoglicemia, lesioni alla nascita ed essere grandi per l'età gestazionale. Ipoglicemia grave prolungata, della durata di 4-10 giorni, è stata riportata in neonati nati da madri che ricevono una sulfonilurea al momento del parto ed è stata riportata con l'uso di agenti con un'emivita prolungata. Osservare i neonati per i sintomi di ipoglicemia e distress respiratorio e gestire di conseguenza.
Aggiornamenti della dose durante la gravidanza e il periodo post partum
A causa di segnalazioni di ipoglicemia grave prolungata nei neonati nati da madri che ricevono una sulfonilurea al momento della consegna, Diatag plus deve essere interrotto almeno due settimane prima della consegna prevista.
Dati
Dati sugli animali
Pioglitazone e Glimepiride
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con i prodotti combinati di Diatag plus. I seguenti dati si basano su studi condotti con i singoli componenti di Diatag plus.
Pioglitazone
Pioglitazone somministrato a ratti gravidi durante l'organogenesi non ha causato effetti avversi sullo sviluppo alla dose di 20 mg / kg (~5 volte la dose clinica di 45 mg), ma ha ritardato il parto e ridotto la vitalità embriofetale a 40 e 80 mg / kg, o ≥9 volte la dose clinica di 45 mg, per superficie corporea. Nelle coniglie gravide a cui è stato somministrato pioglitazone durante l'organogenesi, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo a 80 mg/kg (~35 volte la dose clinica di 45 mg), ma una riduzione della vitalità embriofetale a 160 mg / kg, o ~69 volte la dose clinica di 45 mg, per superficie corporea. Quando ratti gravidi hanno ricevuto pioglitazone durante la tarda gestazione e l'allattamento, lo sviluppo postnatale ritardato, attribuito alla diminuzione del peso corporeo, si è verificato nella prole a dosi materne di 10 mg / kg e oltre o ≥2 volte la dose clinica di 45 mg, per superficie corporea
Glimepiride
Decessi fetali si sono verificati in ratti e conigli somministrati glimepiride durante il periodo di organogenesi a dosi 50 volte (ratti) e 0,1 volte (conigli) la dose clinica di 8 mg, in base alla superficie corporea. Questa fetotossicità, osservata solo a dosi che inducono l'ipoglicemia materna, si ritiene sia direttamente correlata all'azione farmacologica (ipoglicemica) della glimepiride ed è stata osservata in modo simile con altre sulfoniluree.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
Non ci sono informazioni sulla presenza di pioglitazone o glimepiride nel latte umano, sugli effetti sul lattante allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Pioglitazone e glimepiride sono presenti nel latte di ratto, tuttavia, a causa di differenze specie-specifiche nella fisiologia della lattazione, i dati sugli animali potrebbero non prevedere in modo affidabile i livelli di farmaco nel latte umano.
I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre per Diatag plus e qualsiasi potenziale effetto negativo sul neonato allattato da Diatag plus o dalla condizione materna sottostante.
Dati
Durante gli studi pre-e postnatali nei ratti, la glimepiride era presente nel latte durante l 'allattamento e nel siero dei cuccioli di ratto durante l' allattamento. La prole esposta ad alti livelli di glimepiride durante l'allattamento ha sviluppato anomalie scheletriche (accorciamento, ispessimento e flessione dell'omero) durante il periodo postnatale.
Femmine e maschi con potenziale riproduttivo
Discutere la possibilità di una gravidanza non intenzionale con donne in premenopausa poiché la terapia con pioglitazone, come altri tiazolidinedioni, può portare all'ovulazione in alcune donne anovulatorie.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Diatag plus nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Diatag plus non è raccomandato per l'uso in pazienti pediatrici sulla base di effetti avversi osservati negli adulti, tra cui ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca congestizia, fratture e tumori della vescica urinaria.
Glimepiride
La farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza di glimepiride sono state valutate in pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 come descritto di seguito. Glimepiride non è raccomandato nei pazienti pediatrici a causa dei suoi effetti avversi sul peso corporeo e sull'ipoglicemia.
La farmacocinetica di una dose singola di glimepiride da 1 mg è stata valutata in 30 pazienti con diabete di tipo 2 (maschio = 7, femmina = 23) di età compresa tra 10 e 17 anni. La media (±DS) AUC (0-ultima) (339±203 ng•ora/mL), Cmax (102±48 ng/mL) e t1/2 (3,1±1,7 ore) per glimepiride sono risultati comparabili ai dati storici degli adulti (AUC (0-ultima) 315±96 ng * ora / ml, Cmax 103±34 ng / mL e t1/2 5.3±4.1 ore).
La sicurezza e l'efficacia di glimepiride nei pazienti pediatrici sono state valutate in uno studio in cieco singolo della durata di 24 settimane che ha randomizzato 272 pazienti (di età compresa tra 8 e 17 anni) con diabete di tipo 2 a glimepiride (n=135) o metformina (n=137). Sia i pazienti naïve al trattamento (quelli trattati solo con dieta ed esercizio fisico per almeno due settimane prima della randomizzazione) che i pazienti precedentemente trattati (quelli precedentemente trattati o attualmente trattati con altri farmaci antidiabetici orali per almeno tre mesi) erano idonei a partecipare. I pazienti che stavano ricevendo agenti antidiabetici orali al momento dell'ingresso nello studio hanno interrotto questi farmaci prima della randomizzazione senza un periodo di washout. La glimepiride è stata iniziata alla dose di 1 mg e poi titolata fino a 2, 4 o 8 mg (ultima dose media 4 mg) fino alla settimana 12, mirando ad una glicemia a digiuno da ditalino auto monitorata <126 mg / dL. La metformina è stata iniziata con 500 mg due volte al giorno e titolata alla settimana 12 fino a 1000 mg due volte al giorno (ultima dose media 1365 mg)
Dopo 24 settimane, la differenza media complessiva di trattamento in HbA1c tra glimepiride e metformina è stata dello 0,2%, favorendo la metformina (intervallo di confidenza al 95% da -0,3% a 0,6%).
