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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 03.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Mitoxantron AWD è indicato per ridurre la disabilità neurologica e / o la frequenza delle recidive cliniche in pazienti con sclerosi multipla secondaria (cronica) progressiva, progressiva recidivante o in peggioramento recidivante-remittente (ad es., pazienti il cui stato neurologico è significativamente anormale tra le recidive). Il mitoxantron AWD non è indicato nel trattamento di pazienti con sclerosi multipla progressiva primaria.
I modelli clinici di sclerosi multipla negli studi sono stati caratterizzati come segue: la malattia recidivante progressiva e progressiva secondaria è stata caratterizzata da una disabilità graduale crescente con o senza recidive cliniche sovrapposte e il peggioramento della malattia recidivante-remittente è stato caratterizzato da ricadute cliniche che hanno portato a un peggioramento della disabilità.
Il mitoxantron AWD in associazione con corticosteroidi è indicato come chemioterapia iniziale per il trattamento di pazienti con dolore correlato al carcinoma prostatico refrattario ormonale avanzato.
Il mitoxantron AWD in associazione con altri farmaci approvati è indicato nella terapia iniziale della leucemia acuta non linfocitica (ANLL) negli adulti. Questa categoria comprende leucemie acute mielogene, promielocitiche, monocitiche ed eritroidi.
(Vedi anche AVVERTENZE)
Sclerosi multipla
Il dosaggio raccomandato di Mitoxantron AWD è di 12 mg / m² somministrato per infusione endovenosa breve (circa 5-15 minuti) ogni 3 mesi. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve essere valutata mediante ecocardiogramma o MUGA prima della somministrazione della dose iniziale di Mitoxantron AWD e di tutte le dosi successive. Inoltre, Si raccomandano valutazioni LVEF se segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia si sviluppano in qualsiasi momento durante il trattamento con Mitoxantron AWD Mitoxantron AWD non devono essere somministrati a pazienti con sclerosi multipla con LVEF <50%, con una riduzione clinicamente significativa di LVEF, o a coloro che hanno ricevuto una dose cumulativa a vita di ≥ 140 mg / m². L'emocromo completo, comprese le piastrine, deve essere monitorato prima di ogni decorso di Mitoxantron AWD e nel caso in cui si sviluppino segni o sintomi di infezione. Il mitoxantron AWD generalmente non deve essere somministrato a pazienti con sclerosi multipla con conta dei neutrofili inferiore a 1500 cellule / mm³. I test di funzionalità epatica devono anche essere monitorati prima di ogni ciclo. La terapia con AWD con mitoxantron in pazienti con sclerosi multipla con test di funzionalità epatica anormali non è raccomandata perché la clearance di AWD con mitoxantron è ridotta da compromissione epatica e nessuna misurazione di laboratorio può prevedere la clearance del farmaco e gli aggiustamenti della dose.
Le donne con sclerosi multipla che sono biologicamente in grado di rimanere incinta, anche se usano il controllo delle nascite, devono sottoporsi a un test di gravidanza e i risultati devono essere noti prima di ricevere ogni dose di Mitoxantron AWD (vedere AVVERTENZE, Gravidanza).
Cancro alla prostata refrattario agli ormoni
Sulla base dei dati di due studi comparativi di Fase 3 su Mitoxantron AWD più corticosteroidi rispetto ai soli corticosteroidi, il dosaggio raccomandato di Mitoxantron AWD è da 12 a 14 mg / m² somministrato come breve infusione endovenosa ogni 21 giorni.
Terapia iniziale combinata per ANLL negli adulti
Per l'induzione, il dosaggio raccomandato è di 12 mg / m² di Mitoxantron AWD al giorno nei giorni 1-3 somministrati come infusione endovenosa e 100 mg / m² di citarabina per 7 giorni somministrati come infusione continua 24 ore nei giorni 1-7.
Le remissioni più complete si verificheranno dopo il corso iniziale della terapia di induzione. In caso di risposta antileucemica incompleta, può essere impartito un secondo ciclo di induzione. Mitoxantron AWD deve essere somministrato per 2 giorni e citarabina per 5 giorni utilizzando gli stessi livelli di dosaggio giornalieri.
Se si osserva una tossicità non ematologica grave o potenzialmente letale durante il primo ciclo di induzione, il secondo ciclo di induzione deve essere sospeso fino alla risoluzione della tossicità.
