Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 01.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz sono indicati in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 che sono già trattati con tiazolidinedione e sulfonilurea o che hanno un controllo glicemico inadeguato su un tiazolidinedione da solo o su una sulfonilurea da solo.
Importanti limitazioni d'uso
Il pioglitazone esercita il suo effetto antiiperglicemico solo in presenza di insulina endogena. Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz non devono essere usati per trattare il diabete di tipo 1 o la chetoacidosi diabetica, poiché non sarebbe efficace in questi contesti.
Usare cautela nei pazienti con malattia epatica.
Raccomandazioni per tutti i pazienti
Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz devono essere assunti una volta al giorno con il primo pasto principale.
Le compresse di pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz sono disponibili in 30 mg di pioglitazone più 2 mg di glimepiride o 30 mg di pioglitazone più 4 mg di glimepiride compresse. Se la terapia con una compressa combinata contenente pioglitazone e glimepiride è considerata appropriata, la dose iniziale raccomandata è:
- 30 mg / 2 mg o 30 mg / 4 mg una volta al giorno e gradualmente titolati, se necessario, dopo aver valutato l'adeguatezza della risposta terapeutica e della tollerabilità
- per pazienti non adeguatamente controllati con glimepiride in monoterapia: 30 mg / 2 mg o 30 mg / 4 mg una volta al giorno e gradualmente titolati, se necessario, dopo aver valutato l'adeguatezza della risposta terapeutica e della tollerabilità
- per pazienti non adeguatamente controllati con pioglitazone in monoterapia: 30 mg / 2 mg una volta al giorno e gradualmente titolati, se necessario, dopo aver valutato l'adeguatezza della risposta terapeutica e la tollerabilità
- per i pazienti che stanno cambiando dalla terapia di associazione di pioglitazone più glimepiride in compresse separate: pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz devono essere assunti a dosi il più vicino possibile alla dose di pioglitazone e glimepiride già in fase di assunzione
- per i pazienti attualmente in monoterapia con sulfonilurea diversa o in passaggio dalla terapia di associazione di pioglitazone più una sulfonilurea diversa (ad es., gliburide, glipizide, clorpropamide, tolbutamide, acetoesamide): 30 mg / 2 mg una volta al giorno e aggiustato dopo aver valutato l'adeguatezza della risposta terapeutica. Osservare l'ipoglicemia per una o due settimane a causa del potenziale effetto della droga sovrapposto.
- per i pazienti con disfunzione sistolica, la dose minima approvata di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz deve essere prescritta solo dopo che la titolazione da 15 mg a 30 mg di pioglitazone è stata tollerata in modo sicuro.
Dopo l'inizio di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz o con aumento della dose, monitorare attentamente i pazienti per ipoglicemia e reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi come aumento di peso, edema, segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.
I test del fegato (siero alanina e aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina totale) devono essere ottenuti prima di iniziare Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz. Il monitoraggio periodico di routine degli esami del fegato durante il trattamento con Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz non è raccomandato nei pazienti senza malattie del fegato. I pazienti che hanno anomalie del test epatico prima dell'inizio di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz o che hanno riscontrato anormali test epatici durante l'assunzione di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz devono essere gestiti come descritto in Avvertenze e precauzioni.
Uso concomitante con un secretagogo di insulina o insulina
Se l'ipoglicemia si verifica in un paziente in associazione a Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz e in un secretagogo di insulina, la dose del secretagogo di insulina deve essere ridotta.
Se l'ipoglicemia si verifica in un paziente in associazione a pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz e insulina, la dose di insulina deve essere ridotta dal 10% al 25%. Ulteriori aggiustamenti della dose di insulina devono essere personalizzati in base alla risposta glicemica.
Uso concomitante con forti inibitori del CYP2C8
La somministrazione concomitante di pioglitazone e gemfibrozil, un forte inibitore del CYP2C8, aumenta l'esposizione al pioglitazone di circa 3 volte. Pertanto, la dose massima raccomandata di pioglitazone è di 15 mg al giorno se usata in associazione con gemfibrozil o altri potenti inibitori del CYP2C8. Se gemfibrozil o altri inibitori del CYP2C8 devono essere somministrati contemporaneamente, i pazienti devono passare ai singoli componenti di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz perché la dose minima di pioglitazone in Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz supera i 15 mg INTERAZIONI DI FARMACI e FARMACOLOGIA CLINICA].
Uso concomitante con Colesevelam
Quando colesevelam viene somministrato in concomitanza con glimepiride, la massima concentrazione plasmatica e l'esposizione totale alla glimepiride sono ridotte. Pertanto, Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz devono essere somministrati almeno quattro ore prima di colesevelam, vedere INTERAZIONI DI FARMACI e FARMACOLOGIA CLINICA].
- Avvio in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA stabilita.
- Uso in pazienti con nota ipersensibilità a pioglitazone, glimepiride o qualsiasi altro componente di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz.
- Uso in pazienti con anamnesi nota di reazione allergica ai derivati della sulfamide.
Le reazioni di ipersensibilità riportate con glimepiride comprendono eruzioni cutanee con o senza prurito e reazioni più gravi (ad es., anafilassi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, dispnea)
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Insufficienza cardiaca congestizia
Pioglitazone
Il pioglitazone, come altri tiazolidinedioni, può causare ritenzione idrica correlata alla dose se usato da solo o in combinazione con altri farmaci antidiabetici ed è più comune quando Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz sono usati in associazione con insulina. La ritenzione idrica può portare o esacerbare l'insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. Se si sviluppa un'insufficienza cardiaca congestizia, deve essere gestita secondo gli attuali standard di cura e deve essere presa in considerazione l'interruzione o la riduzione della dose di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz.
Ipoglicemia
Glimepiride
Tutte le sulfoniluree, inclusa la glimepiride, un componente di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz, possono causare grave ipoglicemia. La capacità del paziente di concentrarsi e reagire può essere compromessa a causa dell'ipoglicemia. Queste menomazioni possono presentare un rischio in situazioni in cui queste abilità sono particolarmente importanti, come guidare o utilizzare altri macchinari. Una grave ipoglicemia può portare a perdita di coscienza o convulsioni e può provocare una compromissione temporanea o permanente della funzione cerebrale o della morte.
I pazienti devono essere istruiti per riconoscere e gestire l'ipoglicemia. Usare cautela quando si iniziano e aumentano le dosi di pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz in pazienti che possono essere predisposti all'ipoglicemia (ad es., anziani, pazienti con insufficienza renale, pazienti con altri farmaci antidiabetici). I pazienti debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica, ipofisaria o epatica sono particolarmente sensibili all'azione ipoglicemica dei farmaci ipolipemizzanti. L'ipoglicemia ha anche maggiori probabilità di verificarsi quando l'apporto calorico è carente, dopo un esercizio fisico grave o prolungato o quando viene ingerito alcol.
I sintomi premonitori di ipoglicemia possono essere diversi o meno pronunciati nei pazienti con neuropatia autonoma, negli anziani e nei pazienti che assumono farmaci beta-adrenergici bloccanti o altri agenti simpatizzanti. Queste situazioni possono provocare grave ipoglicemia prima che il paziente sia a conoscenza dell'ipoglicemia.
Reazioni di ipersensibilità
Glimepiride
Sono stati segnalati post-marketing di reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con glimepiride, un componente di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz, tra cui reazioni gravi come anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, interrompere prontamente Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz, valutare altre potenziali cause della reazione e istituire un trattamento alternativo per il diabete.
Potenziale aumento del rischio di mortalità cardiovascolare con sulfoniluree
Glimepiride
È stato riportato che la somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali è associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con la sola dieta o dieta più insulina. Questo avvertimento si basa sullo studio condotto dal University Group Diabetes Program (UGDP), uno studio clinico prospettico a lungo termine progettato per valutare l'efficacia dei farmaci per abbassare il glucosio nella prevenzione o nel ritardo delle complicanze vascolari nei pazienti con non insulina- diabete dipendente. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento.
UGDP ha riferito che i pazienti trattati per 5-8 anni con dieta più una dose fissa di tolbutamide (1,5 grammi al giorno) avevano un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2,5 volte quello dei pazienti trattati con la sola dieta. Non è stato osservato un aumento significativo della mortalità totale, ma l'uso della tolbutamide è stato sospeso in base all'aumento della mortalità cardiovascolare, limitando così l'opportunità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante le controversie sull'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e vantaggi delle compresse di glimepiride e delle modalità alternative di terapia.
Sebbene solo un farmaco nella classe sulfonilurea (tolbutamide) è stato incluso in questo studio, è prudente dal punto di vista della sicurezza considerare che questo avvertimento può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemici orali in questa classe, in considerazione delle loro strette somiglianze in modalità di azione e struttura chimica.
Effetti epatici
Pioglitazone
Sono stati segnalati casi post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano pioglitazone, sebbene i rapporti contengano informazioni insufficienti necessarie per stabilire la probabile causa. Finora non sono state evidenziate epatotossicità indotta da farmaci nel database della sperimentazione clinica controllato con pioglitazone.
