Вибатив

Infezioni complicate della struttura della pelle e della pelle

Вибатив è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezioni complicate della struttura della pelle e della pelle (cSSSI) causate da isolati sensibili dei seguenti microrganismi Gram-positivi : Staphylococcus aureus (compresi gli isolati sensibili alla meticillina e resistenti) Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus gruppo (include S. anginosus, S. intermedius, e S. costellatus) o Enterococcus faecalis (solo isolati sensibili alla vancomicina).

HABP / VABP

Вибатив è indicato per il trattamento di pazienti adulti con polmonite batterica acquisita in ospedale e ventilatatoria (HABP / VABP), causata da isolati sensibili di Staphylococcus aureus (entrambi isolati sensibili alla meticillina e resistenti). Вибатив deve essere riservato all'uso quando i trattamenti alternativi non sono adatti.

Uso

La terapia di combinazione può essere clinicamente indicata se i patogeni documentati o presunti includono organismi Gram-negativi.

Devono essere ottenuti campioni appropriati per l'esame batteriologico al fine di isolare e identificare i patogeni causali e determinare la loro suscettibilità alla telavancina. Вибатив può essere iniziato come terapia empirica prima che i risultati di questi test siano noti.

Per ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia di Вибатив e altri farmaci antibatterici, Вибатив deve essere usato solo per trattare infezioni che sono comprovate o fortemente sospettate di essere causate da batteri sensibili. Quando sono disponibili informazioni sulla coltura e sulla suscettibilità, devono essere prese in considerazione nella scelta o modifica della terapia antibatterica. In assenza di tali dati, i modelli locali di epidemiologia e suscettibilità possono contribuire alla selezione empirica della terapia.

Infezioni complicate della struttura della pelle e della pelle

La dose raccomandata per Вибатив è di 10 mg / kg somministrata per un periodo di 60 minuti in pazienti di età ≥18 anni per infusione endovenosa una volta ogni 24 ore per 7-14 giorni. La durata della terapia deve essere guidata dalla gravità e dal sito dell'infezione e dal progresso clinico del paziente.

Polmonite batterica acquisita in ospedale / Polmonite batterica associata al ventilatore (HABP / VABP)

La dose raccomandata per Вибатив è di 10 mg / kg somministrata per un periodo di 60 minuti in pazienti di età ≥18 anni per infusione endovenosa una volta ogni 24 ore per 7-21 giorni. La durata della terapia deve essere guidata dalla gravità dell'infezione e dal progresso clinico del paziente.

Pazienti con compromissione renale

Poiché la telavancina viene eliminata principalmente dal rene, è necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti la cui clearance della creatinina è ≤50 mL / min, come elencato nella Tabella 1.

Tabella 1: regolazione del dosaggio nei pazienti adulti con compromissione renale

Non ci sono informazioni sufficienti per formulare raccomandazioni specifiche sull'aggiustamento del dosaggio per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (CrCl <10 ml / min), compresi i pazienti sottoposti a emodialisi.

Preparazione e amministrazione

Flaconcino da 250 mg

Ricostituire il contenuto di una fiala da 250 mg con Вибатив 15 mL di iniezione di destrosio al 5%, USP; Acqua sterile per iniezione, USP; o 0,9% iniezione di cloruro di sodio, USP. La soluzione risultante ha una concentrazione di 15 mg / mL (volume totale di circa 17,0 mL).

Flaconcino da 750 mg

Ricostituire il contenuto di un flaconcino da 750 mg con Вибатив 45 mL di iniezione di destrosio al 5%, USP; Acqua sterile per iniezione, USP; o 0,9% iniezione di cloruro di sodio, USP. La soluzione risultante ha una concentrazione di 15 mg / mL (volume totale di circa 50,0 mL).

Per ridurre al minimo la formazione di schiuma durante la ricostituzione del prodotto, consentire al vuoto del flaconcino di estrarre il diluente dalla siringa nel flaconcino. Non iniettare con forza il diluente nella fiala. Non agitare con forza la fiala e non agitare la soluzione per infusione finale.