La terapia di consolidamento che è stata utilizzata in due grandi studi randomizzati multicentrici consisteva in Mitoxantron AWD, 12 mg / m² somministrati per infusione endovenosa ogni giorno nei giorni 1 e 2 e citarabina, 100 mg / m² per 5 giorni somministrati come infusione continua di 24 ore nei giorni 1 -5. Il primo corso è stato impartito circa 6 settimane dopo il corso di induzione finale; il secondo è stato generalmente somministrato 4 settimane dopo il primo. Si è verificata una grave mielosoppressione. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA)
Insufficienza epatica
Per i pazienti con compromissione epatica, al momento non esiste alcuna misurazione di laboratorio che consenta raccomandazioni sull'aggiustamento della dose. (Vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Popolazioni speciali, Insufficienza epatica)
Precauzioni di preparazione e amministrazione
Il concentrato di mitoxantron AWD DEVE ESSERE DILUTATO PRECEDENTE PER L'USO
I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono.
La dose di Mitoxantron AWD deve essere diluita ad almeno 50 ml con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% (USP) o iniezione di destrosio al 5% (USP). Il mitoxantron AWD può essere ulteriormente diluito in destrosio al 5% in acqua, soluzione salina normale o destrosio al 5% con soluzione salina normale e utilizzato immediatamente. NON CONGELARE .
Il mitoxantron AWD non deve essere miscelato nella stessa infusione dell'eparina poiché può formarsi un precipitato. Poiché non sono disponibili dati specifici sulla compatibilità, si raccomanda di non miscelare Mitoxantron AWD nella stessa infusione con altri farmaci. La soluzione diluita deve essere introdotta lentamente nel tubo come infusione endovenosa a funzionamento libero dello 0,9% di iniezione di cloruro di sodio (USP) o iniezione di destrosio del 5% (USP) per un periodo non inferiore a 3 minuti. Le soluzioni per infusione non utilizzate devono essere immediatamente eliminate in modo appropriato. Nel caso di uso multidose, dopo la penetrazione del tappo, la parte rimanente del concentrato AWD di mitoxantrone non diluito deve essere conservata per non più di 7 giorni tra 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F) o 14 giorni in frigorifero. NON CONGELARE. CONTENGONO NESSUN PRESERVATIVO .
L'assistenza nella somministrazione di Mitoxantron AWD ridurrà le possibilità di stravaso. Mitoxantron AWD deve essere somministrato nel tubo di un'infusione endovenosa a funzionamento libero di iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, iniezione di USP o destrosio al 5%, USP. Il tubo deve essere attaccato ad un ago Butterfly o ad un altro dispositivo adatto e inserito preferibilmente in una grande vena. Se possibile, evitare le vene sopra le articolazioni o alle estremità con drenaggio venoso o linfatico compromesso. Si deve prestare attenzione per evitare stravaso nel sito di infusione ed evitare il contatto di Mitoxantron AWD con la pelle, le mucose o gli occhi. Il mitoxantron AWD NON DOVREBBE ESSERE AMMINISTRATO SOTTOVUTANEAMENTE. Se si sono verificati segni o sintomi di stravaso, tra cui bruciore, dolore, prurite, eritema, gonfiore, scolorimento blu o ulcerazione, l'iniezione o l'infusione devono essere immediatamente interrotte e riavviate in un'altra vena. Durante la somministrazione endovenosa di Mitoxantron AWD, può verificarsi stravaso con o senza una sensazione di bruciore o bruciore di accompagnamento anche se il sangue ritorna bene con l'aspirazione dell'ago per infusione. Se è noto o sospettato che si sia verificata un' stravaso sottocutaneo, si raccomanda di posizionare impacchi di ghiaccio intermittenti sull'area di stravaso e di elevare l'estremità interessata. A causa della natura progressiva delle reazioni di stravaso, l'area di iniezione deve essere frequentemente esaminata e la consultazione chirurgica deve essere ottenuta in anticipo se vi è alcun segno di reazione locale.
La pelle esposta accidentalmente a Mitoxantron AWD deve essere risciacquata abbondantemente con acqua calda e, se gli occhi sono coinvolti, le tecniche di irrigazione standard devono essere utilizzate immediatamente. Si raccomanda l'uso di occhiali, guanti e abiti protettivi durante la preparazione e la somministrazione del farmaco.