Sulla base di questi risultati, lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo primario di mostrare una riduzione simile di HbA1c con glimepiride rispetto alla metformina.
Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici trattati con glimepiride è stato simile a quello osservato negli adulti.
Eventi ipoglicemici documentati da valori di glucosio nel sangue <36 mg / dL sono stati osservati nel 4% dei pazienti pediatrici trattati con glimepiride e nell ' 1% dei pazienti pediatrici trattati con metformina. Un paziente in ciascun gruppo di trattamento ha manifestato un grave episodio ipoglicemico (la gravità è stata determinata dallo sperimentatore in base ai segni e ai sintomi osservati).
Uso geriatrico
Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, il dosaggio iniziale, gli incrementi di dose e il dosaggio di mantenimento di Diatag plus devono essere conservativi. Durante l'inizio della terapia con Diatag plus e qualsiasi successivo aggiustamento della dose, i pazienti geriatrici devono essere attentamente osservati per l'ipoglicemia.
Pioglitazone
Un totale di 92 pazienti (15.2%) trattati con pioglitazone nei tre studi aggregati di 16-26 settimane in doppio cieco, controllati con placebo, in monoterapia, avevano età ≥65 anni e due pazienti (0.3%) avevano età ≥75 anni. Nei due studi combinati da 16 a 24 settimane aggiuntivi a sulfonilurea, 201 pazienti( 18.7%) trattati con pioglitazone avevano età ≥65 anni e 19 (1.8%) avevano ≥75 anni. Nei due studi combinati da 16 a 24 settimane di terapia aggiuntiva a metformina, 155 pazienti (15.5%) trattati con pioglitazone avevano età ≥65 anni e 19 (1.9%) avevano età ≥75 anni. Nei due studi combinati da 16 a 24 settimane di terapia aggiuntiva all'insulina, 272 pazienti( 25.4%) trattati con pioglitazone avevano età ≥65 anni e 22 (2.1%) avevano età ≥75 anni. In PROactive, 1068 pazienti (41.0%) trattati con pioglitazone avevano età ≥65 anni e 42 (1.6%) avevano età ≥75 anni
Negli studi di farmacocinetica con pioglitazone, non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici tra pazienti anziani e più giovani.
Sebbene le esperienze cliniche non abbiano identificato differenze di efficacia e sicurezza tra i pazienti anziani (≥65 anni) e i pazienti più giovani, queste conclusioni sono limitate da campioni di piccole dimensioni per i pazienti di età ≥75 anni.
Glimepiride
Negli studi clinici con glimepiride, 1053 pazienti su 3491 (30%) avevano un'età ≥65 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.
Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica della glimepiride tra i pazienti con diabete di tipo 2 ≤65 anni (n=49) e quelli >65 anni (n=42).
La glimepiride è sostanzialmente escreta per via renale. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere insufficienza renale. Inoltre, l'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani. Usare cautela quando si inizia la terapia con Diatag plus e si aumenta la dose di Diatag plus in questa popolazione di pazienti.
Insufficienza renale
Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, il dosaggio iniziale, gli incrementi di dose e il dosaggio di mantenimento di Diatag plus devono essere conservativi. Durante l 'inizio della terapia con Diatag plus e ogni successivo aggiustamento posologico, questi pazienti devono essere attentamente osservati per l' ipoglicemia.
Uno studio di titolazione a dosi multiple è stato condotto in 16 pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale utilizzando dosi comprese tra 1 mg e 8 mg al giorno per tre mesi. La clearance basale della creatinina variava da 10 a 60 ml / min. La farmacocinetica di glimepiride è stata valutata nello studio di titolazione a dosi multiple e i risultati sono stati coerenti con quelli osservati in pazienti arruolati in uno studio a dose singola. In entrambi gli studi, la clearance totale relativa di glimepiride è aumentata quando la funzionalità renale era compromessa. Entrambi gli studi hanno inoltre dimostrato che l ' eliminazione dei due principali metaboliti era ridotta nei pazienti con insufficienza renale.
Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:
- congestizia
- Ipoglicemia
- Edemi
- Frattura
- Anemia emolitica
Esperienza degli studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Gli eventi avversi riportati in almeno il 5% dei pazienti controllata di 16 settimane di studi clinici tra placebo più una sulfonilurea e pioglitazone 15 mg e 30 mg combinato) più sulfonilurea bracci di trattamento sono stati infezione del tratto respiratorio superiore (15,5% e del 16,6%), lesioni accidentali (8,6% e il 3,5%), e combinato edema/edema periferico (2.1% e 7,2%), rispettivamente.
L'incidenza e il tipo di eventi avversi riportati in almeno il 5% dei pazienti in qualsiasi gruppo di trattamento combinato dallo studio di 24 settimane che ha confrontato pioglitazone 30 mg più una sulfonilurea e pioglitazone 45 mg più una sulfonilurea sono riportati nella Tabella 1, la percentuale di eventi avversi che hanno determinato l'interruzione dello studio tra i due gruppi di trattamento è stata rispettivamente del 6% e del 9,7%.
Tabella 1. Eventi avversi che si sono verificati in ≥5% dei pazienti in qualsiasi gruppo di trattamento durante lo studio di 24 settimane
Evento avverso | Pioglitazone 30 mg Sulfonilurea N = 351 e (%) | Pioglitazone 45 mg Sulfonilurea N = 351 e (%) |
Ipoglicemia | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
Aumento di peso | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
Edema Arto inferiore | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
Mal | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
urinario | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
Diarrea | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
Nausea | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
Dolore agli arti | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
Negli studi statunitensi in doppio cieco, è stata riportata anemia in ≤2% dei pazienti trattati con pioglitazone più una sulfonilurea.
Pioglitazone
Oltre 8500 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con pioglitazone in studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati, inclusi 2605 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia macrovascolare trattati con pioglitazone nello studio clinico PROactive. In questi studi, oltre 6000 pazienti sono stati trattati con pioglitazone per sei mesi o più, oltre 4500 pazienti sono stati trattati con pioglitazone per un anno o più e oltre 3000 pazienti sono stati trattati con pioglitazone per almeno due anni.