I pazienti con diabete di tipo 2 possono avere malattie del fegato grasso o malattie cardiache con insufficienza cardiaca congestizia episodica, entrambe le quali possono causare anomalie dei test epatici e possono anche avere altre forme di malattia epatica, molte delle quali possono essere trattate o gestite. Pertanto, si consiglia di ottenere un pannello di test del fegato (siero alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina e bilirubina totale) e di valutare il paziente prima di iniziare la terapia con Pioglitazone cloridrato e Glimepiride Sandoz. Nei pazienti con anormali test del fegato, Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz devono essere iniziati con cautela.
Misurare prontamente gli esami del fegato nei pazienti che riportano sintomi che possono indicare lesioni al fegato, tra cui affaticamento, anoressia, disagio addominale superiore destro, urine scure o ittero. In questo contesto clinico, se si riscontra che il paziente ha un anomalo test del fegato (ALT superiore a 3 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento), il trattamento con pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz deve essere interrotto e devono essere condotte indagini per stabilire la probabile causa. Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz non devono essere riavviati in questi pazienti senza un'altra spiegazione delle anomalie dei test epatici.
I pazienti che hanno ALT sierica superiore a tre volte l'intervallo di riferimento con bilirubina totale sierica superiore a due volte l'intervallo di riferimento senza eziologie alternative sono a rischio di gravi lesioni epatiche indotte da farmaci e non devono essere riavviati su Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz. Per i pazienti con minori aumenti di ALT sierica o bilirubina e con una probabile causa alternativa, il trattamento con Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz può essere usato con cautela.
Tumori per vescica urinaria Pioglitazone
Sono stati osservati tumori nella vescica urinaria di ratti maschi nello studio di carcinogenicità di due anni. Inoltre, durante lo studio clinico PROactive di tre anni, a 14 pazienti su 2605 (0,54%) randomizzati a pioglitazone e 5 su 2633 (0,19%) randomizzati a placebo sono stati diagnosticati con carcinoma della vescica. Dopo aver escluso i pazienti in cui l'esposizione al farmaco in studio era inferiore a un anno al momento della diagnosi del cancro alla vescica, ci sono stati 6 (0,23%) casi su pioglitazone e due (0,08%) casi su placebo. Dopo il completamento dello studio, è stato osservato un ampio sottogruppo di pazienti per un massimo di 10 anni aggiuntivi, con scarsa esposizione aggiuntiva al pioglitazone. Durante i 13 anni di follow-up sia PROattivo che osservazionale, l'insorgenza del cancro alla vescica non differiva tra i pazienti randomizzati a pioglitazone o placebo (HR = 1,00; [IC 95%: 0,59–1,72]).
I risultati relativi al rischio di cancro alla vescica nei pazienti esposti a pioglitazone variano tra gli studi osservazionali; alcuni non hanno riscontrato un aumentato rischio di cancro alla vescica associato a pioglitazone, mentre altri lo hanno fatto.
Un ampio studio prospettico di coorte osservazionale di 10 anni condotto negli Stati Uniti non ha riscontrato alcun aumento statisticamente significativo del rischio di cancro alla vescica nei pazienti diabetici mai esposti a pioglitazone, rispetto a quelli mai esposti a pioglitazone (HR = 1,06 [IC 95% 0,89–1,26]).
Uno studio di coorte retrospettivo condotto con dati provenienti dal Regno Unito ha trovato un'associazione statisticamente significativa tra l'esposizione a pioglitazone e il cancro alla vescica (HR: 1,63; [IC al 95%: 1,22–2,19]).
Associazioni tra dose cumulativa o durata cumulativa dell'esposizione a pioglitazone e carcinoma della vescica non sono state rilevate in alcuni studi tra cui lo studio osservazionale di 10 anni negli Stati Uniti, ma erano in altri. Risultati e limitazioni incoerenti inerenti a questi e altri studi precludono interpretazioni conclusive dei dati osservazionali.
Il pioglitazone può essere associato ad un aumento del rischio di tumori della vescica urinaria. Non ci sono dati sufficienti per determinare se pioglitazone è un promotore del tumore per i tumori della vescica urinaria.
Di conseguenza, Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz non devono essere usati in pazienti con carcinoma della vescica attiva e i benefici del controllo glicemico rispetto a rischi sconosciuti di recidiva del cancro con Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz devono essere considerati in pazienti con anamnesi precedente di carcinoma della vescica.
Edema
Pioglitazone
In studi clinici controllati, l'edema è stato riportato più frequentemente nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo ed è correlato alla dose. Nell'esperienza post-marketing, sono state ricevute segnalazioni di nuovo edema a insorgenza o peggioramento.
Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz devono essere usati con cautela nei pazienti con edema. Poiché i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, possono causare ritenzione idrica, che può esacerbare o portare a insufficienza cardiaca congestizia, Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz devono essere usati con cautela nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti trattati con Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.
Fratture
Pioglitazone
In PROactive (la sperimentazione clinica del potenziale pioglitazone negli eventi macrovascolari), 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e una storia di malattia macrovascolare sono stati randomizzati a pioglitazone (N = 2605), titolati con forza fino a 45 mg al giorno o placebo (N = 2633) oltre allo standard di cura. Durante un follow-up medio di 34,5 mesi, l'incidenza della frattura ossea nelle femmine è stata del 5,1% (44/870) per pioglitazone rispetto al 2,5% (23/905) per il placebo. Questa differenza è stata rilevata dopo il primo anno di trattamento e persisteva nel corso dello studio. La maggior parte delle fratture osservate nelle pazienti di sesso femminile erano fratture non vertebrali tra cui arto inferiore e arto superiore distale. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto al placebo (2,1%). Il rischio di frattura deve essere preso in considerazione nella cura dei pazienti, in particolare delle pazienti di sesso femminile, trattati con Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz e si deve prestare attenzione alla valutazione e al mantenimento della salute delle ossa secondo gli attuali standard di cura.
Anemia emolitica
Glimepiride
Le sulfoniluree possono causare anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Poiché Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz contengono glimepiride, che appartiene alla classe degli agenti sulfonilurea, usare cautela nei pazienti con deficit di G6PD e considerare l'uso di un'alternativa non sulfonilurea. Esistono anche segnalazioni post-marketing di anemia emolitica in pazienti in trattamento con glimepiride che non avevano conosciuto deficit di G6PD.
Edema maculare
Pioglitazone
Edema maculare è stato riportato nell'esperienza post-marketing in pazienti diabetici che assumevano pioglitazone o un altro tiazolidinedione. Alcuni pazienti presentavano una visione offuscata o una riduzione dell'acuità visiva, ma altri sono stati diagnosticati durante l'esame oftalmologico di routine.
La maggior parte dei pazienti presentava edema periferico al momento della diagnosi dell'edema maculare. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento dell'edema maculare dopo l'interruzione del tiazolidinedione.
I pazienti con diabete devono sottoporsi a regolari esami oculistici da parte di un oculista secondo gli attuali standard di cura. I pazienti con diabete che segnalano sintomi visivi devono essere prontamente indirizzati a un oculista, indipendentemente dai farmaci sottostanti del paziente o da altri risultati fisici.
Risultati macrovascolari
Non sono stati condotti studi clinici che stabiliscano prove conclusive della riduzione del rischio macrovascolare con Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere l'etichettatura dei pazienti approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI).
- Informare i pazienti che Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz non sono raccomandati per i pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca.
- Informare i pazienti che i pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III o IV) non possono iniziare Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz poiché i rischi superano i benefici in tali pazienti.
- È importante istruire i pazienti ad aderire alle istruzioni dietetiche e sottoporre regolarmente a test di glucosio nel sangue e emoglobina glicosilata. Durante periodi di stress come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, i requisiti dei farmaci possono cambiare e ai pazienti deve essere ricordato di consultare prontamente un medico. I pazienti devono inoltre essere informati dei potenziali rischi e vantaggi di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz e di modalità alternative di terapia.
- Informi i pazienti di segnalare prontamente qualsiasi segno di ematuria macroscopica o altri sintomi come disuria o urgenza urinaria che si sviluppano o aumentano durante il trattamento in quanto potrebbero essere dovuti al cancro alla vescica.
- Prima di iniziare la terapia con pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz, i rischi di ipoglicemia, i suoi sintomi e trattamenti e le condizioni che predispongono al suo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e ai familiari responsabili. La terapia combinata di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz con altri agenti antiiperglicemici può anche causare ipoglicemia.
- I pazienti che manifestano un aumento insolitamente rapido del peso o dell'edema o che sviluppano mancanza di respiro o altri sintomi di insufficienza cardiaca durante l'assunzione di pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz devono segnalare immediatamente questi sintomi a un medico.
- Informi i pazienti di interrompere prontamente l'assunzione di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz e consultare immediatamente un medico in caso di nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o urine scure inspiegabili poiché questi sintomi possono essere dovuti a epatotossicità.