Dovrebbero essere prese in considerazione le procedure per la corretta manipolazione e smaltimento dei farmaci antitumorali. Sono state pubblicate diverse linee guida su questo argomento.1-4 Non vi è alcun accordo generale sul fatto che tutte le procedure raccomandate nelle linee guida siano necessarie o appropriate.
Il mitoxantron AWD è controindicato nei pazienti che hanno dimostrato una precedente ipersensibilità ad esso.
AVVERTENZE
QUANDO L'AWD Mitoxantron È USATO IN ALTE DOSE ( > 14 mg / m² / d x 3 giorni) COME INDICATO PER IL TRATTAMENTO DELLA LEUKEMIA, SEMPRE MYELOSUPPRESSION OCCURERÀ. PERTANTO, È CONSIGLIATO che il mitoxantrone AWD sia AMMINISTRATO SOLO DA FISICI ESPERIENZIATI NELLA CHEMOTHERAPY DI QUESTA MALATTIA. I SERVIZI DI LABORATORIO E SUPPORTIVO DEVONO ESSERE DISPONIBILI PER IL MONITORAGGIO E IL CHIMISTRY E LE TERAPIE AGGIUNTIVE, COMPRESE ANTIBIOTICHE. I PRODOTTI SANGUE E SANGUE DEVONO ESSERE DISPONIBILI PER SOSTENERE I PAZIENTI DURANTE IL PERIODO PREVISTO DI IPOPLASIA MEDULLARIA E SEMPRE MYELOSUPPRESSIONE. LA CURA PARTICOLARE DOVREBBE ESSERE DOTATA PER ASSICURARE IL RECUPERO EMATORE EMATORE IL CALO (SE QUESTO TRATTAMENTO È USATO) E I PAZIENTI DOVREBBERO ESSERE MONITORATI CHIUSAMENTE DURANTE QUESTA FASE. Il mitoxantron AWD AMMINISTRATO A QUALSIASI DOSE PU CAUSARE LA MIAELOSUPPRESSIONE
Generale
I pazienti con mielosoppressione preesistente a seguito di una precedente terapia farmacologica non devono ricevere Mitoxantron AWD a meno che non si ritenga che il possibile beneficio di tale trattamento giustifichi il rischio di un'ulteriore soppressione midollare.
La sicurezza di Mitoxantron AWD (mitoxantrone per concentrato per iniezione) nei pazienti con insufficienza epatica non è stabilita (vedere FARMACOLOGIA CLINICA).
La sicurezza per l'uso per vie diverse dalla somministrazione endovenosa non è stata stabilita.
Il mitoxantron AWD non è indicato per iniezione sottocutanea, intramuscolare o intra-arteriosa. Sono stati segnalati casi di neuropatia locale / regionale, alcuni irreversibili, a seguito di iniezione intra-arteriosa.
Mitoxantron AWD non deve essere somministrato mediante iniezione intratecale. Sono stati segnalati casi di neuropatia e neurotossicità, sia centrali che periferiche, a seguito di iniezione intratecale. Questi rapporti hanno incluso convulsioni che portano al coma e gravi sequele neurologiche e paralisi con disfunzione intestinale e vescicale.
Gli inibitori della topoisomerasi II, incluso il Mitoxantron AWD, sono stati associati allo sviluppo della leucemia mieloide acuta secondaria e della mielosoppressione.
Effetti cardiaci
A causa del possibile pericolo di effetti cardiaci in pazienti precedentemente trattati con daunorubicina o doxorubicina, il rapporto beneficio-rischio della terapia con AWD mitoxantron in tali pazienti deve essere determinato prima di iniziare la terapia.
Con Mitoxantron AWD possono verificarsi cambiamenti cardiaci funzionali, tra cui diminuzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e insufficienza cardiaca congestizia irreversibile. La tossicità cardiaca può essere più comune nei pazienti con precedente trattamento con antracicline, precedente radioterapia mediastinica o con patologie cardiovascolari preesistenti. Tali pazienti devono avere un regolare monitoraggio cardiaco di LVEF dall'inizio della terapia. I pazienti oncologici che hanno ricevuto dosi cumulative di 140 mg / m² da soli o in combinazione con altri agenti chemioterapici avevano una probabilità cumulativa del 2,6% di insufficienza cardiaca congestizia clinica. Negli studi comparativi di oncologia, il tasso di probabilità cumulativo complessivo di riduzioni moderate o gravi di LVEF a questa dose era del 13%.