La seguente formula può essere utilizzata per calcolare il volume della soluzione ricostituita di Вибатив richiesta per preparare una dose :

Dose di telavancina (mg) = 10 mg / kg o 7,5 mg / kg x peso del paziente (in kg) (vedi tabella 1)

Per dosi da 150 a 800 mg, il volume appropriato di soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluito in 100-250 ml prima dell'infusione. Dosi inferiori a 150 mg o superiori a 800 mg devono essere ulteriormente diluite in un volume con conseguente concentrazione finale da 0,6 a 8 mg / mL. Soluzioni di infusione appropriate includono: 5% di iniezione di destrosio, USP; 0,9% iniezione di cloruro di sodio, USP; o Iniezione di Ringer lattato, USP. La soluzione posologica deve essere somministrata per infusione endovenosa per un periodo di 60 minuti.

Il tempo di ricostituzione è generalmente inferiore a 2 minuti, ma a volte può richiedere fino a 20 minuti. Mescolare accuratamente per ricostituire e verificare se il contenuto si è completamente sciolto. I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente alla ricerca di particelle prima della somministrazione. Gettare la fiala se il vuoto non ha tirato il diluente nella fiala.

Poiché in questo prodotto non è presente alcun conservante o agente batteriostatico, è necessario utilizzare la tecnica asettica per preparare la soluzione endovenosa finale. Gli studi hanno dimostrato che la soluzione ricostituita nel flaconcino deve essere utilizzata entro 12 ore se conservata a temperatura ambiente o entro 7 giorni in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 ° C (da 36 a 46 ° F). La soluzione diluita (dosaggio) nella sacca per infusione deve essere utilizzata entro 12 ore se conservata a temperatura ambiente o utilizzata entro 7 giorni se conservata in frigorifero tra 2 e 8 ° C (da 36 a 46 ° F). Tuttavia, il tempo totale nella fiala più il tempo nella sacca per infusione non deve superare le 12 ore a temperatura ambiente e 7 giorni in frigorifero a 2-8 ° C (da 36 a 46 ° F). La soluzione diluita (dosaggio) nella sacca per infusione può anche essere conservata tra -30 e -10 ° C (da -22 a 14 ° F) per un massimo di 32 giorni.

Вибатив viene somministrato per via endovenosa. Poiché sono disponibili solo dati limitati sulla compatibilità di Вибатив con altre sostanze IV, gli additivi o altri farmaci non devono essere aggiunti ai flaconcini monouso di Вибатив o infusi contemporaneamente attraverso la stessa linea IV. Se la stessa linea endovenosa viene utilizzata per l'infusione sequenziale di farmaci aggiuntivi, la linea deve essere lavata prima e dopo l'infusione di Вибатив con iniezione di destrosio al 5%, USP; 0,9% iniezione di cloruro di sodio, USP; o iniezione di suoneria lattata, USP .

Sodio eparinico non frazionato endovenoso

L'uso di eparina sodica non frazionata endovenosa è controindicato con la somministrazione di Вибатив perché i risultati del test del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) dovrebbero essere prolungati artificialmente per 0-18 ore dopo la somministrazione di Вибатив.

Ipersensibilità nota a Вибатив

Вибатив è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità alla telavancina.

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Increased Mortality In Patients With HABP/VABP And Pre-Existing Moderate To Severe Renal Impairment (CrCl ≤50 mL/min)

In the analysis of patients (classified by the treatment received) in the two combined HABP/VABP trials with pre-existing moderate/severe renal impairment (CrCl ≤50 mL/min), all-cause mortality within 28 days of starting treatment was 95/241 (39%) in the Вибатив group, compared with 72/243 (30%) in the vancomycin group. All-cause mortality at 28 days in patients without pre-existing moderate/severe renal impairment (CrCl >50 mL/min) was 86/510 (17%) in the Вибатив group and 92/510 (18%) in the vancomycin group. Therefore, Вибатив use in patients with baseline CrCl ≤50 mL/min should be considered only when the anticipated benefit to the patient outweighs the potential risk.

Decreased Clinical Response In Patients With cSSSI And Pre-Existing Moderate/Severe Renal Impairment (CrCl ≤50 mL/min)

In a subgroup analysis of the combined cSSSI trials, clinical cure rates in the Вибатив-treated patients were lower in patients with baseline CrCl ≤50 mL/min compared with those with CrCl >50 mL/min (Table 2). A decrease of this magnitude was not observed in vancomycin-treated patients. Consider these data when selecting antibacterial therapy for use in patients with cSSSI and with baseline moderate/severe renal impairment.