In sei studi aggregati di 16-26 settimane controllati con placebo in monoterapia e di 16-24 settimane in terapia di associazione aggiuntiva (add-on), l'incidenza di ritiri dovuti ad eventi avversi è stata del 4,5% per i pazienti trattati con pioglitazone e del 5,8% per i pazienti trattati con il comparatore. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione sono stati correlati a un inadeguato controllo glicemico, sebbene l'incidenza di questi eventi sia stata inferiore (1,5%) con pioglitazone rispetto al placebo (3,0%).
Nello studio PROactive, l'incidenza di ritiri dovuti ad eventi avversi è stata del 9,0% per i pazienti trattati con pioglitazone e del 7,7% per i pazienti trattati con placebo. L 'insufficienza cardiaca congestizia è stato l' evento avverso grave più comune che ha portato alla sospensione, verificatosi nell ' 1,3% dei pazienti trattati con pioglitazone e nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo.
Eventi avversi comuni: studi in monoterapia da 16 a 26 settimane
Un riassunto dell ' incidenza e del tipo di eventi avversi comuni riportati in tre studi combinati di pioglitazone in monoterapia controllati con placebo della durata di 16-26 settimane è riportato nella Tabella 2. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza >5% e più comunemente nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nessuno di questi eventi avversi era correlato alla dose di pioglitazone.
Tabella 2. Tre studi clinici raggruppati di 16-26 settimane controllati verso placebo con Pioglitazone in monoterapia: Eventi opposti riportati con un'incidenza >5% e più comunemente nei pazienti trattati con Pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con Placebo
% dei pazienti | ||
Placebo N=259 | Pioglitazone N=606 | |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 8.5 | 13.2 |
Mal | 6.9 | 9.1 |
Sinusitis | 4.6 | 6.3 |
Mialgia | 2.7 | 5.4 |
Faringite | 0.8 | 5.1 |
Una sintesi dell ' incidenza complessiva e dei tipi di eventi avversi comuni riportati nello studio PROactive è riportata nella Tabella 3. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza >5% e più comunemente nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Tabella 3. Studio PROactive: Incidenza e tipi di eventi riportati in >5% dei pazienti trattati con Pioglitazone e più comunemente rispetto al Placebo
% dei pazienti | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazone N=2605 | |
Ipoglicemia | 18.8 | 27.3 |
Mal | 15.3 | 26.7 |
Insufficienza cardiaca | 6.1 | 8.1 |
Dolore alle estremita | 5.7 | 6.4 |
schiena | 5.1 | 5.5 |
Dolore toraco | 5.0 | 5.1 |
La durata media del follow-up dei pazienti è stata di 34,5 mesi. |
congestizia
Un riassunto dell 'incidenza degli eventi avversi correlati all' insufficienza cardiaca congestizia è riportato nella Tabella 4 per gli studi di terapia aggiuntiva da 16 a 24 settimane a sulfonilurea, per gli studi di terapia aggiuntiva da 16 a 24 settimane a insulina e per gli studi di terapia aggiuntiva da 16 a 24 settimane a metformina. Nessuno degli eventi è stato fatale.
Tabella 4. Eventi avversi derivati dal trattamento di insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
Pazienti trattati con Pioglitazone o Placebo aggiunti a una sulfonilurea | |||||
Numero ( % ) di pazienti | |||||
Studio controllato con placebo (16 settimane) | Prova in doppio cieco non controllata (24 settimane) | ||||
Placebo Sulfonilurea N=187 | Pioglitazone 15 mg Sulfonilurea N=184 | Pioglitazone 30 mg Sulfonilurea N=189 | Pioglitazone 30 mg Sulfonilurea N = 351 | Pioglitazone 45 mg Sulfonilurea N = 351 | |
Almeno un evento di insufficienza cardiaca congestizia | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 6 (1.7%) |
Ricoverare | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0.6%) |
Pazienti trattati con Pioglitazone o Placebo aggiunti all'insulina | |||||
Numero ( % ) di pazienti | |||||
Studio controllato con placebo (16 settimane) | Prova in doppio cieco non controllata (24 settimane) | ||||
Placebo Insulina N=187 | Pioglitazone 15 mg Insulina N=191 | Pioglitazone 30 mg Insulina N=188 | Pioglitazone 30 mg Insulina N = 345 | Pioglitazone 45 mg Insulina N = 345 | |
Almeno un evento di insufficienza cardiaca congestizia | 0 | 2 (1.0%) | 2 (1.1%) | 3 (0.9%) | 5 (1.4%) |
Ricoverare | 0 | 2 (1.0%) | 1 (0.5%) | 1 (0.3%) | 3 (0.9%) |
Pazienti trattati con Pioglitazone o Placebo aggiunti a Metformina | |||||
Numero ( % ) di pazienti | |||||
Studio controllato con placebo (16 settimane) | Prova in doppio cieco non controllata (24 settimane) | ||||
Placebo Metformina N=160 | Pioglitazone 30 mg Metformina N=168 | Pioglitazone 30 mg Metformina N=411 | Pioglitazone 45 mg Metformina N=416 | ||
Almeno un evento di insufficienza cardiaca congestizia | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) | |
Ricoverare | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) |
I pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II o classe III precoce sono stati randomizzati a ricevere 24 settimane di trattamento in doppio cieco con pioglitazone a dosi giornaliere da 30 mg a 45 mg (n=262) o gliburide a dosi giornaliere da 10 mg a 15 mg (n=256). Una sintesi dell 'incidenza di eventi avversi correlati all' insufficienza cardiaca congestizia riportata in questo studio è riportata nella Tabella 5.