Sclerosi multipla
Cambiamenti nella funzione cardiaca possono verificarsi in pazienti con sclerosi multipla trattati con Mitoxantron AWD. In uno studio controllato (Studio 1, vedi Prove cliniche, Sclerosi multipla), due pazienti (2%) su 127 trattati con Mitoxantron AWD, uno che riceveva una dose di 5 mg / m² e l'altro che riceveva la dose di 12 mg / m², avevano valori di LVEF che scendevano al di sotto del 50%. Un paziente aggiuntivo che riceveva 12 mg / m², che non aveva misurato LVEF, aveva una diminuzione di un'altra misurazione ecocardiografica della funzione ventricolare (accorciamento frazionario) che ha portato alla sospensione dallo studio (vedi REAZIONI AVVERSE, Sclerosi multipla). Non ci sono notizie di insufficienza cardiaca congestizia in nessuno dei due studi controllati.
I pazienti con SM devono essere valutati per segni e sintomi cardiaci mediante storia, esame fisico, ECG e valutazione quantitativa di LVEF utilizzando una metodologia appropriata (es. Ecocardiogramma, MUGA, risonanza magnetica, ecc.) prima dell'inizio della terapia con AWD Mitoxantron. I pazienti con SM con LVEF basale al di sotto del limite inferiore della norma non devono essere trattati con Mitoxantron AWD. Si raccomandano successive valutazioni LVEF ed ECG se si sviluppano segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e prima di ogni dose somministrata ai pazienti con SM. Mitoxantron AWD non deve essere somministrato a pazienti con SM che manifestano una riduzione di LVEF al di sotto del limite inferiore della norma, a coloro che manifestano una riduzione clinicamente significativa di LVEF o a coloro che hanno ricevuto una dose cumulativa di 140 mg / m². I pazienti con SM devono sottoporsi a una valutazione quantitativa annuale di LVEF dopo aver interrotto l'AWD di mitoxantron per monitorare la cardiotossicità in ritardo.
Leucemia
Occasionalmente possono verificarsi insufficienza cardiaca congestizia acuta in pazienti trattati con Mitoxantron AWD per ANLL. Negli studi comparativi di prima linea su Mitoxantron AWD + citarabina vs daunorubicina + citarabina in pazienti adulti con ANLL precedentemente non trattata, la terapia è stata associata a insufficienza cardiaca congestizia nel 6,5% dei pazienti su ciascun braccio. Una relazione causale tra terapia farmacologica ed effetti cardiaci è difficile da stabilire in questo contesto poiché la funzione miocardica è spesso depressa dall'anemia, dalla febbre e dall'infezione e dall'emorragia che spesso accompagna la malattia di base.
Cancro alla prostata refrattario agli ormoni
Cambiamenti cardiaci funzionali come la riduzione dell'LVEF e l'insufficienza cardiaca congestizia possono verificarsi in pazienti con carcinoma prostatico refrattario agli ormoni trattati con Mitoxantron AWD. In uno studio comparativo randomizzato di Mitoxantron AWD più prednisone a basso dosaggio rispetto al prednisone a basso dosaggio, 7 su 128 pazienti (5,5%) trattato con Mitoxantron AWD ha avuto un evento cardiaco definito come qualsiasi diminuzione di LVEF al di sotto dell'intervallo normale, insufficienza cardiaca congestizia (n = 3) o ischemia miocardica. Due pazienti avevano una precedente storia di malattie cardiache. La dose totale di AWD di mitoxantrone somministrata a pazienti con effetti cardiaci variava da> 48 a 212 mg / m².
Tra 112 pazienti valutabili per la sicurezza sul braccio Mitoxantron AWD + idrocortisone dello studio CALGB, 18 pazienti (19%) hanno avuto una riduzione della funzione cardiaca, 5 pazienti (5%) avevano ischemia cardiaca e 2 pazienti (2%) hanno manifestato edema polmonare . L'intervallo delle dosi totali di AWD di mitoxantron somministrate a questi pazienti non è disponibile.