Table 2: Clinical Cure by Pre-existing Renal Impairment – Clinically Evaluable Population

Nephrotoxicity

In both the HABP/VABP trials and the cSSSI trials, renal adverse events were more likely to occur in patients with baseline comorbidities known to predispose patients to kidney dysfunction (pre-existing renal disease, diabetes mellitus, congestive heart failure, or hypertension). The renal adverse event rates were also higher in patients who received concomitant medications known to affect kidney function (e.g., non-steroidal anti-inflammatory drugs, ACE inhibitors, and loop diuretics).

Monitor renal function (i.e., serum creatinine, creatinine clearance) in all patients receiving Вибатив. Values should be obtained prior to initiation of treatment, during treatment (at 48- to 72-hour intervals or more frequently, if clinically indicated), and at the end of therapy. If renal function decreases, the benefit of continuing Вибатив versus discontinuing and initiating therapy with an alternative agent should be assessed.

In patients with renal dysfunction, accumulation of the solubilizer hydroxypropyl-beta-cyclodextrin can occur.

Pregnant Women And Women Of Childbearing Potential

Avoid use of Вибатив during pregnancy unless the potential benefit to the patient outweighs the potential risk to the fetus. Вибатив caused adverse developmental outcomes in 3 animal species at clinically relevant doses. This raises concern about potential adverse developmental outcomes in humans.

Women of childbearing potential should have a serum pregnancy test prior to administration of Вибатив. If not already pregnant, women of childbearing potential should use effective contraception during Вибатив treatment.

Coagulation Test Interference

Although telavancin does not interfere with coagulation, it interfered with certain tests used to monitor coagulation (Table 3), when conducted using samples drawn 0 to 18 hours after Вибатив administration for patients being treated once every 24 hours. Blood samples for these coagulation tests should be collected as close as possible prior to a patient's next dose of Вибатив. Blood samples for coagulation tests unaffected by Вибатив may be collected at any time.

For patients who require aPTT monitoring while being treated with Вибатив, a non phospholipid dependent coagulation test such as a Factor Xa (chromogenic) assay or an alternative anticoagulant not requiring aPTT monitoring may be considered.

Table 3: Coagulation Tests Affected and Unaffected by Telavancin

No evidence of increased bleeding risk has been observed in clinical trials with Вибатив. Telavancin has no effect on platelet aggregation. Furthermore, no evidence of hypercoagulability has been seen, as healthy subjects receiving Вибатив have normal levels of D-dimer and fibrin degradation products.

Hypersensitivity Reactions

Serious and sometimes fatal hypersensitivity reactions, including anaphylactic reactions, may occur after first or subsequent doses. Discontinue Вибатив at first sign of skin rash, or any other sign of hypersensitivity. Telavancin is a semi-synthetic derivative of vancomycin; it is unknown if patients with hypersensitivity reactions to vancomycin will experience cross-reactivity to telavancin. Вибатив should be used with caution in patients with known hypersensitivity to vancomycin.

Infusion-Related Reactions

Вибатив is a lipoglycopeptide antibacterial agent and should be administered over a period of 60 minutes to reduce the risk of infusion-related reactions. Rapid intravenous infusions of the glycopeptide class of antimicrobial agents can cause “Red-man Syndrome”-like reactions including: flushing of the upper body, urticaria, pruritus, or rash. Stopping or slowing the infusion may result in cessation of these reactions.

Clostridium Difficile-Associated Diarrhea

Clostridium difficile-associated diarrhea (CDAD) has been reported with nearly all antibacterial agents and may range in severity from mild diarrhea to fatal colitis. Treatment with antibacterial agents alters the flora of the colon and may permit overgrowth of C. difficile.

C. difficile produces toxins A and B which contribute to the development of CDAD. Hyper-toxinproducing strains of C. difficile cause increased morbidity and mortality, since these infections can be refractory to antimicrobial therapy and may require colectomy. CDAD must be considered in all patients who present with diarrhea following antibiotic use. Careful medical history is necessary because CDAD has been reported to occur more than 2 months after the administration of antibacterial agents.

If CDAD is suspected or confirmed, ongoing antibiotic use not directed against C. difficile may need to be discontinued. Appropriate fluid and electrolyte management, protein supplementation, antibiotic treatment of C. difficile, and surgical evaluation should be instituted as clinically indicated.

Development Of Drug-Resistant Bacteria

Prescribing Вибатив in the absence of a proven or strongly suspected bacterial infection is unlikely to provide benefit to the patient and increases the risk of the development of drug-resistant bacteria. As with other antibacterial drugs, use of Вибатив may result in overgrowth of nonsusceptible organisms, including fungi. Patients should be carefully monitored during therapy. If superinfection occurs, appropriate measures should be taken.