Tabella 5. Eventi avversi derivati dal trattamento di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II o IIIC Trattata con Pioglitazone o gliburide
Numero ( % ) di soggetti | ||
Pioglitazone N=262 | Gliburide N=256 | |
Morte per causa cardiovascolari (giudicata) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Ricovero notturno per ripianamento di CHF (aggiunto) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Visita al pronto soccorso per CHF (aggiunto) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Visita al pronto soccorso per CHF (aggiunto) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Pazienti con progressione della CHF durante lo studio | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Gli eventi di insufficienza cardiaca congestizia che hanno portato al ricovero in ospedale verificatisi durante lo studio PROactive sono riassunti nella Tabella 6.
Tabella 6. Eventi avversi emergenti dal trattamento di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) in PROactiveTrial
Numero ( % ) di pazienti | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazone N=2605 | |
Almeno un evento di CHF ricoverato in ospedale | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Ricoverato in ospedale, non fatale | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Sicurezza cardiovascolare
Nello studio PROactive, 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e una storia di malattia macrovascolare sono stati randomizzati a pioglitazone (N=2605), titolato forzatamente fino a 45 mg al giorno o placebo (N=2633) in aggiunta allo standard di cura. Quasi tutti i pazienti (95%) ricevevano farmaci cardiovascolari (beta-bloccanti, ACE-inibitori, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, calcio-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine e fibrati). Al basale, i pazienti avevano un'età media di 62 anni, una durata media del diabete di 9,5 anni e un HbA1c medio dell ' 8,1%. La durata media del follow-up è stata di 34,5 mesi.
L'obiettivo primario di questo studio era esaminare l'effetto di pioglitazone sulla mortalità e sulla morbilità macrovascolare in pazienti con diabete mellito di tipo 2 che erano ad alto rischio di eventi macrovascolari. La variabile primaria di efficacia era il tempo al primo verificarsi di qualsiasi evento in un endpoint composito cardiovascolare che includeva mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale (IM) incluso infarto miocardico silenzioso, ictus, sindrome coronarica acuta, intervento cardiaco incluso innesto di bypass coronarico o intervento percutaneo, amputazione maggiore della gamba sopra la caviglia e intervento di bypass o rivascolarizzazione della gamba. Un totale di 514 (19.7%) pazienti trattati con pioglitazone e 572 (21.7%) i pazienti trattati con placebo hanno avuto almeno un evento dall ' endpoint composito primario (hazard ratio 0.90, 95% Intervallo di confidenza: 0.80, 1.02, p=0.10)
Sebbene non vi sia stata una differenza statisticamente significativa tra pioglitazone e placebo per l'incidenza a tre anni di un primo evento all'interno di questo composito, non vi è stato alcun aumento della mortalità o degli eventi macrovascolari totali con pioglitazone. Il numero di prime occorrenze e di singoli eventi totali che contribuiscono all'endpoint composito primario è mostrato nella Tabella 7.
Tabella 7. PROattivo: numero di eventi primi e totali per ciascun componente all'interno dell'Endpoint composto cardiovascolare
Eventi cardiovascolari | Placebo N=2633 | Pioglitazone N=2605 | ||
Primi eventi e (%) | Totale Eventi e | Primi eventi e (%) | Totale Eventi e | |
Qualsiasi evento | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
Mortalità per tutte le cause | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarto miocardico non fatale (IM) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
Colpo | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Sindrome coronarica acuta | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Intervento cardiaco (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Amputazione maggiore della gamba | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Rivascolarizzazione delle gambe | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = bypass coronarico, PCI = intervento percutaneo |
Aumento di peso
L'aumento di peso dose-correlato si verifica quando pioglitazone è usato da solo o in associazione con altri farmaci antidiabetici. Il meccanismo di aumento di peso non è chiaro, ma probabilmente comporta una combinazione di ritenzione di liquidi e accumulo di grasso.
Le tabelle 8 e 9 riassumono le variazioni del peso corporeo con pioglitazone e placebo negli studi randomizzati in monoterapia in doppio cieco da 16 a 26 settimane e negli studi di terapia aggiuntiva in associazione da 16 a 24 settimane e nello studio PROactive.
Tabella 8. Variazioni di peso (kg) rispetto al basale durante studi clinici randomizzati in doppio cieco
Gruppo di controllo (Placebo) | Pioglitazone 15 mg | Pioglitazone 30 mg | Pioglitazone 45 mg | ||
Mediano (25th/75th percentile) | Mediano (25th/75th percentile) | Mediano (25th/75th percentile) | Mediano (25th/75th percentile) | ||
Monoterapia (da 16 a 26 settimane) | -1.4 (-2.7/0.0) N=256 | 0.9 (-0.5/3.4) N=79 | 1.0 (-0.9/3.4) N=188 | 2.6 (0.2/5.4) N=79 | |
Terapia di associazione (da 16 a 24 settimane) | Sulfonilurea | -0.5 (-1.8/0.7) N=187 | 2.0 (0.2/3.2) N=183 | 3.1 (1.1/5.4) N=528 | 4.1 (1.8/7.3) N=333 |
Metformina | -1.4 (-3.2/0.3) N=160 | N / D | 0.9 (-1.3/3.2) N=567 | 1.8 (-0.9/5.0) N=407 | |
Insulina | 0.2 (-1.4/1.4) N=182 | 2.3 (0.5/4.3) N=190 | 3.3 (0.9/6.3) N=522 | 4.1 (1.4/6.8) N=338 |
Tabella 9. Variazione mediana del peso corporeo nei pazienti trattati con Pioglitazone vsPazienti trattati con Placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco nello studio PROactive
Placebo | Pioglitazone | |
Mediano (25th/75th percentile) | Mediano (25th/75th percentile) | |
Variazione dal basale alla visita finale (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581 | 3.6 (0.0, 7.5) N=2560 |
Nota: l'esposizione mediana sia per Pioglitazone che per Placebo è stata di 2,7 anni |
Edemi
L'edema indotto dall'assunzione di pioglitazone è reversibile quando pioglitazone viene sospeso. L'edema di solito non richiede il ricovero in ospedale a meno che non vi sia coesistenza di insufficienza cardiaca congestizia. Un riassunto della frequenza e dei tipi di eventi avversi di edema verificatisi negli studi clinici con pioglitazone è fornito nella Tabella 10.