- Informare le pazienti che il trattamento con pioglitazone, come altri tiazolidinedioni, può provocare una gravidanza non intenzionale in alcune femmine anovulatorie in premenopausa a causa del suo effetto sull'ovulazione.
- Ai pazienti deve essere detto di assumere una singola dose di pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz una volta al giorno con il primo pasto principale e deve essere indicato che qualsiasi modifica del dosaggio deve essere effettuata solo se diretta dal proprio medico.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi sugli animali con Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz. I seguenti dati si basano su risultati di studi condotti con pioglitazone o glimepiride individualmente.
Pioglitazone
Uno studio di carcinogenicità di due anni è stato condotto su ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 63 mg / kg (circa 14 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo di 45 mg in base a mg / m2). I tumori indotti da droghe non sono stati osservati in nessun organo ad eccezione della vescica urinaria dei ratti maschi. Neoplasie cellulari transitorie benigne e / o maligne sono state osservate nei ratti maschi a 4 mg / kg / die e oltre (approssimativamente uguale alla dose orale umana massima raccomandata basata su mg / m2). Calcoli urinari con conseguente irritazione e iperplasia sono stati postulati come meccanismo per i tumori della vescica osservati nei ratti maschi. Nel 2009 è stato completato uno studio meccanicistico di due anni su ratti maschi che utilizzano l'acidificazione dietetica per ridurre la formazione di calcoli. L'acidificazione dietetica è diminuita ma non ha abolito i cambiamenti iperplastici nella vescica. La presenza di calcoli ha esacerbato la risposta iperplastica al pioglitazone ma non è stata considerata la causa principale dei cambiamenti iperplastici.
La rilevanza per l'uomo dei risultati della vescica nel ratto maschio non può essere esclusa.
Uno studio di carcinogenicità di due anni è stato condotto anche su topi maschi e femmine a dosi orali fino a 100 mg / kg / die (circa 11 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2). Non sono stati osservati tumori indotti da farmaci in nessun organo.
Il pioglitazone cloridrato non è risultato mutageno in una serie di studi di tossicologia genetica, incluso il test batterico Ames, un test di mutazione genica diretta delle cellule di mammifero (CHO / HPRT e AS52 / XPRT), an in vitro test citogenetico usando cellule CHL, un test di sintesi del DNA non programmato e un in vivo test del micronucleo.
Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 40 mg / kg di pioglitazone cloridrato al giorno prima e durante l'accoppiamento e la gestazione (circa nove volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2).
Glimepiride
Gli studi sui ratti a dosi fino a 5000 parti per milione (ppm) in alimenti completi (circa 340 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, in base alla superficie) per 30 mesi non hanno mostrato evidenza di carcinogenesi. Nei topi, la somministrazione di glimepiride per 24 mesi ha determinato un aumento della formazione di adenoma pancreatico benigno correlata alla dose e si pensava che fosse il risultato della stimolazione pancreatica cronica. Non è stata osservata formazione di adenoma nei topi alla dose di 320 ppm in mangime completo o 46 - 54 mg / kg di peso corporeo / giorno. Questa è circa 35 volte la dose massima raccomandata dall'uomo di 8 mg una volta al giorno in base alla superficie.
Glimepiride era non mutageno in una batteria di in vitro e in vivo studi di mutagenicità (test di Ames, mutazione cellulare somatica, aberrazione cromosomica, sintesi di DNA non programmata e test del micronucleo di topo).
Non vi è stato alcun effetto della glimepiride sulla fertilità del topo maschile negli animali esposti fino a 2500 mg / kg di peso corporeo (> 1.700 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie). La glimepiride non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine somministrati fino a 4000 mg / kg di peso corporeo (circa 4.000 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie).
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Dati limitati con Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz o pioglitazone in donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio associato al farmaco per i principali difetti alla nascita o aborto spontaneo. Vi sono considerazioni cliniche relative alle reazioni avverse fetali e neonatali e all'interruzione del farmaco se la glimepiride viene utilizzata durante la gravidanza. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato in gravidanza.
Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando pioglitazone è stato somministrato a ratti e conigli in gravidanza durante l'organogenesi ad esposizioni fino a 5 e 35 volte la dose clinica di 45 mg, rispettivamente, in base alla superficie corporea. La somministrazione di glimepiride a ratti e conigli in gravidanza durante l'organogenesi ha indotto l'ipoglicemia materna e ha anche aumentato la mortalità fetale a dosi 50 (ratti) e 0,1 volte (conigli) la dose clinica di 8 mg, rispettivamente, in base alla superficie corporea.
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita è del 6-10% nelle donne con diabete pre-gestazionale con un HbA1c> 7 ed è stato riportato fino al 20-25% nelle donne con un HbA1c> 10. Il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia
Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia, aborti spontanei, parto prematuro, complicanze alla nascita e al parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale per i principali difetti alla nascita, la nascita e la morbilità correlata alla macrosomia.
Reazione avversa fetale / neonatale
I neonati di donne con diabete gestazionale, che sono trattati con sulfoniluree durante la gravidanza, possono essere ad aumentato rischio di ricovero in unità di terapia intensiva neonatale e possono sviluppare difficoltà respiratoria, ipoglicemia, lesioni alla nascita ed essere grandi per l'età gestazionale. Ipoglicemia grave prolungata, della durata di 4-10 giorni, è stata segnalata nei neonati nati da madri che ricevevano una sulfonilurea al momento del parto ed è stata segnalata con l'uso di agenti con un'emivita prolungata. Osserva i neonati per i sintomi di ipoglicemia e difficoltà respiratoria e gestiscili di conseguenza.
Aggiustamenti della dose durante la gravidanza e il periodo postpartum
A causa di segnalazioni di ipoglicemia grave prolungata nei neonati nati da madri che ricevono una sulfonilurea al momento del parto, Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz devono essere interrotte almeno due settimane prima del parto previsto.
Dati
Dati sugli animali
Pioglitazone e Glimepiride
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con i prodotti combinati in Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz. I seguenti dati si basano su studi condotti con i singoli componenti di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz.
Pioglitazone
Il pioglitazone somministrato a ratti in gravidanza durante l'organogenesi non ha causato effetti avversi sullo sviluppo alla dose di 20 mg / kg (~ 5 volte la dose clinica di 45 mg), ma ha ritardato il parto e ridotto la vitalità embriofetale a 40 e 80 mg / kg, o ≥9 volte la dose clinica di 45 mg, per superficie corporea. Nei conigli in gravidanza trattati con pioglitazone durante l'organogenesi, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo a 80 mg / kg (~ 35 volte la dose clinica di 45 mg), ma hanno ridotto la vitalità embriofetale a 160 mg / kg o ~ 69 volte la dose clinica di 45 mg, per superficie corporea. Quando i ratti in gravidanza hanno ricevuto pioglitazone durante la gestazione tardiva e l'allattamento, lo sviluppo postnatale ritardato, attribuito alla riduzione del peso corporeo si è verificato nella prole a dosi materne di 10 mg / kg e superiori o ≥2 volte la dose clinica di 45 mg, per superficie corporea.
Glimepiride
Le morti fetali si sono verificate in ratti e conigli a cui è stata somministrata glimepiride durante il periodo di organogenesi a dosi 50 volte (ratti) e 0,1 volte (conigli) la dose clinica di 8 mg, in base alla superficie corporea. Si ritiene che questa fetotossicità, osservata solo a dosi che inducono ipoglicemia materna, sia direttamente correlata all'azione farmacologica (ipoglicemica) della glimepiride ed è stata analogamente notata con altre sulfoniluree.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
Non ci sono informazioni sulla presenza di pioglitazone o glimepiride nel latte materno, gli effetti sul bambino allattato al seno o gli effetti sulla produzione di latte. Pioglitazone e glimepiride sono presenti nel latte di ratto; tuttavia, a causa delle differenze specifiche della specie nella fisiologia dell'allattamento, i dati sugli animali potrebbero non prevedere in modo affidabile i livelli di farmaco nel latte materno.
I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz o dalla condizione materna sottostante.
Dati
Durante gli studi pre e postnatali sui ratti, la glimepiride era presente nel latte allattamento e nel siero dei cuccioli di ratto allattamento. La prole esposta ad alti livelli di glimepiride durante l'allattamento ha sviluppato anomalie scheletriche (accorciamento, ispessimento e flessione dell'omero) durante il periodo postnatale.
Femmine e maschi di potenziale riproduttivo
Discutere il potenziale di gravidanza non intenzionale con donne in premenopausa poiché la terapia con pioglitazone, come altri tiazolidinedioni, può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
L'uso di pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz non è raccomandato nei pazienti pediatrici sulla base degli effetti avversi osservati negli adulti, tra cui ritenzione idrica e insufficienza cardiaca congestizia, fratture e tumori della vescica urinaria.