QTc Prolongation

In a study involving healthy volunteers, doses of 7.5 and 15 mg/kg of Вибатив prolonged the QTc interval. Caution is warranted when prescribing Вибатив to patients taking drugs known to prolong the QT interval. Patients with congenital long QT syndrome, known prolongation of the QTc interval, uncompensated heart failure, or severe left ventricular hypertrophy were not included in clinical trials of Вибатив. Use of Вибатив should be avoided in patients with these conditions.

Patient Counseling Information

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide)

Use During Pregnancy And By Women Of Childbearing Potential

Women of childbearing potential (those who have not had: complete absence of menses for at least 24 months or medically confirmed menopause, medically confirmed primary ovarian failure, a history of hysterectomy, bilateral oophorectomy, or tubal ligation) should:

• Be informed about the potential risk of fetal harm if Вибатив is used during pregnancy
• Have a pregnancy test prior to administration of Вибатив
• If not pregnant, use effective contraceptive methods to prevent pregnancy during Вибатив treatment
• Notify their prescribing physician/ healthcare provider if they become pregnant during Вибатив treatment

Pregnancy Registry

There is a pregnancy registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to Вибатив during pregnancy. Physicians are encouraged to register pregnant patients, or pregnant women may enroll themselves in the pregnancy registry by calling 1-855-633-8479.

Diarrhea

Diarrhea is a common problem caused by antibiotics that usually ends when the antibiotic is discontinued. Sometimes after starting treatment with antibiotics, patients can develop watery and bloody stools (with or without stomach cramps and fever) even as late as 2 or more months after having received the last dose of the antibiotic. If this occurs, patients should contact their physician as soon as possible.

Correct Use Of Antibacterial Drugs

Patients should be counseled that antibacterial drugs including Вибатив should only be used to treat bacterial infections. They do not treat viral infections (e.g., the common cold). When Вибатив is prescribed to treat a bacterial infection, patients should be told that although it is common to feel better early in the course of therapy, the medication should be taken exactly as directed. Skipping doses or not completing the full course of therapy may: (1) decrease the effectiveness of immediate treatment, and (2) increase the likelihood that the bacteria will develop resistance and will not be treatable by Вибатив or other antibacterial drugs in the future.

Common Adverse Effects

Patients should be informed about the common adverse effects of Вибатив including diarrhea, taste disturbance, nausea, vomiting, headache, and foamy urine. Patients should be instructed to inform their healthcare provider if they develop any unusual symptom, or if any known symptom persists or worsens. Patients should be instructed to inform their healthcare provider of any other medications they are currently taking with Вибатив, including over-the-counter medications.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Long-term studies in animals to determine the carcinogenic potential of telavancin have not been performed.

Neither mutagenic nor clastogenic potential of telavancin was found in a battery of tests including: assays for mutagenicity (Ames bacterial reversion), an in vitro chromosome aberration assay in human lymphocytes, and an in vivo mouse micronucleus assay.

Telavancin did not affect the fertility or reproductive performance of adult male rats (exposed to telavancin for at least 4 weeks prior to mating) or female rats (exposed to telavancin for at least 2 weeks prior to mating).

Male rats given telavancin for 6 weeks, at exposures similar to those measured in clinical studies, displayed altered sperm parameters that were reversible following an 8-week recovery period.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Teratogenic Effects: Pregnancy Category C

Pregnancy Exposure Registry

There is a pregnancy registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to Вибатив during pregnancy. Physicians are encouraged to register pregnant patients, or pregnant women may enroll themselves in the Вибатив pregnancy registry by calling 1-855-633-8479.

Fetal Risk Summary

All pregnancies have a background risk of birth defects (about 3%), pregnancy loss (about 15%), or other adverse outcomes regardless of drug exposure.

There are no data on Вибатив use in pregnant women. In 3 animal species, Вибатив exposure during pregnancy at clinically relevant doses caused reduced fetal weights and increased rates of digit and limb malformations in offspring. These data raise concern about potential adverse developmental outcomes in humans (see Data).

Clinical Considerations

Given the lack of human data and the risks suggested by animal data, avoid using Вибатив in pregnant women unless the benefits to the patient outweigh the potential risks to the fetus.

Data

Human Data

There are no data on human pregnancies exposed to Вибатив.