Tabella 10. Eventi avversi di edema in pazienti trattati con Pioglitazone
Numero ( % ) di pazienti | |||||
Placebo | Pioglitazone 15 mg | Pioglitazone 30 mg | Pioglitazone 45 mg | ||
Monoterapia (da 16 a 26 settimane) | 3 (1.2%) N=259 | 2 (2.5%) N= 81 | 13 (4.7%) N= 275 | 11 (6.5%) N=169 | |
Terapia combinata (da 16 a 24 settimane) | Sulfonilurea | 4 (2.1%) N=187 | 3 (1.6%) N=184 | 61 (11.3%) N=540 | 81 (23.1%) N = 351 |
Metformina | 4 (2.5%) N=160 | N / D | 34 (5.9%) N=579 | 58 (13.9%) N=416 | |
Insulina | 13 (7.0%) N=187 | 24 (12.6%) N=191 | 109 (20.5%) N=533 | 90 (26.1%) N = 345 | |
Nota: I termini preferiti di edemi periferici, edemi generalizzati, edemi pitting e ritenzione di liquidi sono stati combinati per formare il termine aggregato di " edemi.” |
Tabella 11. Eventi avversi di edema in pazienti nello studio PROactive
Numero ( % ) di pazienti | |
Placebo N=2633 | Pioglitazone N=2605 |
419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
Nota: I termini preferiti di edemi periferici, edemi generalizzati, edemi pitting e ritenzione di liquidi sono stati combinati per formare il termine aggregato di " edemi.” |
Effetti epatici
Finora non vi è stata evidenza di epatotossicità indotta da pioglitazone nel database degli studi clinici controllati con pioglitazone. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, a 3 anni di studio a confronto pioglitazone di glyburide (add-on) per metformina e insulina terapia è stato specificamente progettato per valutare l'incidenza di siero ALT a un numero maggiore di tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento, misurata ogni otto settimane per le prime 48 settimane dello studio, successivamente, ogni 12 settimane. Un totale di 3/1051 (0.3%) pazienti trattati con pioglitazone e 9/1046 (0.9%) i pazienti trattati con gliburide hanno sviluppato valori di ALT superiori a tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento. Nessuno dei pazienti trattati con pioglitazone in pioglitazone clinico controllato database data hanno avuto un siero ALT superiore a tre volte il limite superiore del range di riferimento e i corrispondenti valori di bilirubina totale superiore a due volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento, una combinazione predittivi del potenziale di grave danno epatico farmaco-indotta
Ipoglicemia
Negli studi clinici con pioglitazone, gli eventi avversi di ipoglicemia sono stati riportati sulla base del giudizio clinico degli sperimentatori e non hanno richiesto la conferma con il test del glucosio con le dita.
Nello studio di 16 settimane di terapia aggiuntiva a sulfonilurea, l'incidenza di ipoglicemia riportata è stata del 3,7% con pioglitazone 30 mg e dello 0,5% con placebo. Nello studio di 16 settimane di terapia aggiuntiva all'insulina, l'incidenza di ipoglicemia riportata è stata del 7,9% con pioglitazone 15 mg, del 15,4% con pioglitazone 30 mg e del 4,8% con placebo.
L'incidenza di ipoglicemia riportata è stata più elevata con pioglitazone 45 mg rispetto a pioglitazone 30 mg sia nello studio di 24 settimane di terapia aggiuntiva a sulfonilurea (15,7% verso 13,4%) sia nello studio di 24 settimane di terapia aggiuntiva a insulina (47,8% verso 43,5%).
Tre pazienti in questi quattro studi sono stati ricoverati in ospedale a causa di ipoglicemia. Tutti e tre i pazienti ricevevano pioglitazone 30 mg (0,9%) nello studio di 24 settimane di terapia aggiuntiva all'insulina. Altri 14 pazienti hanno riportato una grave ipoglicemia (definita come causa di notevoli interferenze con le normali attività del paziente) che non ha richiesto il ricovero in ospedale. Questi pazienti ricevevano pioglitazone 45 mg in associazione con sulfonilurea (N=2) o pioglitazone 30 mg o 45 mg in associazione con insulina (N=12).
Tumori della vescica urinaria
Nello studio di cancerogenicità della durata di due anni sono stati osservati tumori nella vescica urinaria di ratti maschi. Durante lo studio clinico PROattivo di tre anni, 14 pazienti su 2605 (0.54%) randomizzato a pioglitazone e 5 su 2633 (0.19%) randomizzati al placebo sono stati diagnosticati con cancro alla vescica. Dopo aver escluso i pazienti in cui l'esposizione al farmaco in studio era inferiore a un anno al momento della diagnosi di cancro alla vescica, ci sono stati 6 (0.23%) casi con pioglitazone e due (0.08%) casi trattati con placebo. Dopo il completamento dello studio, un ampio sottogruppo di pazienti è stato osservato per altri 10 anni, con una scarsa esposizione aggiuntiva a pioglitazone. Durante i 13 anni di follow-up sia proattivo che osservativo, l'insorgenza del carcinoma della vescica non differiva tra i pazienti randomizzati a pioglitazone o placebo (HR =1.00, IC al 95%: 0.59-1.72)
Glimepiride
Gli eventi avversi che si sono verificati in studi clinici controllati con placebo e glimepiride in monoterapia, diversi dall'ipoglicemia, hanno incluso: mal di testa (7,8% e 8,2%), lesioni accidentali (3,4% e 5,8%), sindrome influenzale (4,4% e 5,4%), nausea (3,4% e 5,0%) e vertigini (2,4% e 5,0%), rispettivamente.