Glimepiride
La farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza della glimepiride sono state valutate in pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 come descritto di seguito. Glimepiride non è raccomandato nei pazienti pediatrici a causa dei suoi effetti avversi sul peso corporeo e sull'ipoglicemia.
La farmacocinetica di una dose singola di 1 mg di glimepiride è stata valutata in 30 pazienti con diabete di tipo 2 (maschio = 7; femmina = 23) tra i 10 e i 17 anni. AUC media (± DS) (0-ultimo) (339 ± 203 ng • ora / mL), Cmax (102 ± 48 ng / mL) e t1/2 (3,1 ± 1,7 ore) per glimepiride erano paragonabili ai dati storici degli adulti (AUC (0-last) 315 ± 96 ng • ora / ml, Cmax 103 ± 34 ng / ml e t1/2 5,3 ± 4,1 ore).
La sicurezza e l'efficacia della glimepiride nei pazienti pediatrici sono state valutate in uno studio in singolo cieco di 24 settimane che ha randomizzato 272 pazienti (da 8 a 17 anni) con diabete di tipo 2 a glimepiride (n = 135) o metformina (n = 137). Entrambi i pazienti naïve al trattamento (quelli trattati con solo dieta ed esercizio fisico per almeno due settimane prima della randomizzazione) e i pazienti precedentemente trattati (quelli precedentemente trattati o attualmente trattati con altri farmaci antidiabetici orali per almeno tre mesi) erano idonei a partecipare. I pazienti che stavano ricevendo agenti antidiabetici orali al momento dell'ingresso nello studio hanno interrotto questi farmaci prima della randomizzazione senza un periodo di washout. Glimepiride è stato iniziato a 1 mg, e quindi titolato fino a 2, 4 o 8 mg (ultima dose media 4 mg) fino alla settimana 12, mirando a una glicemia a levetta a digiuno auto-monitorata <126 mg / dL. La metformina è stata iniziata a 500 mg due volte al giorno e titolata alla settimana 12 fino a 1000 mg due volte al giorno (ultima dose media 1365 mg).
Dopo 24 settimane, la differenza media complessiva di trattamento in HbA1c tra glimepiride e metformina è stata dello 0,2%, favorendo la metformina (intervallo di confidenza del 95% da -0,3% a + 0,6%).
Sulla base di questi risultati, lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo primario di mostrare una riduzione simile dell'HbA1c con glimepiride rispetto alla metformina.
Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici trattati con glimepiride era simile a quello osservato negli adulti.
Eventi ipoglicemici documentati dai valori di glucosio nel sangue <36 mg / dL sono stati osservati nel 4% dei pazienti pediatrici trattati con glimepiride e nell'1% dei pazienti pediatrici trattati con metformina. Un paziente in ciascun gruppo di trattamento ha manifestato un grave episodio ipoglicemico (la gravità è stata determinata dallo sperimentatore sulla base di segni e sintomi osservati).
Uso geriatrico
Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, la somministrazione iniziale, gli incrementi della dose e il dosaggio di mantenimento di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz devono essere conservativi. Durante l'inizio della terapia con pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz e eventuali successivi aggiustamenti della dose, i pazienti geriatrici devono essere attentamente osservati per l'ipoglicemia.
Pioglitazone
Un totale di 92 pazienti (15,2%) trattati con pioglitazone nei tre studi aggregati di monoterapia in doppio cieco, controllati con placebo da 16 a 26 settimane avevano ≥65 anni e due pazienti (0,3%) avevano ≥75 anni. Nei due studi aggregati di 16-24 settimane di aggiunta alla sulfonilurea, 201 pazienti (18,7%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 19 (1,8%) avevano ≥75 anni. Nei due studi aggregati di 16-24 settimane di componente aggiuntivo alla metformina, 155 pazienti (15,5%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 19 (1,9%) avevano ≥75 anni. Nei due studi aggregati di 16-24 settimane di componenti aggiuntivi per l'insulina, 272 pazienti (25,4%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 22 (2,1%) avevano ≥75 anni. In PROactive, 1068 pazienti (41,0%) trattati con pioglitazone avevano ≥65 anni e 42 (1,6%) avevano ≥75 anni.
Negli studi di farmacocinetica con pioglitazone, non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici tra pazienti anziani e giovani.
Sebbene le esperienze cliniche non abbiano identificato differenze di efficacia e sicurezza tra i pazienti anziani (≥65 anni) e quelli più giovani, queste conclusioni sono limitate da piccole dimensioni di campioni per pazienti di età ≥75 anni.
Glimepiride
Negli studi clinici sulla glimepiride, 1053 su 3491 pazienti (30%) avevano un'età ≥65 anni. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani.
Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica della glimepiride tra i pazienti con diabete di tipo 2 ≤65 anni (n = 49) e quelli> 65 anni (n = 42).
La glimepiride viene sostanzialmente escreta dal rene. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere insufficienza renale. Inoltre, l'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani. Usare cautela quando si avvia Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz e si aumenta la dose di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz in questa popolazione di pazienti.
Insufficienza renale
Per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, la somministrazione iniziale, gli incrementi della dose e il dosaggio di mantenimento di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz devono essere conservativi. Durante l'inizio della terapia con pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz e eventuali successivi aggiustamenti della dose, questi pazienti devono essere attentamente osservati per l'ipoglicemia.
Uno studio di titolazione a dosi multiple è stato condotto su 16 pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale utilizzando dosi comprese tra 1 mg e 8 mg al giorno per tre mesi. La clearance della creatinina al basale variava da 10 a 60 ml / min. La farmacocinetica della glimepiride è stata valutata nello studio sulla titolazione a dosi multiple e i risultati sono stati coerenti con quelli osservati nei pazienti arruolati in uno studio a dose singola. In entrambi gli studi, la clearance totale relativa della glimepiride è aumentata quando la funzionalità renale era compromessa. Entrambi gli studi hanno anche dimostrato che l'eliminazione dei due principali metaboliti è stata ridotta nei pazienti con insufficienza renale.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse altrove nell'etichettatura :
- Insufficienza cardiaca congestizia
- Ipoglicemia
- Edema
- Fratture
- Anemia emolitica
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Gli eventi avversi riportati in almeno il 5% dei pazienti negli studi clinici controllati di 16 settimane tra placebo più una sulfonilurea e pioglitazone (15 mg e 30 mg combinati) più i bracci di trattamento con sulfonilurea erano infezione del tratto respiratorio superiore (15,5% e 16,6%) lesioni accidentali (8,6% e 3,5%) ed edema combinato / edema periferico (2,1% e 7,2%) rispettivamente.
L'incidenza e il tipo di eventi avversi riportati in almeno il 5% dei pazienti in qualsiasi gruppo di trattamento combinato dallo studio di 24 settimane che confronta pioglitazone 30 mg più una sulfonilurea e pioglitazone 45 mg più una sulfonilurea sono mostrati nella Tabella 1; il tasso di eventi avversi con conseguente interruzione dello studio tra i due gruppi di trattamento è stato del 6% e del 9,7%, rispettivamente.
Tabella 1. Eventi avversi verificatisi in ≥5% dei pazienti in qualsiasi gruppo di trattamento durante lo studio di 24 settimane
Evento avverso | Pioglitazone 30 mg + Sulfonilurea N = 351 n (%) | Pioglitazone 45 mg + Sulfonilurea N = 351 n (%) |
Ipoglicemia | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
Peso aumentato | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
Edema Lower Limb | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
Mal di testa | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
Infezione del tratto urinario | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
Diarrea | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
Nausea | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
Dolore agli arti | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
Negli studi statunitensi in doppio cieco, l'anemia è stata segnalata nel ≤2% dei pazienti trattati con pioglitazone più una sulfonilurea.
Pioglitazone
Oltre 8500 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con pioglitazone in studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati, tra cui 2605 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia macrovascolare trattati con pioglitazone nello studio clinico PROactive. In questi studi, oltre 6000 pazienti sono stati trattati con pioglitazone per sei mesi o più, oltre 4500 pazienti sono stati trattati con pioglitazone per un anno o più e oltre 3000 pazienti sono stati trattati con pioglitazone per almeno due anni.
In sei studi aggregati di monoterapia controllata con placebo da 16 a 26 settimane e studi di terapia di associazione aggiuntiva da 16 a 24 settimane, l'incidenza di prelievi dovuti a eventi avversi è stata del 4,5% per i pazienti trattati con pioglitazone e del 5,8% per i pazienti trattati con comparatore . Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione sono stati correlati a un controllo glicemico inadeguato, sebbene l'incidenza di questi eventi fosse inferiore (1,5%) con pioglitazone rispetto al placebo (3,0%).
Nello studio PROattivo, l'incidenza di prelievi dovuti a eventi avversi è stata del 9,0% per i pazienti trattati con pioglitazone e del 7,7% per i pazienti trattati con placebo. L'insufficienza cardiaca congestizia è stata l'evento avverso grave più comune che ha portato alla sospensione che si verifica nell'1,3% dei pazienti trattati con pioglitazone e nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo.