Animal Data

In embryo-fetal development studies in rats, rabbits, and minipigs, telavancin demonstrated the potential to cause limb and skeletal malformations when given intravenously during the period of organogenesis at doses up to 150, 45, or 75 mg/kg/day, respectively. These doses resulted in exposure levels approximately 1- to 2-fold the human exposure (AUC) at the maximum clinical recommended dose. Malformations observed at <1% (but absent or at lower rates in historical or concurrent controls), included brachymelia (rats and rabbits), syndactyly (rats, minipigs), adactyly (rabbits), and polydactyly (minipigs). Additional findings in rabbits included flexed front paw and absent ulna, and in the minipigs included misshapen digits and deformed front leg. Fetal body weights were decreased in rats.

In a prenatal/perinatal development study, pregnant rats received intravenous telavancin at up to 150 mg/kg/day (approximately the same AUC as observed at the maximum clinical dose) from the start of organogenesis through lactation. Offspring showed decreases in fetal body weight and an increase in the number of stillborn pups. Brachymelia was also observed. Developmental milestones and fertility of the pups were unaffected.

Nursing Mothers

It is not known whether telavancin is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when Вибатив is administered to a nursing woman.

Pediatric Use

The safety and effectiveness of Вибатив in pediatric patients has not been studied.

Geriatric Use

Of the 929 patients treated with Вибатив at a dose of 10 mg/kg once daily in clinical trials of cSSSI, 174 (19%) were ≥65 years of age and 87 (9%) were ≥75 years of age. In the cSSSI trials, lower clinical cure rates were observed in patients ≥65 years of age compared with those <65 years of age. Overall, treatment-emergent adverse events occurred with similar frequencies in patients ≥65 (75% of patients) and <65 years of age (83% of patients). Fifteen of 174 (9%) patients ≥65 years of age treated with Вибатив had adverse events indicative of renal impairment compared with 16 of 755 (2%) patients <65 years of age.

Of the 749 HABP/VABP patients treated with Вибатив at a dose of 10 mg/kg once daily in clinical trials of HABP/VABP, 397 (53%) were ≥65 years of age and 230 (31%) were ≥75 years of age. Treatment-emergent adverse events as well as deaths and other serious adverse events occurred more often in patients ≥65 years of age than in those <65 years of age in both treatment groups.

Telavancin is substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection in this age group.

The mean plasma AUC values of telavancin were similar in healthy young and elderly subjects. Dosage adjustment for elderly patients should be based on renal function.

Patients With Renal Impairment

The HABP/VABP and cSSSI trials included patients with normal renal function and patients with varying degrees of renal impairment. Patients with underlying renal dysfunction or risk factors for renal dysfunction had a higher incidence of renal adverse events.

In the HABP/VABP studies higher mortality rates were observed in the Вибатив-treated patients with baseline CrCl ≤50 mL/min. Use of Вибатив in patients with pre-existing moderate/severe renal impairment should be considered only when the anticipated benefit to the patient outweighs the potential risk.

Вибатив-treated patients in the cSSSI studies with baseline creatinine clearance ≤50 mL/min had lower clinical cure rates. Consider these data when selecting antibacterial therapy in patients with baseline moderate/severe renal impairment (CrCl ≤50 mL/min).

Dosage adjustment is required in patients with ≤50 mL/min renal impairment. There is insufficient information to make specific dosage adjustment recommendations for patients with end-stage renal disease (CrCl <10 mL/min), including patients receiving hemodialysis.

Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin is excreted in urine and may accumulate in patients with renal impairment. Serum creatinine should be closely monitored and, if renal toxicity is suspected, an alternative agent should be considered.

Patients With Hepatic Impairment

The HABP/VABP and cSSSI trials included patients with normal hepatic function and with hepatic impairment. No dosage adjustment is recommended in patients with mild or moderate hepatic impairment.

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse anche altrove nell'etichettatura :

• Nefrotossicità
• Reazioni correlate all'infusione
• Clostridium difficilediarrea associata

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Esperienza di studi clinici

Infezioni complicate della struttura della pelle e della pelle

I due studi clinici di fase 3 cSSSI (prova 1 e prova 2) per Вибатив includevano 929 pazienti adulti trattati con Вибатив a 10 mg / kg IV una volta al giorno. L'età media dei pazienti trattati con Вибатив era di 49 anni (intervallo 18-96). C'era una leggera predominanza maschile (56%) nei pazienti trattati con Вибатив e i pazienti erano prevalentemente caucasici (78%).