Ipoglicemia
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in monoterapia della durata di 14 settimane, i pazienti già in terapia con sulfonilurea sono stati sottoposti a un periodo di washout di 3 settimane, quindi sono stati randomizzati a glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. I pazienti randomizzati a glimepiride 4 mg o 8 mg sono stati sottoposti a titolazione forzata da una dose iniziale di 1 mg a queste dosi finali, come tollerato. L'incidenza complessiva di una possibile ipoglicemia (definita dalla presenza di almeno un sintomo che lo sperimentatore riteneva potesse essere correlato all'ipoglicemia, non era necessaria una misurazione concomitante del glucosio) era del 4% per glimepiride 1 mg, del 17% per glimepiride 4 mg, del 16% per glimepiride 8 mg e dello 0% per il placebo. Tutti questi eventi sono stati auto-trattati
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in monoterapia della durata di 22 settimane, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 1 mg di glimepiride o placebo al giorno. La dose di glimepiride è stata titolata ad un target di glucosio plasmatico a digiuno di 90 -150 mg / dL. Le dosi giornaliere finali di glimepiride sono state 1, 2, 3, 4, 6 o 8 mg. L'incidenza complessiva di possibile ipoglicemia (come sopra definita per lo studio di 14 settimane) per glimepiride verso placebo è stata del 19,7% contro 3,2%. Tutti questi eventi sono stati auto-trattati.
Aumento di peso
Glimepiride, come tutte le sulfoniluree, può causare un aumento di peso.
Reazioni allergiche
Negli studi clinici, reazioni allergiche, come prurito, eritema, orticaria ed eruzioni morbilliformi o maculopapulari, si sono verificate in meno dell ' 1% dei pazienti trattati con glimepiride. Questi possono risolversi nonostante il trattamento continuato con glimepiride. Ci sono segnalazioni post-marketing di reazioni allergiche più gravi (ad esempio, dispnea, ipotensione, shock).
Prove di laboratorio
Alanina aminotransferasi sierica elevata (ALT)
In 11 studi combinati controllati con placebo su glimepiride, l '1,9% dei pazienti trattati con glimepiride e lo 0,8% dei pazienti trattati con placebo hanno sviluppato ALT sieriche superiori a due volte il limite superiore dell' intervallo di riferimento.
Anomalie di laboratorio
Pioglitazone
Effetti ematologici
Pioglitazone può causare una diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito. Negli studi clinici controllati con placebo in monoterapia, i valori medi di emoglobina sono diminuiti del 2-4% nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ad una variazione media dell'emoglobina compresa tra -1% e 1% nei pazienti trattati con placebo. Questi cambiamenti si sono verificati principalmente entro le prime 4-12 settimane di terapia e sono rimasti relativamente costanti in seguito. Queste variazioni possono essere correlate ad un aumento del volume plasmatico associato alla terapia con pioglitazone e non sono probabilmente associate ad alcun effetto ematologico clinicamente significativo.
Creatin Fosfochinasi
Durante la misurazione della creatinfosfochinasi sierica (CPK) in studi clinici con pioglitazone, è stato osservato un aumento isolato della CPK a più di 10 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento in nove (0.2%) pazienti trattati con pioglitazone (valori da 2150 a 11400 UI/L) e in nessun paziente trattato con comparatore. Sei di questi nove pazienti hanno continuato a ricevere pioglitazone, due pazienti hanno osservato un aumento della CPK l 'ultimo giorno di somministrazione e un paziente ha interrotto pioglitazone a causa dell' aumento. Questi aumenti si sono risolti senza apparenti sequele cliniche. La relazione di questi eventi con la terapia con pioglitazone non è nota
Esperienza post marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di pioglitazone e glimepiride. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Pioglitazone
- Nuova insorgenza o peggioramento dell'edema maculare diabetico con diminuzione dell'acuità visiva.
- Insufficienza epatica fatale e non fatale.
Segnalazioni post-marketing di insufficienza cardiaca congestizia sono state riportate in pazienti trattati con pioglitazone, con o senza malattia cardiaca precedentemente nota e con o senza somministrazione concomitante di insulina.
Nell ' esperienza post-marketing, sono stati segnalati aumenti di peso insolitamente rapidi e aumenti superiori a quelli generalmente osservati negli studi clinici. I pazienti che presentano tali aumenti devono essere valutati per l'accumulo di liquidi e gli eventi correlati al volume come edema eccessivo e insufficienza cardiaca congestizia.
Glimepiride
- Reazioni di ipersensibilità gravi, incluse anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson
- Anemia emolitica in pazienti con e senza deficit di G6PD
- Compromesso della funzionalità epatica (ad esempio con colestasi e ittero), così come l'epatite, che può progredire fino all'insufficienza epatica.
- Porfiria cutanea tarda, reazioni di fotosensibilità e vasculite allergica
- Leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia
- Trombocitopenia (inclusi casi gravi con conta piastrinica inferiore a 10.000 / mcL) e porpora trombocitopenica
- Reazioni epatiche di porfiria e reazioni simili a disulfiram
- Iponatriemia e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), più spesso in pazienti che assumono altri farmaci o che hanno condizioni mediche note per causare iponatriemia o aumentare il rilascio di ormone antidiuretico
Pioglitazone
Durante gli studi clinici controllati, è stato riportato un caso di sovradosaggio con pioglitazone. Un paziente di sesso maschile ha assunto 120 mg al giorno per quattro giorni, quindi 180 mg al giorno per sette giorni. Il paziente ha negato qualsiasi sintomo clinico durante questo periodo.
In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto in base ai segni e ai sintomi clinici del paziente.
Glimepiride
Un sovradosaggio di glimepiride, come con altre sulfoniluree, può produrre ipoglicemia grave. Gli episodi lievi di ipoglicemia possono essere trattati con glucosio orale. Gravi reazioni ipoglicemiche costituiscono emergenze mediche che richiedono un trattamento immediato. L'ipoglicemia grave con coma, convulsioni o compromissione neurologica può essere trattata con glucagone o glucosio per via endovenosa. L'osservazione continua e l'assunzione supplementare del carboidrato possono essere necessarie perché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo il recupero clinico apparente.
Assorbimento e biodisponibilità:
Diatag più
Studi di bioequivalenza sono stati condotti dopo una dose singola di Diatag più compresse da 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg e la somministrazione concomitante di pioglitazone (30 mg) e glimepiride (2 mg o 4 mg) a digiuno in soggetti sani.