Gravidanza
Il mitoxantron AWD può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare di rimanere incinta. Il mitoxantrone è considerato un potenziale teratogeno umano a causa del suo meccanismo d'azione e degli effetti sullo sviluppo dimostrati dagli agenti correlati. Il trattamento dei ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi della gestazione è stato associato al ritardo della crescita fetale a dosi> 0,1 mg / kg / die (0,01 volte la dose umana raccomandata su base mg / m²). Quando i conigli in gravidanza sono stati trattati durante l'organogenesi, è stata osservata una maggiore incidenza di parto prematuro a dosi> 0,1 mg / kg / die (0,01 volte la dose umana raccomandata su base mg / m²). In questi studi non sono stati osservati effetti teratogeni, ma le dosi massime testate erano ben al di sotto della dose umana raccomandata (0,02 e 0,05 volte nei ratti e nei conigli, rispettivamente, su base mg / m²). Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Le donne con sclerosi multipla che sono biologicamente in grado di rimanere incinta devono sottoporsi a un test di gravidanza prima di ogni dose e i risultati devono essere noti prima della somministrazione del farmaco. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale rischio per il feto.
Leucemia secondaria
La terapia con mitoxantron AWD® aumenta il rischio di sviluppare leucemia secondaria nei pazienti con cancro e nei pazienti con sclerosi multipla.
In uno studio su pazienti con carcinoma prostatico, la leucemia mieloide acuta si è verificata nell'1% (5/487) dei pazienti trattati con mitoxantrone rispetto a nessun caso nel gruppo di controllo (0/496) che non riceve mitoxantrone a 4,7 anni di follow-up.
In uno studio prospettico, in aperto, di tollerabilità e monitoraggio della sicurezza dei pazienti con SM trattati con Mitoxantron AWD® seguito per un massimo di cinque anni (mediana di 2,8 anni), la leucemia si è verificata nello 0,6% (3/509) dei pazienti. Le pubblicazioni descrivono i rischi di leucemia dallo 0,25% al 2,8% in coorti di pazienti con SM trattati con Mitoxantron AWD® e seguiti per diversi periodi di tempo. Questo rischio di leucemia supera il rischio di leucemia nella popolazione generale. I tipi più comunemente riportati erano leucemia promielocitica acuta e leucemia mielocitica acuta.
In 1774 pazienti con carcinoma mammario che hanno ricevuto Mitoxantron AWD in concomitanza con altri agenti citotossici e radioterapia, il rischio cumulativo di sviluppare leucemia mieloide acuta correlata al trattamento è stato stimato rispettivamente dell'1,1% e dell'1,6% a 5 e 10 anni. Il secondo rapporto più grande ha coinvolto 449 pazienti con carcinoma mammario trattati con Mitoxantron AWD, di solito in associazione con radioterapia e / o altri agenti citotossici. In questo studio, la probabilità cumulativa di sviluppare leucemia secondaria è stata stimata al 2,2% a 4 anni.
La leucemia mieloide acuta secondaria è stata segnalata anche in pazienti oncologici trattati con antracicline. Il mitoxantron AWD è un antracenedione, un farmaco correlato. L'insorgenza di leucemia secondaria è più comune quando le antracicline vengono somministrate in associazione con agenti antineoplastici dannosi per il DNA, quando i pazienti sono stati fortemente pretrattati con farmaci citotossici o quando sono state intensificate dosi di antracicline.
I sintomi della leucemia acuta possono includere lividi eccessivi, sanguinamento e infezioni ricorrenti.
PRECAUZIONI
Generale
La terapia con Mitoxantron AWD deve essere accompagnata da un attento e frequente monitoraggio dei parametri ematologici e chimici di laboratorio, nonché da frequenti osservazioni dei pazienti.
Le infezioni sistemiche devono essere trattate in concomitanza con o appena prima di iniziare la terapia con Mitoxantron AWD
Informazioni per i pazienti
Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida alla medicina).
Informare i pazienti della disponibilità di una Guida ai farmaci e istruirli a leggere la Guida ai farmaci prima di iniziare il trattamento con Mitoxantron AWD e prima di ogni infusione. Rivedere la Guida ai farmaci AWD Mitoxantron con ogni paziente prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Indicare ai pazienti che Mitoxantron AWD deve essere assunto solo come prescritto.