Negli studi clinici cSSSI, <1% (8/929) pazienti che hanno ricevuto Вибатив sono deceduti e <1% (8/938) pazienti trattati con vancomicina sono deceduti. Sono stati segnalati eventi avversi gravi nel 7% (69/929) dei pazienti trattati con Вибатив e più comunemente includevano eventi renali, respiratori o cardiaci. Sono stati segnalati eventi avversi gravi nel 5% (43/938) dei pazienti trattati con vancomicina e, più comunemente, includevano eventi cardiaci, respiratori o infettivi. L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è verificata nell'8% (72/929) dei pazienti trattati con Вибатив, gli eventi più comuni sono nausea ed eruzione cutanea (~ 1% ciascuno). L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è verificata nel 6% (53/938) dei pazienti trattati con vancomicina, gli eventi più comuni sono eruzione cutanea e prurito (~ 1% ciascuno).

Gli eventi avversi più comuni che si verificano nell'≥10% dei pazienti trattati con Вибатив osservati negli studi cSSSI di fase 3 di 20000 sono stati disturbi del gusto, nausea, vomito e urina schiumosa.

La tabella 4 mostra l'incidenza delle reazioni avverse al farmaco emergenti dal trattamento riportate in ≥2% dei pazienti trattati con Вибатив probabilmente correlati al farmaco.

Tabella 4: Incidenza delle reazioni avverse al farmaco in trattamento-emergenti riportate in ≥2% dei pazienti con Вибатив o vancomicina trattati nella sperimentazione cSSSI 1 e nella sperimentazione 2

HABP / VABP

Due studi randomizzati e in doppio cieco di fase 3 (prova 1 e prova 2) per Вибатив includevano 1.503 pazienti adulti trattati con Вибатив a 10 mg / kg IV una volta al giorno o vancomicina a 1 g IV due volte al giorno. L'età media dei pazienti trattati con Вибатив era di 62 anni (intervallo 18-100). Nei pazienti trattati con Вибатив, il 69% dei pazienti era bianco e il 65% era di sesso maschile. Nel gruppo combinato Вибатив, il 29% era VAP e il 71% era costituito da pazienti HAP.

La tabella 5 riassume i decessi utilizzando le stime di Kaplan-Meier al giorno 28 come stratificato dalla clearance della creatinina al basale classificata in quattro gruppi. I pazienti con insufficienza renale moderata / grave preesistente (CrCl ≤50 ml / min) che sono stati trattati con Вибатив per HABP / VABP hanno aumentato la mortalità osservata rispetto alla vancomicina in entrambi gli studi.

Tabella 5: Mortalità a 28 giorni (stime Kaplan-Meier) stratificata per autorizzazione alla creatinina di base - Popolazione di analisi trattata

Sono stati segnalati eventi avversi gravi nel 31% dei pazienti trattati con Вибатив e nel 26% dei pazienti che hanno ricevuto vancomicina. L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è verificata nell'8% (60/751) dei pazienti che hanno ricevuto Вибатив, gli eventi più comuni sono l'insufficienza renale acuta e l'intervallo QTc dell'elettrocardiogramma prolungato (~ 1% ciascuno). L'interruzione del trattamento dovuta a eventi avversi si è verificata nel 5% (40/752) dei pazienti con vancomicina, gli eventi più comuni sono shock settico e insufficienza multiorgano (<1%).

La tabella 6 mostra l'incidenza delle reazioni avverse al farmaco emergenti dal trattamento riportate in ≥ 5% dei pazienti HABP / VABP trattati con Вибатив probabilmente correlati al farmaco.

Tabella 6: Incidenza delle reazioni avverse al farmaco in trattamento-emergenti riportate in ≥5% dei pazienti con Вибатив o vancomicina trattati nella sperimentazione HABP / VABP 1 e nella sperimentazione 2

Nefrotossicità

Infezioni complicate della struttura della pelle e della pelle

Negli studi cSSSI, l'incidenza di eventi avversi renali indicativi di insufficienza renale (aumento della creatinina sierica, insufficienza renale, insufficienza renale e / o insufficienza renale) è stata del 30/929 (3%) dei pazienti trattati con Вибати rispetto al 10/938 (1%) di pazienti trattati con vancomicina. In 17 dei 30 pazienti trattati con Вибатив, questi eventi avversi non si erano completamente risolti entro la fine degli studi, rispetto a 6 dei 10 pazienti trattati con vancomicina. Eventi avversi gravi indicativi di insufficienza renale si sono verificati nell'11 / 929 (1%) dei pazienti trattati con Вибатив rispetto al 3/938 (0,3%) dei pazienti trattati con vancomicina. Dodici pazienti trattati con Вибатив hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi indicativi di insufficienza renale rispetto a 2 pazienti trattati con vancomicina.