In base all'area sotto la curva (AUC) e alla concentrazione massima (Cmax) sia di pioglitazone che di glimepiride, Diatag più 30 mg/2 mg e 30 mg/4 mg sono risultati bioequivalenti a pioglitazone 30 mg somministrato in concomitanza con glimepiride (2 mg o 4 mg, rispettivamente).
Il cibo non ha modificato le esposizioni sistemiche di glimepiride o pioglitazone dopo somministrazione di Diatag plus. La presenza del cibo non ha alterato significativamente il tempo di raggiungimento del picco di concentrazione sierica (Tmax) di glimepiride o pioglitazone e la Cmax di pioglitazone. Tuttavia, per glimepiride, c'è stato un aumento del 22% della Cmax quando Diatag plus è stato somministrato con il cibo.
Pioglitazone
Dopo somministrazione una volta al giorno di pioglitazone, le concentrazioni sieriche allo steady-state di pioglitazone e dei suoi principali metaboliti attivi, M-III (cheto derivato di pioglitazone) e M-IV (idrossile derivato di pioglitazone), sono raggiunte entro sette giorni. Allo steady-state, M-III e M-IV raggiungono concentrazioni sieriche uguali o superiori a quelle di pioglitazone. Allo steady-state, sia in volontari sani che in pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone comprende circa il 30% -50% delle concentrazioni sieriche totali di picco di pioglitazone (pioglitazone più metaboliti attivi) e il 20% -25% dell'AUC totale.
Cmax, AUC e concentrazioni sieriche minime (Cmin) per pioglitazone e M-III e M-IV, aumentate proporzionalmente con dosi somministrate di 15 mg e 30 mg al giorno.
Dopo somministrazione orale di pioglitazone, il Tmax di pioglitazone è stato raggiunto entro due ore. Il cibo ritarda il Tmax a tre o quattro ore, ma non altera il grado di assorbimento (AUC).
Glimepiride
Studi con singole dosi orali di glimepiride in soggetti sani e con dosi orali multiple in pazienti con diabete di tipo 2 hanno mostrato concentrazioni massime di farmaco (Cmax) da due a tre ore dopo la somministrazione. Quando glimepiride è stata somministrata durante i pasti, la Cmax e l'AUC medie sono diminuite rispettivamente dell ' 8% e del 9%.
La glimepiride non si accumula nel siero dopo somministrazione multipla. La farmacocinetica di glimepiride non differisce tra soggetti sani e pazienti con diabete di tipo 2. La clearance (CL/F) di glimepiride dopo somministrazione orale non cambia nell'intervallo di dosaggio da 1 mg a 8 mg, indicando una farmacocinetica lineare.
Nei soggetti sani, le variabilità intra e interindividuali dei parametri farmacocinetici della glimepiride sono state rispettivamente del 15% - 23% e del 24% - 29%.
Distribuzione
Pioglitazone
Il volume apparente medio di distribuzione (Vd/F) di pioglitazone dopo somministrazione monodose è 0,63 ± 0,41 (media ± DS) L/kg di peso corporeo. Pioglitazone è ampiamente legato alle proteine (>99%) nel siero umano, principalmente all'albumina sierica. Pioglitazone si lega anche ad altre proteine del siero, ma con minore affinità. M-III e M-IV sono anche ampiamente legati (>98%) all'albumina sierica.
Glimepiride
Dopo somministrazione endovenosa (IV) in soggetti sani, la Vd/F è stata di 8,8 L (113 mL/kg) e la clearance corporea totale (CL) è stata di 47,8 mL/min. Il legame con le proteine è stato superiore al 99,5%.
Metabolismo
Pioglitazone
Pioglitazone è ampiamente metabolizzato mediante idrossilazione e ossidazione, i metaboliti anche parzialmente convertono in glucuronide o solfato coniugati. I metaboliti M-III e M-IV sono i principali metaboliti attivi circolanti nell'uomo.
In vitro i dati dimostrano che più isoforme CYP sono coinvolte nel metabolismo di pioglitazone che includono CYP2C8 e, in misura minore, CYP3A4 con contributi aggiuntivi da una varietà di altre isoforme tra cui il CYP1A1 principalmente extraepatico. In vivo lo studio di pioglitazone in associazione con gemfibrozil, un potente inibitore del CYP2C8, ha dimostrato che pioglitazone è un substrato del CYP2C8. I rapporti urinari 6ß-idrossicortisolo/cortisolo misurati in pazienti trattati con pioglitazone hanno mostrato che pioglitazone non è un potente induttore enzimatico del CYP3A4.
Glimepiride
La glimepiride è completamente metabolizzata mediante biotrasformazione ossidativa dopo somministrazione endovenosa o orale. I principali metaboliti sono il derivato cicloesilico idrossi metilico (M1) e il derivato carbossilico (M2). Il CYP2C9 è coinvolto nella biotrasformazione della glimepiride in M1. M1 è ulteriormente metabolizzato in M2 da uno o più enzimi citosolici. Negli animali, M1 possiede circa un terzo dell'attività farmacologica della glimepiride, ma non è chiaro se M1 abbia effetti clinicamente significativi sulla glicemia nell'uomo. M2 è inattivo.
Escrezione ed eliminazione
Pioglitazone
Dopo somministrazione orale, circa il 15% -30% della dose di pioglitazone viene recuperata nelle urine. L'eliminazione renale di pioglitazone è trascurabile e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e loro coniugati. Si presume che la maggior parte della dose orale sia escreta nella bile invariata o come metaboliti ed eliminata nelle feci.
L ' emivita sierica media (t1/2) di pioglitazone e dei suoi metaboliti (M-III e M-IV) variano rispettivamente da tre a sette ore e da 16 a 24 ore. Pioglitazone ha una clearance apparente, CL/F, calcolata tra cinque e sette L / ora.