Informare i pazienti che Mitoxantron AWD può causare mielosoppressione e informare i pazienti sui segni e sintomi della mielosoppressione. Informare i pazienti che Mitoxantron AWD può causare insufficienza cardiaca congestizia che può portare alla morte anche nelle persone che non hanno mai avuto problemi cardiaci prima e informare i pazienti sui segni e sintomi dell'insufficienza cardiaca congestizia. Consigliare ai pazienti che ricevono Mitoxantron AWD di trattare la sclerosi multipla di ricevere un monitoraggio cardiaco prima di ogni dose di Mitoxantron AWD e ogni anno dopo l'interruzione di Mitoxantron AWD
Il mitoxantron AWD può impartire un colore blu-verde alle urine per 24 ore dopo la somministrazione e i pazienti devono essere informati di aspettarsi questo durante la terapia. Può anche verificarsi uno scolorimento bluastro della sclera.
Test di laboratorio
Un emocromo completo, comprese le piastrine, deve essere ottenuto prima di ogni decorso di Mitoxantron AWD e nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di infezione. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti anche prima di ogni ciclo di terapia. La terapia con AWD con mitoxantron in pazienti con sclerosi multipla con test di funzionalità epatica anormali non è raccomandata perché la clearance di AWD con mitoxantron è ridotta da compromissione epatica e nessuna misurazione di laboratorio può prevedere la clearance del farmaco e gli aggiustamenti della dose.
Nel trattamento della leucemia, l'iperuricemia può verificarsi a seguito di una rapida lisi delle cellule tumorali da parte del mitoxantron AWD. I livelli sierici di acido urico devono essere monitorati e la terapia ipouricemica deve essere istituita prima dell'inizio della terapia antileucemica.
Le donne con sclerosi multipla che sono biologicamente in grado di rimanere incinta, anche se usano il controllo delle nascite, devono sottoporsi a un test di gravidanza e i risultati devono essere noti prima di ricevere ogni dose di Mitoxantron AWD (vedere AVVERTENZE, Gravidanza).
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Cancerogenesi
Trattamento endovenoso di ratti e topi, una volta ogni 21 giorni per 24 mesi, con Mitoxantron AWD ha determinato un aumento dell'incidenza di fibroma e tumori del canale uditivo esterno nei ratti alla dose di 0,03 mg / kg (0,02 volte la dose umana raccomandata, su base mg / m²) e adenoma epatocellulare nei topi maschi alla dose di 0,1 mg / kg (0,03 volte la dose umana raccomandata, su base mg / m²). Il trattamento endovenoso dei ratti, una volta ogni 21 giorni per 12 mesi con Mitoxantron AWD, ha determinato un'aumentata incidenza di tumori del canale uditivo esterno nei ratti alla dose di 0,3 mg / kg (0,15 volte la dose umana raccomandata, su base mg / m²) .
Mutagenesi
Il mitoxantron AWD era clastogenico nel test del midollo osseo in vivo. Anche il mitoxantron AWD era clastogenico in due in vitro saggi; ha indotto danni al DNA negli epatociti di ratto primario e negli scambi di cromatidi fratelli nelle cellule ovariche di criceto cinese. Il mitoxantron AWD era mutageno nei sistemi di test batterici e dei mammiferi (Ames / Salmonella ed E. coli e L5178Y TK +/- linfoma del topo).
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica
I pazienti con sclerosi multipla con compromissione epatica non devono normalmente essere trattati con Mitoxantron AWD. Mitoxantron AWD deve essere somministrato con cautela ad altri pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica, l'AUC è più di tre volte maggiore del valore osservato nei pazienti con normale funzionalità epatica.
Gravidanza
Gravidanza Categoria D (vedi AVVERTENZE).
Madri infermieristiche
Il mitoxantron AWD viene escreto nel latte materno e sono state riportate concentrazioni significative (18 ng / mL) per 28 giorni dopo l'ultima somministrazione. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse nei neonati di Mitoxantron AWD, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Sclerosi multipla: Gli studi clinici su Mitoxantron AWD non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani.
Cancro alla prostata refrattario agli ormoni: Centoquarantasei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e 52 pazienti più giovani (<65 anni) sono stati trattati con Mitoxantron AWD in studi clinici controllati. Questi studi non includevano un numero sufficiente di pazienti più giovani per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più anziani. Tuttavia, non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.