Aumenti della creatinina sierica a 1,5 volte al basale si sono verificati più frequentemente tra i pazienti trattati con Вибатив con creatinina sierica al basale normale (15%) rispetto ai pazienti trattati con vancomicina con normale creatinina sierica al basale (7%).

Quindici dei 174 (9%) pazienti trattati con ≥65 anni avevano eventi avversi indicativi di insufficienza renale rispetto a 16 dei 755 pazienti (2%) di età <65 anni.

Polmonite batterica acquisita in ospedale e associata al ventilatore

Negli studi HABP / VABP, l'incidenza di eventi avversi renali (aumento della creatinina sierica, insufficienza renale, insufficienza renale e / o insufficienza renale) è stata del 10% per Вибатив vs. 8% per vancomicina. Dei pazienti che hanno avuto almeno un evento avverso renale, il 54% in ciascun gruppo di trattamento si è ripreso completamente, si è ripreso con sequele o stava migliorando dall'AE renale all'ultima visita. Il tre percento dei pazienti trattati con Вибатив e il 2% dei pazienti trattati con vancomicina hanno manifestato almeno un evento avverso renale grave. Gli eventi avversi renali hanno comportato l'interruzione dei farmaci in studio in 14 pazienti trattati con Вибатив (2%) e 7 pazienti trattati con vancomicina (1%).

Aumenti della creatinina sierica a 1,5 volte al basale si sono verificati più frequentemente tra i pazienti trattati con Вибатив (16%) rispetto ai pazienti trattati con vancomicina (10%).

Quarantaquattro su 399 (11,0%) pazienti trattati con Вибатив di età ≥65 anni hanno avuto eventi avversi indicativi di insufficienza renale rispetto a 30 su 352 pazienti (8%) di età <65 anni.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Вибатив. Poiché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità dopo la prima o la successiva dose di Вибатив, comprese le reazioni anafilattiche. Non è noto se i pazienti con reazioni di ipersensibilità alla vancomicina sperimenteranno una reattività crociata alla telavancina.

In caso di sovradosaggio, Вибатив deve essere sospeso e si consiglia una terapia di supporto con mantenimento della filtrazione glomerulare e un attento monitoraggio della funzionalità renale. Dopo la somministrazione di una singola dose di Вибатив 7,5 mg / kg in soggetti con malattia renale allo stadio terminale, circa il 5,9% della dose somministrata di telavancina è stata recuperata nel dializzato dopo 4 ore di emodialisi. Tuttavia, non sono disponibili informazioni sull'uso dell'emodialisi per trattare un sovradosaggio.

La clearance della telavancina mediante emofiltrazione venosa continua (CVVH) è stata valutata in un in vitro studiare. Telavancin è stato autorizzato da CVVH e la clearance della telavancin è aumentata con l'aumento della velocità di ultrafiltrazione. Tuttavia, la clearance della telavancina da parte di CVVH non è stata valutata in uno studio clinico; pertanto, il significato clinico di questo risultato e uso di CVVH per trattare un sovradosaggio non è noto.

L'attività antimicrobica della telavancina sembra essere meglio correlata al rapporto tra area sotto la curva concentrazione-tempo e concentrazione inibitoria minima (AUC / MIC) per Staphylococcus aureus basato su modelli animali di infezione. Le analisi di esposizione-risposta degli studi clinici supportano la dose di 10 mg / kg ogni 24 ore.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto della telavancina sulla ripolarizzazione cardiaca è stato valutato in uno studio parallelo randomizzato, in doppio cieco, a dosi multiple, controllato positivamente e controllato con placebo (n = 160). I soggetti sani hanno ricevuto Вибатив 7,5 mg / kg, Вибатив 15 mg / kg, controllo positivo o placebo infuso in 60 minuti una volta al giorno per 3 giorni. Sulla base dell'interpolazione dei dati da Вибатив 7,5 mg / kg e 15 mg / kg, il prolungamento QTc corretto per il basale massimo corretto per il placebo alla fine dell'infusione è stato stimato in 12-15 msec per Вибатив 10 mg / kg e 22 msec per il controllo positivo (Tabella 7). Entro 1 ora dall'infusione il massimo prolungamento del QTc era di 6-9 msec per Вибатив e 15 msec per il controllo positivo.