Glimepiride
Quando 14C-glimepiride è stata somministrata per via orale a tre soggetti maschi sani, circa il 60% della radioattività totale è stata recuperata nelle urine in sette giorni. M1 e M2 rappresentavano dall ' 80% al 90% della radioattività recuperata nelle urine. Il rapporto tra M1 e M2 nelle urine era di circa 3:2 in due soggetti e 4: 1 in un soggetto. Circa il 40% della radioattività totale è stata recuperata nelle feci. M1 e M2 rappresentavano circa il 70% (il rapporto tra M1 e M2 era 1:3) della radioattività recuperata nelle feci. Nessun farmaco genitore è stato recuperato da urina o feci. Dopo somministrazione endovenosa nei pazienti, non è stata osservata alcuna significativa escrezione biliare di glimepiride o del suo metabolita M1
Insufficienza renale
Pioglitazone
L ' emivita di eliminazione sierica di pioglitazone, M-III e M-IV rimane invariata nei pazienti con compromissione renale moderata [clearance della creatinina (CLcr) da 30 a 50 ml/min] e grave (CLcr <30 mL/min) rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale.
Glimepiride
In una dose singola, studio open-label glimepiride 3 mg è stata somministrata a pazienti con lieve, moderata e grave compromissione della funzionalità renale, come stimato da CLcr: Gruppo consisteva di cinque pazienti con compromissione renale lieve (CLcr >50 mL/min), Gruppo II consisteva in 3 pazienti con compromissione renale moderata (CLcr = da 20 a 50 mL/min) e III Gruppo consisteva di sette pazienti con insufficienza renale grave (CLcr <20 mL/min). Sebbene le concentrazioni sieriche di glimepiride diminuissero con la diminuzione della funzionalità renale, il gruppo III presentava un'AUC media 2,3 volte più alta per M1 e un'AUC media 8,6 volte più alta per M2 rispetto alle corrispondenti AUC medie del gruppo I.½ per glimepiride non è cambiato, mentre il t½ per M1 e M2 è aumentato al diminuire della funzionalità renale. L'escrezione urinaria media di M1 più M2 in percentuale della dose è diminuita dal 44,4% per il gruppo I al 21,9% per il gruppo II e al 9,3% per il gruppo III.
Insufficienza epatica
Pioglitazone
Rispetto ai controlli sani, i soggetti con funzionalità epatica compromessa (grado B/C di Child-Turcotte-Pugh) hanno una riduzione approssimativa del 45% della Cmax media di pioglitazone e del pioglitazone totale (pioglitazone, M-III e M-IV) ma nessuna variazione nei valori medi di AUC. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica.
Ci sono segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica con pioglitazone e gli studi clinici hanno generalmente escluso pazienti con ALT sierica >2,5 volte il limite superiore dell ' intervallo di riferimento.
Usare Diatag plus con cautela nei pazienti con malattia epatica.
Glimepiride
Non è noto se vi sia un effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della glimepiride poiché la farmacocinetica della glimepiride non è stata adeguatamente valutata in pazienti con compromissione epatica.
Pazienti geriatrici
Pioglitazone
Nei soggetti anziani sani, la Cmax di pioglitazone non è risultata significativamente diversa, ma i valori di AUC erano circa il 21% più alti di quelli raggiunti nei soggetti più giovani. La media t½ la somministrazione di pioglitazone è stata prolungata anche nei soggetti anziani (circa 10 ore) rispetto ai soggetti più giovani (circa sette ore). Questi cambiamenti non erano di entità tale da essere considerati clinicamente rilevanti.
Glimepiride
Un confronto tra la farmacocinetica di glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2 ≤65 anni e quelli >65 anni è stato valutato in uno studio a dosi multiple utilizzando una dose giornaliera di 6 mg. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica della glimepiride tra i due gruppi di età. L 'AUC media allo steady state per i pazienti più anziani è stata di circa il 13% inferiore a quella per i pazienti più giovani, la clearance media ponderale per i pazienti più anziani è stata di circa l' 11% superiore a quella per i pazienti più giovani.
Pazienti pediatrici
Non sono stati effettuati studi farmacocinetici su Diatag plus in pazienti pediatrici.
Pioglitazone
La sicurezza e l'efficacia di pioglitazone nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Diatag plus non è raccomandato per l'uso in pazienti pediatrici.
Sesso
Pioglitazone
I valori medi di Cmax e AUC di pioglitazone sono aumentati dal 20% al 60% nelle donne rispetto agli uomini. Negli studi clinici controllati, le diminuzioni di HbA1c rispetto al basale sono state generalmente maggiori per le donne che per gli uomini (differenza media media di HbA1c 0,5%). Poiché la terapia deve essere individualizzata per ogni paziente per ottenere il controllo glicemico, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base al solo sesso.
Glimepiride
Non ci sono state differenze tra maschi e femmine nella farmacocinetica di glimepiride quando è stato effettuato un aggiustamento per le differenze di peso corporeo.
Etnia
Pioglitazone
Non sono disponibili dati farmacocinetici tra vari gruppi etnici.
Glimepiride
Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti della razza sulla farmacocinetica della glimepiride, ma negli studi controllati con placebo su glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2, la riduzione di HbA1c è stata paragonabile nei caucasici (n=536), nei neri (n=63) e negli ispanici (n=63).
Pazienti obesi
La farmacocinetica di glimepiride e dei suoi metaboliti è stata misurata in uno studio a dose singola che ha coinvolto 28 pazienti con diabete di tipo 2 che avevano un peso corporeo normale o erano morbosamente obesi. Mentre il Tmax, CL / F e Vd / F di glimepiride nei pazienti morbosamente obesi erano simili a quelli del gruppo di peso normale, il morbosamente obeso aveva Cmax e AUC inferiori a quelli del peso corporeo normale. I valori medi di Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ di glimepiride nella norma vs. i pazienti morbosamente obesi erano 547 ± 218 ng / mL vs. 410 ± 124 ng / mL, 3210 ± 1030 ore·ng/mL vs. 2820 ± 1110 ore·ng/mL e 4000 ± 1320 ore·ng/mL rispetto a 3280 ± 1360 ore * ng/mL, rispettivamente