Leucemia non linfocitica acuta: Sebbene non siano stati condotti studi definitivi con Mitoxantron AWD in pazienti geriatrici con ANLL, la tossicità può essere più frequente negli anziani. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere comorbidità legate all'età a causa di malattie o terapia patologica.
Sclerosi multipla
Mitoxantron AWD è stato somministrato a 149 pazienti con sclerosi multipla in due studi clinici randomizzati, tra cui 21 pazienti che hanno ricevuto Mitoxantron AWD in associazione con corticosteroidi.
Nello studio 1, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso era del 9,7% (n = 6) nel braccio 12 mg / m² Mitoxantron AWD (leucopenia, depressione, ridotta funzione LV, dolore osseo ed emesi, insufficienza renale, e una sospensione per prevenire future complicanze da ripetute infezioni del tratto urinario) rispetto al 3,1% (n = 2) nel braccio placebo (epatite e infarto del miocardio). Le seguenti esperienze avverse cliniche sono state significativamente più frequenti nei gruppi AWD del mitoxantrone: nausea, alopecia, infezione del tratto urinario e disturbi mestruali, inclusa l'amenorrea.
La tabella 4a riassume gli eventi avversi clinici di tutte le intensità che si verificano in ≥ 5% dei pazienti in entrambi i gruppi di dosaggio di Mitoxantron AWD e che erano numericamente maggiori sul farmaco rispetto al placebo nello studio 1. La maggior parte di questi eventi ha avuto un'intensità da lieve a moderata e la nausea è stata l'unico evento avverso che si è verificato con intensità grave in più di un paziente (tre pazienti [5%] nel gruppo 12 mg / m²). Da notare che l'alopecia consisteva in un diradamento dei capelli delicato.
Due dei 127 pazienti trattati con Mitoxantron AWD nello Studio 1 avevano ridotto LVEF a meno del 50% ad un certo punto durante i 2 anni di trattamento. Un paziente aggiuntivo che riceveva 12 mg / m² non aveva la LVEF misurata, ma aveva un'altra misura ecocardiografica della funzione ventricolare (accorciamento frazionario) che ha portato alla sospensione dallo studio.
Tabella 4a: Eventi avversi di qualsiasi intensità che si verificano in ≥ 5% dei pazienti su qualsiasi dose di mitoxantron AWD e che erano numericamente maggiori rispetto allo studio del gruppo Placebo 1
Termine preferito | Percentuale di pazienti | ||
Placebo (N = 64) | 5 mg / m² Mitoxantron AWD (N = 65) | 12 mg / m² Mitoxantron AWD (N = 62) | |
Nausea | 20 | 55 | 76 |
Alopecia | 31 | 38 | 61 |
Disturbo mestruale * | 26 | 51 | 61 |
Amenorrhea * | 3 | 28 | 43 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 52 | 51 | 53 |
Infezione del tratto urinario | 13 | 29 | 32 |
Stomatite | 8 | 15 | 19 |
Aritmia | 8 | 6 | 18 |
Diarrea | 11 | 25 | 16 |
Urina anormale | 6 | 5 | 11 |
ECG anormale | 3 | 5 | 11 |
Costipazione | 6 | 14 | 10 |
Mal di schiena | 5 | 6 | 8 |
Sinusite | 2 | 3 | 6 |
Mal di testa | 5 | 6 | 6 |
* Percentuale di pazienti di sesso femminile. |
La percentuale di pazienti che hanno manifestato infezione durante lo studio 1 era del 67% per il gruppo placebo, dell'85% per il gruppo 5 mg / m² e dell'81% per il gruppo 12 mg / m². Tuttavia, poche di queste infezioni hanno richiesto il ricovero in ospedale: un paziente placebo (tonsillite), tre pazienti da 5 mg / m² (enterite, infezione del tratto urinario, infezione virale) e quattro pazienti da 12 mg / m² (tonsillite, infezione del tratto urinario [due], endometrite).
La tabella 4b riassume le anomalie di laboratorio verificatesi in ≥ 5% dei pazienti in entrambi i gruppi di dosaggio AWD di mitoxantron e che erano numericamente più frequenti rispetto al gruppo placebo.