Eventi avversi comuni: prove di monoterapia da 16 a 26 settimane
Un riepilogo dell'incidenza e del tipo di eventi avversi comuni riportati in tre studi in monoterapia aggregati di pioglitazone controllati con placebo da 16 a 26 settimane. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza> 5% e più comunemente nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. Nessuno di questi eventi avversi era correlato alla dose di pioglitazone.
Tabella 2. Tre studi clinici raggruppati da 16 a 26 settimane controllati con placebo sulla monoterapia con pioglitazone: eventi avversi riportati con un'incidenza> 5% e più comunemente in pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con Placebo
% di pazienti | ||
Placebo N = 259 | Pioglitazone N = 606 | |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 8.5 | 13.2 |
Mal di testa | 6.9 | 9.1 |
Sinusite | 4.6 | 6.3 |
Mialgia | 2.7 | 5.4 |
Faringite | 0.8 | 5.1 |
Un riepilogo dell'incidenza complessiva e dei tipi di eventi avversi comuni riportati nello studio PROattivo è fornito nella Tabella 3. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza> 5% e più comunemente nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.
Tabella 3. Prova proattiva: incidenza e tipi di eventi avversi riportati in> 5% dei pazienti trattati con pioglitazone e più comunemente del placebo
% di pazienti | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazone N = 2605 | |
Ipoglicemia | 18.8 | 27.3 |
Mal di testa | 15.3 | 26.7 |
Guasto cardiaco | 6.1 | 8.1 |
Dolore in Estremità | 5.7 | 6.4 |
Mal di schiena | 5.1 | 5.5 |
Dolore toracico | 5.0 | 5.1 |
La durata media del follow-up del paziente è stata di 34,5 mesi. |
Insufficienza cardiaca congestizia
Un riepilogo dell'incidenza di eventi avversi correlati all'insufficienza cardiaca congestizia è fornito nella Tabella 4 per gli studi di aggiunta 16-24 settimane alla sulfonilurea, per il componente aggiuntivo da 16 a 24 settimane agli studi sull'insulina, e per il componente aggiuntivo da 16 a 24 settimane agli studi sulla metformina. Nessuno degli eventi è stato fatale.
Tabella 4. Eventi avversi emergenti dal trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
Pazienti trattati con pioglitazone o placebo aggiunti a una sulfonilurea | |||||
Numero (%) di pazienti | |||||
Prova controllata da placebo (16 settimane) | Prova in doppio cieco non controllata (24 settimane) | ||||
Placebo + Sulfonilurea N = 187 | Pioglitazone 15 mg + Sulfonilurea N = 184 | Pioglitazone 30 mg + Sulfonilurea N = 189 | Pioglitazone 30 mg + Sulfonilurea N = 351 | Pioglitazone 45 mg + Sulfonilurea N = 351 | |
Almeno un evento congestivo di insufficienza cardiaca | 2 (1,1%) | 0 | 0 | 1 (0,3%) | 6 (1,7%) |
Ricoverato in ospedale | 2 (1,1%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0,6%) |
Pazienti trattati con pioglitazone o placebo aggiunti all'insulina | |||||
Numero (%) di pazienti | |||||
Prova controllata da placebo (16 settimane) | Prova in doppio cieco non controllata (24 settimane) | ||||
Placebo + Insulina N = 187 | Pioglitazone 15 mg + Insulina N = 191 | Pioglitazone 30 mg + Insulina N = 188 | Pioglitazone 30 mg + Insulina N = 345 | Pioglitazone 45 mg + Insulina N = 345 | |
Almeno un evento congestivo di insufficienza cardiaca | 0 | 2 (1,0%) | 2 (1,1%) | 3 (0,9%) | 5 (1,4%) |
Ricoverato in ospedale | 0 | 2 (1,0%) | 1 (0,5%) | 1 (0,3%) | 3 (0,9%) |
Pazienti trattati con pioglitazone o placebo aggiunti a metformina | |||||
Numero (%) di pazienti | |||||
Prova controllata da placebo (16 settimane) | Prova in doppio cieco non controllata (24 settimane) | ||||
Placebo + Metformina N = 160 | Pioglitazone 30 mg + Metformina N = 168 | Pioglitazone 30 mg + Metformina N = 411 | Pioglitazone 45 mg + Metformina N = 416 | ||
Almeno un evento congestivo di insufficienza cardiaca | 0 | 1 (0,6%) | 0 | 1 (0,2%) | |
Ricoverato in ospedale | 0 | 1 (0,6%) | 0 | 1 (0,2%) |
I pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza cardiaca congestizia di classe II o di classe III NYHA sono stati randomizzati a ricevere 24 settimane di trattamento in doppio cieco con pioglitazone a dosi giornaliere da 30 mg a 45 mg (n = 262) o gliburide a dosi giornaliere da 10 mg a 15 mg (n = 256). Un riepilogo dell'incidenza di eventi avversi correlati all'insufficienza cardiaca congestizia riportato in questo studio è fornito nella Tabella 5.
Tabella 5. Eventi avversi emergenti dal trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II o IIIC di NYHA trattati con pioglitazone o gliburide
Numero (%) di soggetti | ||
Pioglitazone N = 262 | Glyburide N = 256 | |
Morte per cause cardiovascolari (giudicate) | 5 (1,9%) | 6 (2,3%) |
Ricovero notturno per peggioramento di CHF (giudicato) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Visita al pronto soccorso per CHF (giudicato) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Visita al pronto soccorso per CHF (giudicato) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Pazienti che manifestano una progressione di CHF durante lo studio | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Gli eventi congestivi di insufficienza cardiaca che hanno portato al ricovero in ospedale verificatisi durante lo studio PROattivo sono riassunti nella Tabella 6.
Tabella 6. Eventi avversi emergenti dal trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) in PROactiveTrial
Numero (%) di pazienti | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazone N = 2605 | |
Almeno un evento CHF ricoverato in ospedale | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Fata | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Ricoverato in ospedale, non fatale | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Sicurezza cardiovascolare
Nello studio PROattivo, 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e una storia di malattia macrovascolare sono stati randomizzati a pioglitazone (N = 2605), titolati con forza fino a 45 mg al giorno o placebo (N = 2633) oltre allo standard di cura. Quasi tutti i pazienti (95%) ricevevano farmaci cardiovascolari (beta-bloccanti, ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II, calcio-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine e fibrati). Al basale, i pazienti avevano un'età media di 62 anni, una durata media del diabete di 9,5 anni e una HbA1c media dell'8,1%. La durata media del follow-up è stata di 34,5 mesi.
L'obiettivo principale di questo studio era esaminare l'effetto del pioglitazone sulla mortalità e sulla morbilità macrovascolare nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che erano ad alto rischio di eventi macrovascolari. La variabile di efficacia primaria era il momento della prima occorrenza di qualsiasi evento in un endpoint composito cardiovascolare che includeva la mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale (MI) incluso il silenzio MI, ictus, sindrome coronarica acuta, intervento cardiaco incluso innesto di bypass dell'arteria coronaria o intervento percutaneo, amputazione della gamba maggiore sopra la caviglia, e bypassare la chirurgia o la rivascolarizzazione della gamba. Un totale di 514 (19,7%) pazienti trattati con pioglitazone e 572 (21,7%) pazienti trattati con placebo hanno manifestato almeno un evento dall'endpoint composito primario (hazard ratio 0,90; Intervallo di confidenza al 95%: 0,80, 1,02; p = 0,10).
Sebbene non vi fosse alcuna differenza statisticamente significativa tra pioglitazone e placebo per l'incidenza triennale di un primo evento all'interno di questo composito, non vi è stato alcun aumento della mortalità o degli eventi macrovascolari totali con pioglitazone. Il numero di prime occorrenze e singoli eventi totali che contribuiscono all'endpoint composito primario è mostrato nella Tabella 7.
Tabella 7. PROattivo: numero di eventi primi e totali per ciascun componente all'interno dell'endpoint composito cardiovascolare
Eventi cardiovascolari | Placebo N = 2633 | Pioglitazone N = 2605 | ||
Primi eventi n (%) | Eventi totali n | Primi eventi n (%) | Eventi totali n | |
Qualsiasi evento | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
Mortalità per tutte le cause | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarto miocardico non fatale (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
Ictus | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Sindrome coronarica acuta | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Intervento cardiaco (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Amputazione delle gambe maggiore | 15 (0,6) | 28 | 9 (0,3) | 28 |
Rivascolarizzazione delle gambe | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = innesto di bypass dell'arteria coronaria; PCI = intervento percutaneo |
Guadagno di peso
L'aumento di peso correlato alla dose si verifica quando pioglitazone viene usato da solo o in combinazione con altri farmaci antidiabetici. Il meccanismo di aumento di peso non è chiaro ma probabilmente comporta una combinazione di ritenzione idrica e accumulo di grasso.