Tabella 7: variazioni medie e massime del QTcF dal basale relativo al placebo

Gli ECG sono stati eseguiti prima e durante il periodo di trattamento in pazienti che hanno ricevuto Вибатив 10 mg / kg in 3 studi cSSSI per monitorare gli intervalli QTc. In questi studi, 214 su 1029 (21%) pazienti assegnati al trattamento con Вибатив e 164 su 1033 (16%) assegnati a vancomicina hanno ricevuto farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QTc e noti per essere associati a un rischio definito o possibile di torsioni de pointes. L'incidenza del prolungamento dell'intervallo QTc> 60 msec è stata dell'1,5% (15 pazienti) nel gruppo Вибатив e dello 0,6% (6 pazienti) nel gruppo vancomicina. Nove dei 15 pazienti di Вибатив hanno ricevuto farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QTc e sicuramente o possibilmente associati a un rischio di torsioni di punta, rispetto a 1 dei 6 pazienti che hanno ricevuto vancomicina. Un numero simile di pazienti in ciascun gruppo di trattamento (<1%) che non ha ricevuto un farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QTc ha manifestato un prolungamento> 60 msec dal basale. In un'analisi separata, 1 paziente nel gruppo Вибатив e 2 pazienti nel gruppo vancomicina hanno manifestato QTc> 500 msec. Nessun evento avverso cardiaco è stato attribuito al prolungamento dell'intervallo QTc. Negli studi di fase 3 HABP / VABP, l'incidenza del prolungamento dell'intervallo QTc> 60 msec o valore medio> 500 msec è stata dell'8% (52 pazienti) nel gruppo telavancin e del 7% (48 pazienti) nel gruppo vancomicina.

I parametri farmacocinetici medi della telavancina (10 mg / kg) dopo una singola e multipla infusione endovenosa di 60 minuti (10 mg / kg ogni 24 ore) sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8: Parametri farmacocinetici della telavancina negli adulti sani, 10 mg / kg

Nei giovani adulti sani, la farmacocinetica della telavancina somministrata per via endovenosa era lineare dopo dosi singole da 5 a 12,5 mg / kg e dosi multiple da 7,5 a 15 mg / kg somministrate una volta al giorno fino a 7 giorni. Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte dalla terza dose giornaliera.

Distribuzione

La telavancina si lega alle proteine plasmatiche umane, principalmente all'albumina sierica, in modo indipendente dalla concentrazione. Il legame medio è di circa il 90% e non è influenzato da insufficienza renale o epatica.

Le concentrazioni di telavancina nel fluido del rivestimento epiteliale polmonare (ELF) e macrofagi alveolari (AM) sono state misurate attraverso la raccolta di liquido di lavaggio broncoalveolare in varie occasioni dopo la somministrazione di Вибатив 10 mg / kg una volta al giorno per 3 giorni ad adulti sani. Le concentrazioni di telavancina in ELF e AM hanno superato il MIC90 per S. aureus (0,5 mcg / mL) per almeno 24 ore dopo la somministrazione.

Le concentrazioni di telavancina nel liquido delle vesciche della pelle erano del 40% di quelle nel plasma (rapporto AUC0-2 4 ore) dopo 3 dosi giornaliere di 7,5 mg / kg di Вибатив in giovani adulti sani.

Metabolismo

Non sono stati rilevati metaboliti della telavancina in vitro studi su microsomi epatici umani, fette di fegato, epatociti e frazione S9 renale. Nessuna delle seguenti isoforme ricombinanti del CYP 450 ha dimostrato di metabolizzare la telavancina nei microsomi epatici umani: CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 3A5, 4A11. Non si prevede che la clearance della telavancina sia modificata dagli inibitori di nessuno di questi enzimi.

In uno studio sul bilancio di massa su soggetti maschi che usano televancina radiomarcata, sono stati identificati 3 metaboliti idrossilati con il metabolita predominante (THRX-651540) che rappresenta <10% della radioattività nelle urine e <2% della radioattività nel plasma. La via metabolica per telavancin non è stata identificata.

Escrezione

Telavancin viene principalmente eliminato dal rene. In uno studio sul bilancio di massa, circa il 76% della dose somministrata è stata recuperata dalle urine e <1% della dose è stata recuperata dalle feci (raccolte fino a 216 ore) in base alla radioattività totale.