Le tabelle 8 e 9 riassumono le variazioni del peso corporeo con pioglitazone e placebo negli studi di terapia aggiuntiva randomizzata, in monoterapia in doppio cieco randomizzata da 16 a 26 settimane e nello studio PROattivo.
Tabella 8. Variazioni di peso (kg) dal basale durante studi clinici randomizzati e in doppio cieco
Gruppo di controllo (Placebo) | Pioglitazone 15 mg | Pioglitazone 30 mg | Pioglitazone 45 mg | ||
Mediana (25th/ 75th percentile) | Mediana (25th/ 75th percentile) | Mediana (25th/ 75th percentile) | Mediana (25th/ 75th percentile) | ||
Monoterapia (da 16 a 26 settimane) | -1,4 (-2,7 / 0,0) N = 256 | 0,9 (-0,5 / 3,4) N = 79 | 1,0 (-0,9 / 3,4) N = 188 | 2,6 (0,2 / 5,4) N = 79 | |
Terapia combinata (16-24 settimane) | Sulfonilurea | -0,5 (-1,8 / 0,7) N = 187 | 2,0 (0,2 / 3,2) N = 183 | 3.1 (1.1 / 5.4) N = 528 | 4.1 (1.8 / 7.3) N = 333 |
Metformina | -1,4 (-3,2 / 0,3) N = 160 | N / A | 0,9 (-1,3 / 3,2) N = 567 | 1,8 (-0,9 / 5,0) N = 407 | |
Insulina | 0,2 (-1,4 / 1,4) N = 182 | 2.3 (0.5 / 4.3) N = 190 | 3.3 (0.9 / 6.3) N = 522 | 4.1 (1.4 / 6.8) N = 338 |
Tabella 9. Variazione mediana del peso corporeo nei pazienti trattati con pioglitazone vs pazienti trattati con placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco nella sperimentazione PROattiva
Placebo | Pioglitazone | |
Mediana (25th/ 75th percentile) | Mediana (25th/ 75th percentile) | |
Passaggio dalla linea di base alla visita finale (kg) | -0,5 (-3,3, 2,0) N = 2581 | +3,6 (0,0, 7,5) N = 2560 |
Nota: l'esposizione mediana sia per Pioglitazone che per Placebo è stata di 2,7 anni |
Edema
L'edema indotto dall'assunzione di pioglitazone è reversibile quando pioglitazone viene sospeso. L'edema di solito non richiede il ricovero in ospedale a meno che non vi sia coesistente insufficienza cardiaca congestizia. Un riepilogo della frequenza e dei tipi di eventi avversi di edema che si verificano nelle indagini cliniche sul pioglitazone è fornito nella Tabella 10.
Tabella 10. Eventi avversi di edema in pazienti trattati con pioglitazone
Numero (%) di pazienti | |||||
Placebo | Pioglitazone 15 mg | Pioglitazone 30 mg | Pioglitazone 45 mg | ||
Monoterapia (da 16 a 26 settimane) | 3 (1,2%) N = 259 | 2 (2,5%) N = 81 | 13 (4,7%) N = 275 | 11 (6,5%) N = 169 | |
Terapia combinata (16-24 settimane) | Sulfonilurea | 4 (2,1%) N = 187 | 3 (1,6%) N = 184 | 61 (11,3%) N = 540 | 81 (23,1%) N = 351 |
Metformina | 4 (2,5%) N = 160 | N / A | 34 (5,9%) N = 579 | 58 (13,9%) N = 416 | |
Insulina | 13 (7,0%) N = 187 | 24 (12,6%) N = 191 | 109 (20,5%) N = 533 | 90 (26,1%) N = 345 | |
Nota: i termini preferiti di edema periferico, edema generalizzato, edema da corrosione e ritenzione di liquidi sono stati combinati per formare il termine aggregato di "edema".” |
Tabella 11. Eventi avversi di edema nei pazienti nella sperimentazione PROattiva
Numero (%) di pazienti | |
Placebo N = 2633 | Pioglitazone N = 2605 |
419 (15,9%) | 712 (27,3%) |
Nota: i termini preferiti di edema periferico, edema generalizzato, edema da corrosione e ritenzione di liquidi sono stati combinati per formare il termine aggregato di "edema".” |
Effetti epatici
Finora non sono state evidenziate epatotossicità indotta da pioglitazone nel database della sperimentazione clinica pioglitazonecontrollato. Uno randomizzato, doppio cieco, Lo studio di 3 anni che ha confrontato pioglitazone e gliburide come componente aggiuntivo della metformina e della terapia insulinica è stato specificamente progettato per valutare l'incidenza dell'elevazione sierica di ALT a oltre tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento, misurato ogni otto settimane per le prime 48 settimane di prova, quindi ogni 12 settimane successive. Un totale di 3/1051 (0,3%) pazienti trattati con pioglitazone e 9/1046 (0,9%) pazienti trattati con gliburide hanno sviluppato valori ALT superiori a tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento. Nessuno dei pazienti trattati con pioglitazone nel database di studi clinici controllati con pioglitazone fino ad oggi ha avuto un ALT sierico superiore a tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento e una bilirubina totale corrispondente superiore a due volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento, una combinazione predittiva del potenziale di grave danno epatico indotto da farmaci.
Ipoglicemia
Negli studi clinici sul pioglitazone, sono stati segnalati eventi avversi di ipoglicemia sulla base del giudizio clinico degli investigatori e non hanno richiesto conferma con i test del glucosio con le dita.
Nello studio di 16 settimane sul componente aggiuntivo della sulfonilurea, l'incidenza dell'ipoglicemia riportata è stata del 3,7% con pioglitazone 30 mg e dello 0,5% con placebo. Nello studio aggiuntivo di 16 settimane sull'insulina, l'incidenza dell'ipoglicemia riportata è stata del 7,9% con pioglitazone 15 mg, 15,4% con pioglitazone 30 mg e 4,8% con placebo.
L'incidenza dell'ipoglicemia riportata è stata più elevata con pioglitazone 45 mg rispetto al pioglitazone 30 mg sia nello studio aggiuntivo di 24 settimane sulla sulfonilurea (15,7% contro 13,4%) sia nello studio aggiuntivo di 24 settimane sull'insulina (47,8% contro 43,5%).
Tre pazienti in questi quattro studi sono stati ricoverati in ospedale a causa dell'ipoglicemia. Tutti e tre i pazienti hanno ricevuto pioglitazone 30 mg (0,9%) nello studio aggiuntivo di 24 settimane sull'insulina. Altri 14 pazienti hanno riportato grave ipoglicemia (definita per causare notevoli interferenze con le normali attività del paziente) che non ha richiesto il ricovero in ospedale. Questi pazienti stavano ricevendo pioglitazone 45 mg in associazione con sulfonilurea (N = 2) o pioglitazone 30 mg o 45 mg in associazione con insulina (N = 12).
Tumori per vescica urinaria
Sono stati osservati tumori nella vescica urinaria di ratti maschi nello studio di carcinogenicità di due anni. Durante lo studio clinico PROactive di tre anni, 14 pazienti su 2605 (0,54%) randomizzati a pioglitazone e 5 su 2633 (0,19%) randomizzati a placebo sono stati diagnosticati con carcinoma della vescica. Dopo aver escluso i pazienti in cui l'esposizione al farmaco in studio era inferiore a un anno al momento della diagnosi del cancro alla vescica, ci sono stati 6 (0,23%) casi su pioglitazone e due (0,08%) casi su placebo. Dopo il completamento dello studio, è stato osservato un ampio sottogruppo di pazienti per un massimo di 10 anni aggiuntivi, con scarsa esposizione aggiuntiva al pioglitazone. Durante i 13 anni di follow-up sia PROattivo che osservazionale, l'insorgenza del cancro alla vescica non differiva tra i pazienti randomizzati a pioglitazone o placebo (HR = 1,00; IC al 95%: 0,59-1,72).
Glimepiride
Gli eventi avversi verificatisi in studi clinici controllati con placebo e glimepiride in monoterapia, diversi dall'ipoglicemia, includevano: mal di testa (7,8% e 8,2%), lesioni accidentali (3,4% e 5,8%), sindrome influenzale (4,4% e 5,4%), nausea (3,4% e 5,0%) e vertigini (2.4.
Ipoglicemia
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 14 settimane, i pazienti già in terapia con sulfonilurea sono stati sottoposti a un periodo di washout di 3 settimane, quindi sono stati randomizzati a glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. I pazienti randomizzati a glimepiride 4 mg o 8 mg sono stati sottoposti a titolazione forzata da una dose iniziale di 1 mg a queste dosi finali, come tollerato. L'incidenza complessiva di possibile ipoglicemia (definito dalla presenza di almeno un sintomo che lo sperimentatore riteneva potesse essere correlato all'ipoglicemia; non era necessaria una misurazione simultanea del glucosio) era del 4% per glimepiride 1 mg, 17% per glimepiride 4 mg, 16% per glimepiride 8 mg e 0% per il placebo. Tutti questi eventi sono stati trattati da soli.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 22 settimane, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 1 mg di glimepiride o placebo al giorno. La dose di glimepiride è stata titolata a un glucosio plasmatico a digiuno target di 90-150 mg / dL. Le dosi giornaliere finali di glimepiride sono state di 1, 2, 3, 4, 6 o 8 mg. L'incidenza complessiva di possibile ipoglicemia (come sopra definita per lo studio di 14 settimane) per glimepiride rispetto al placebo è stata del 19,7% rispetto a. 3,2%. Tutti questi eventi sono stati trattati da soli.
Guadagno di peso
La glimepiride, come tutte le sulfoniluree, può causare aumento di peso.
Reazioni allergiche
Negli studi clinici, reazioni allergiche, come prurito, eritema, orticaria ed eruzioni morbilliformi o maculopapolari, si sono verificate in meno dell'1% dei pazienti trattati con glimepiride. Questi possono risolversi nonostante il trattamento continuato con glimepiride. Esistono segnalazioni post-marketing di reazioni allergiche più gravi (ad es., dispnea, ipotensione, shock).
Test di laboratorio
Aminotransferasi sierica elevata (ALT)
In 11 studi aggregati controllati verso placebo su glimepiride, l'1,9% dei pazienti trattati con glimepiride e lo 0,8% dei pazienti trattati con placebo hanno sviluppato ALT sierica superiore a due volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento.
Anomalie di laboratorio
Pioglitazone
Effetti ematologici
Il pioglitazone può causare riduzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito. Negli studi in monoterapia controllati con placebo, i valori medi di emoglobina sono diminuiti dal 2% al 4% nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto a una variazione media dell'emoglobina da -1% a + 1% nei pazienti trattati con placebo. Questi cambiamenti si sono verificati principalmente nelle prime 4-12 settimane di terapia e sono rimasti relativamente costanti in seguito. Questi cambiamenti possono essere correlati all'aumento del volume plasmatico associato alla terapia con pioglitazone e non sono probabilmente associati ad alcun effetto ematologico clinicamente significativo.
Creatina fosfochinasi
Durante la misurazione specificata dal protocollo della creatinfosfochinasi sierica (CPK) negli studi clinici con pioglitazone, è stato osservato un aumento isolato del CPK a oltre 10 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento in nove (0,2%) pazienti trattati con pioglitazone (valori da 2150 a 11400 UI / L) e in nessun paziente trattato con comparatore. Sei di questi nove pazienti hanno continuato a ricevere pioglitazone, due pazienti hanno avuto l'elevazione del CPK l'ultimo giorno di somministrazione e un paziente ha interrotto pioglitazone a causa dell'elevazione. Questi aumenti si sono risolti senza apparenti sequele cliniche. La relazione di questi eventi con la terapia con pioglitazone non è nota.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di pioglitazone e glimepiride. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Pioglitazone
- Edema maculare diabetico di nuova insorgenza o peggioramento con ridotta acuità visiva.
- Insufficienza epatica fatale e non fatale.
Sono stati riportati casi post-marketing di insufficienza cardiaca congestizia in pazienti trattati con pioglitazone, sia con che senza malattie cardiache precedentemente note e con e senza somministrazione concomitante di insulina.
Nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati aumenti di peso insolitamente rapidi e aumenti superiori a quelli generalmente osservati negli studi clinici. I pazienti che manifestano tali aumenti devono essere valutati per l'accumulo di liquidi e gli eventi correlati al volume come edema eccessivo e insufficienza cardiaca congestizia.
Glimepiride
- Reazioni di ipersensibilità gravi, tra cui anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson
- Anemia emolitica in pazienti con e senza deficit di G6PD
- Riduzione di valore della funzionalità epatica (ad es. con colestasi e ittero), nonché epatite, che può progredire verso l'insufficienza epatica.
- Porphyria cutanea tarda, reazioni di fotosensibilità e vasculite allergica
- Leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia
- Trombocitopenia (compresi casi gravi con conta piastrinica inferiore a 10.000 / mcL) e porpora trombocitopenica
- Reazioni epatiche di porfiria e reazioni simili al disulfiram
- Iponatriemia e sindrome di secrezione ormonale antidiuretica inappropriata (SIADH), molto spesso in pazienti che assumono altri farmaci o che hanno condizioni mediche note per causare iponatriemia o aumentare il rilascio dell'ormone antidiuretico
Pioglitazone
Durante gli studi clinici controllati, è stato riportato un caso di sovradosaggio con pioglitazone. Un paziente maschio ha assunto 120 mg al giorno per quattro giorni, quindi 180 mg al giorno per sette giorni. Il paziente ha negato qualsiasi sintomo clinico durante questo periodo.
In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un adeguato trattamento di supporto in base ai segni e ai sintomi clinici del paziente.
Glimepiride
Un sovradosaggio di glimepiride, come con altre sulfoniluree, può produrre grave ipoglicemia. Lievi episodi di ipoglicemia possono essere trattati con glucosio orale. Gravi reazioni ipoglicemiche costituiscono emergenze mediche che richiedono un trattamento immediato. Una grave ipoglicemia con coma, convulsioni o compromissione neurologica può essere trattata con glucagone o glucosio endovenoso. L'osservazione continua e l'assunzione aggiuntiva di carboidrati possono essere necessarie perché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un evidente recupero clinico.
Assorbimento e biodisponibilità :
Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz
Sono stati condotti studi di bioequivalenza a seguito di una singola dose di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz 30 mg / 2 mg e 30 mg / 4 mg compresse e la somministrazione concomitante di pioglitazone (30 mg) e glimepiride (2 mg o 4 mg) in condizioni di digiuno in soggetti sani.
Sulla base dell'area sotto la curva (AUC) e della concentrazione massima (Cmax) di pioglitazone e glimepiride, Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz 30 mg / 2 mg e 30 mg / 4 mg erano bioequivalenti a pioglitazone 30 mg in concomitanza con glimepiride (2 mg o 4 mg, rispettivamente).
Il cibo non ha modificato le esposizioni sistemiche di glimepiride o pioglitazone in seguito alla somministrazione di Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz. La presenza di cibo non ha alterato in modo significativo il tempo al picco della concentrazione sierica (Tmax) di glimepiride o pioglitazone e Cmax di pioglitazone. Tuttavia, per la glimepiride, si è verificato un aumento del 22% della Cmax quando pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz sono stati somministrati con il cibo.
Pioglitazone
Dopo la somministrazione una volta al giorno di pioglitazone, le concentrazioni sieriche allo stato stazionario di pioglitazone e dei suoi principali metaboliti attivi, M-III (derivato del cato di pioglitazone) e M-IV (derivato idrossilico di pioglitazone), vengono raggiunte entro sette giorni. Allo stato stazionario, M-III e M-IV raggiungono concentrazioni sieriche pari o superiori a quelle del pioglitazone. Allo stato stazionario, sia in volontari sani che in pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone comprende circa dal 30% al 50% delle concentrazioni sieriche totali di pioglitazone di picco (pioglitazone più metaboliti attivi) e dal 20% al 25% dell'AUC totale
Cmax, AUC e concentrazioni sieriche minime (Cmin) per pioglitazone e M-III e M-IV, aumentate proporzionalmente con dosi somministrate di 15 mg e 30 mg al giorno.
Dopo somministrazione orale di pioglitazone, la Tmax di pioglitazone era entro due ore. Il cibo ritarda la Tmax da tre a quattro ore ma non altera l'entità dell'assorbimento (AUC).
Glimepiride
Gli studi con dosi singole orali di glimepiride in soggetti sani e con dosi orali multiple in pazienti con diabete di tipo 2 hanno mostrato concentrazioni di picco di farmaco (Cmax) da due a tre ore dopo la dose. Quando la glimepiride veniva somministrata durante i pasti, la Cmax e l'AUC medie venivano ridotte rispettivamente dell'8% e del 9%.
La glimepiride non si accumula nel siero dopo dosi multiple. La farmacocinetica della glimepiride non differisce tra soggetti sani e pazienti con diabete di tipo 2. La clearance (CL / F) di glimepiride dopo somministrazione orale non cambia nell'intervallo di dosi da 1 mg a 8 mg, indicando la farmacocinetica lineare.
In soggetti sani, le variabilità intra e interindividuali dei parametri farmacocinetici della glimepiride erano rispettivamente dal 15% al 23% e dal 24% al 29%.
Distribuzione
Pioglitazone
Il volume apparente medio di distribuzione (Vd / F) di pioglitazone dopo somministrazione di una dose singola è 0,63 ± 0,41 (media ± DS) L / kg di peso corporeo. Il pioglitazone è ampiamente legato alle proteine (> 99%) nel siero umano, principalmente all'albumina sierica. Il pioglitazone si lega anche ad altre proteine sieriche, ma con minore affinità. Anche M-III e M-IV sono ampiamente legati (> 98%) all'albumina sierica.
Glimepiride
Dopo somministrazione endovenosa (IV) in soggetti sani, Vd / F era di 8,8 L (113 ml / kg) e la clearance corporea totale (CL) era di 47,8 ml / min. Il legame con le proteine era superiore al 99,5%.
Metabolismo
Pioglitazone
Il pioglitazone viene ampiamente metabolizzato mediante idrossilazione e ossidazione; i metaboliti si convertono anche parzialmente in coniugati glucuronidici o solfati. I metaboliti M-III e M-IV sono i principali metaboliti attivi circolanti nell'uomo.
In vitro i dati dimostrano che più isoforme del CYP sono coinvolte nel metabolismo del pioglitazone che include il CYP2C8 e, in misura minore, il CYP3A4 con contributi aggiuntivi da una varietà di altre isoforme, incluso il CYP1A1 principalmente extraepatico. In vivo lo studio del pioglitazone in combinazione con gemfibrozil, un forte inibitore del CYP2C8, ha dimostrato che il pioglitazone è un substrato del CYP2C8. I rapporti urinari di 6ß-idrossicortisolo / cortisolo misurati in pazienti trattati con pioglitazone hanno mostrato che pioglitazone non è un forte induttore enzimatico del CYP3A4.
Glimepiride
La glimepiride viene completamente metabolizzata mediante biotrasformazione ossidativa dopo una dose endovenosa o orale. I principali metaboliti sono il derivato del cicloesil idrossi metil (M1) e il derivato carbossilico (M2). CYP2C9 è coinvolto nella biotrasformazione della glimepiride in M1. M1 viene ulteriormente metabolizzato in M2 da uno o più enzimi citosolici. Negli animali, M1 possiede circa un terzo dell'attività farmacologica della glimepiride, ma non è chiaro se M1 comporti effetti clinicamente significativi sulla glicemia nell'uomo. M2 è inattivo.
Escrezione ed eliminazione
Pioglitazone
Dopo somministrazione orale, nelle urine viene recuperato circa dal 15% al 30% della dose di pioglitazone. L'eliminazione renale del pioglitazone è trascurabile e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e loro coniugati. Si presume che la maggior parte della dose orale sia escreta nella bile invariata o come metaboliti ed eliminata nelle feci.
L'emivita sierica media (t1/2) di pioglitazone e dei suoi metaboliti (M-III e M-IV) vanno rispettivamente da tre a sette ore e da 16 a 24 ore. Il pioglitazone ha una clearance apparente, CL / F, calcolata tra le cinque e le sette L / ora.
Glimepiride
Quando 14La C-glimepiride è stata somministrata per via orale a tre soggetti maschi sani, circa il 60% della radioattività totale è stata recuperata nelle urine in sette giorni. M1 e M2 rappresentavano dall'80% al 90% della radioattività recuperata nelle urine. Il rapporto tra M1 e M2 nelle urine era di circa 3: 2 in due soggetti e 4: 1 in un soggetto. Circa il 40% della radioattività totale è stata recuperata nelle feci. M1 e M2 rappresentavano circa il 70% (il rapporto tra M1 e M2 era 1: 3) della radioattività recuperata nelle feci. Nessun farmaco genitore è stato recuperato dalle urine o dalle feci. Dopo somministrazione endovenosa nei pazienti, non è stata osservata alcuna escrezione biliare significativa di glimepiride o del suo metabolita M1.
Insufficienza renale
Pioglitazone
L'emivita sierica di eliminazione di pioglitazone, M-III e M-IV rimane invariata nei pazienti con insufficienza renale moderata [clearance della creatinina (CLcr) da 30 a 50 ml / min] e grave (CLcr <30 ml / min) rispetto a soggetti con normale funzionalità renale. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale.
Glimepiride
In una dose singola, studio in aperto glimepiride 3 mg è stato somministrato a pazienti con lieve, insufficienza renale moderata e grave stimata da CLcr: il gruppo I era composto da cinque pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr> 50 ml / min) Il gruppo II era composto da 3 pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr = da 20 a 50 ml / min) e il gruppo III era composto da sette pazienti con grave insufficienza renale (CLcr <20 mL / min). Sebbene le concentrazioni sieriche di glimepiride siano diminuite con la riduzione della funzionalità renale, il Gruppo III aveva un'AUC media superiore di 2,3 volte per M1 e un'AUC media superiore di 8,6 volte per M2 rispetto alle corrispondenti AUC medie nel Gruppo I½ per glimepiride non è cambiato, mentre il t½ per M1 e M2 aumentato con la riduzione della funzionalità renale. L'escrezione urinaria media di M1 più M2 in percentuale della dose è diminuita dal 44,4% per il gruppo I al 21,9% per il gruppo II e al 9,3% per il gruppo III
Insufficienza epatica
Pioglitazone
Rispetto ai controlli sani, i soggetti con compromissione della funzionalità epatica (Child-Turcotte-Pugh Grade B / C) hanno una riduzione approssimativa del 45% di pioglitazone e pioglitazone totale (pioglitazone, M-III e M-IV) significano Cmax ma nessuna variazione nei valori medi di AUC. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.
Esistono segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica con pioglitazone e studi clinici hanno generalmente escluso pazienti con ALT sierica> 2,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento.
Utilizzare Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz con cautela nei pazienti con malattia epatica.
Glimepiride
Non è noto se vi sia un effetto di compromissione epatica sulla farmacocinetica della glimepiride perché la farmacocinetica della glimepiride non è stata adeguatamente valutata in pazienti con compromissione epatica.
Pazienti geriatrici
Pioglitazone
In soggetti anziani sani, la Cmax del pioglitazone non era significativamente diversa, ma i valori di AUC erano circa il 21% superiori a quelli raggiunti in soggetti più giovani. La media t½ di pioglitazone è stato anche prolungato nei soggetti anziani (circa 10 ore) rispetto ai soggetti più giovani (circa sette ore). Questi cambiamenti non erano di una portata che sarebbe considerata clinicamente rilevante.
Glimepiride
Un confronto tra la farmacocinetica della glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2 ≤65 anni e quelli> 65 anni è stato valutato in uno studio a dosi multiple usando una dose giornaliera di 6 mg. Non ci sono state differenze significative nella farmacocinetica della glimepiride tra le due fasce d'età. L'AUC media allo stato stazionario per i pazienti più anziani era inferiore di circa il 13% rispetto a quella per i pazienti più giovani; la clearance media aggiustata per il peso per i pazienti più anziani era di circa l'11% superiore a quella per i pazienti più giovani.
Pazienti pediatrici
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica su Pioglitazone Hydrochloride e Glimepiride Sandoz in pazienti pediatrici.
Pioglitazone
La sicurezza e l'efficacia di pioglitazone nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. L'uso di pioglitazone cloridrato e glimepiride Sandoz non è raccomandato nei pazienti pediatrici.
Genere
Pioglitazone
I valori medi di Cmax e AUC del pioglitazone sono aumentati dal 20% al 60% nelle donne rispetto agli uomini. Negli studi clinici controllati, le diminuzioni di HbA1c rispetto al basale erano generalmente maggiori per le femmine rispetto ai maschi (differenza media media di HbA1c 0,5%). Poiché la terapia deve essere personalizzata affinché ogni paziente possa ottenere il controllo glicemico, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base al solo genere.
Glimepiride
Non ci sono state differenze tra maschi e femmine nella farmacocinetica della glimepiride quando è stato effettuato un aggiustamento per le differenze di peso corporeo.
Etnia
Pioglitazone
Non sono disponibili dati di farmacocinetica tra vari gruppi etnici.
Glimepiride
Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti della razza sulla farmacocinetica della glimepiride ma negli studi controllati con placebo sulla glimepiride in pazienti con diabete di tipo 2, la riduzione dell'HbA1c era comparabile nei caucasici (n = 536), nei neri (n = 63) e ispanici (n = 63).
Pazienti obesi
La farmacocinetica della glimepiride e dei suoi metaboliti è stata misurata in uno studio a dose singola su 28 pazienti con diabete di tipo 2 che avevano un peso corporeo normale o erano patologicamente obesi. Mentre la Tmax, la CL / F e la Vd / F della glimepiride nei pazienti patologicamente obesi erano simili a quelle del normale gruppo di peso, l'obeso morbosamente aveva una Cmax e un'AUC inferiori rispetto a quelle del normale peso corporeo. I valori medi di Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ di glimepiride in normale vs. i pazienti morbosamente obesi erano 547 ± 218 ng / mL vs. 410 ± 124 ng / mL, 3210 ± 1030 ore · ng / mL vs. 2820 ± 1110 ore · ng / mL e 4000 ± 1320 ore · ng / mL rispetto a 3280 ± 1360 ore · ng / mL, rispettivamente.