Tabella 4b: anomalie di laboratorio che si verificano in ≥ 5% dei pazienti * su entrambe le dosi di mitoxantron AWD e che erano più frequenti rispetto allo studio del gruppo Placebo 1
Evento | Percentuale di pazienti | ||
Placebo (N = 64) | 5 mg / m² Mitoxantron AWD (N = 65) | 12 mg / m² Mitoxantron AWD (N = 62) | |
Leucopenia a | 0 | 9 | 19 |
Gamma-GT aumentato | 3 | 3 | 15 |
SGOT aumentato | 8 | 9 | 8 |
Granulocitopenia b | 2 | 6 | 6 |
Anemia | 2 | 9 | 6 |
SGPT aumentato | 3 | 6 | 5 |
* Valutato utilizzando i criteri di tossicità dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). <4000 celle / mm³ <2000 celle / mm³ |
Non vi era alcuna differenza tra i gruppi di trattamento nell'incidenza o nella gravità degli eventi emorragici.
Nello Studio 2, Mitoxantron AWD è stato somministrato una volta al mese. Gli eventi avversi clinici più frequentemente riportati nel gruppo AWD di mitoxantron includevano amenorrea (53% delle pazienti di sesso femminile), alopecia (33% dei pazienti), nausea (29% dei pazienti) e astenia (24% dei pazienti). Le tabelle 5a e 5b riassumono rispettivamente gli eventi avversi e le anomalie di laboratorio che si verificano in> 5% dei pazienti nel gruppo AWD Mitoxantron e numericamente più frequenti rispetto al gruppo di controllo.
Tabella 5a: Eventi avversi di qualsiasi intensità che si verificano in> 5% dei pazienti * nel gruppo AWD Mitoxantron e numericamente più frequenti rispetto allo studio del gruppo di controllo 2
Evento | Percentuale di pazienti | |
MP (n = 21) | N + MP (n = 21) | |
Amenorrea a | 0 | 53 |
Alopecia | 0 | 33 |
Nausea | 0 | 29 |
Astenia | 0 | 24 |
Faringite / infezione della gola | 5 | 19 |
Gastralgia / bruciore allo stomaco / dolore epigastrico | 5 | 14 |
Aftosi | 0 | 10 |
Micosi cutanea | 0 | 10 |
Rinite | 0 | 10 |
Menorragia a | 0 | 7 |
N = Mitoxantron AWD, MP = metilprednisolone * Valutato utilizzando i criteri di tossicità comuni del National Cancer Institute (NCI). a Percentuale di pazienti di sesso femminile. |
Tabella 5b: anomalie di laboratorio che si verificano in> 5% dei pazienti * nel gruppo AWD Mitoxantron e numericamente più frequenti rispetto allo studio del gruppo di controllo 2
Evento | Percentuale di pazienti | |
MP (n = 21) | N + MP (n = 21) | |
WBC basso a | 14 | 100 |
ANC basso b | 10 | 100 |
Linfociti bassi | 43 | 95 |
Emoglobina bassa | 48 | 43 |
Piastrine basse c | 0 | 33 |
SGOT alto | 5 | 15 |
SGPT alto | 10 | 15 |
Glucosio alto | 5 | 10 |
Potassio basso | 0 | 10 |
N = Mitoxantron AWD, MP = metilprednisolone. * Valutato utilizzando i criteri di tossicità comuni del National Cancer Institute (NCI). a <4000 celle / mm3 b <1500 celle / mm3 c <100.000 celle / mm3 |
Leucopenia e neutropenia sono state riportate nel gruppo N + MP (vedere Tabella 5b).
La neutropenia si è verificata entro 3 settimane dalla somministrazione di Mitoxantron AWD ed è sempre stata reversibile. Sono state segnalate solo infezioni da intensità da lieve a moderata in 9 su 21 pazienti nel gruppo N + MP e in 3 su 21 pazienti nel gruppo MP; nessuno di questi ha richiesto il ricovero in ospedale. Non vi era alcuna differenza tra i gruppi di trattamento nell'incidenza o nella gravità degli eventi emorragici. Non ci sono stati ritiri dallo Studio 2 per motivi di sicurezza.
Leucemia
Il mitoxantron AWD è stato studiato in circa 600 pazienti con leucemia acuta non linfocitica (ANLL). La tabella 6 rappresenta l'esperienza di reazione avversa nel grande studio comparativo statunitense di mitoxantrone + citarabina vs daunorubicina + citarabina. L'esperienza nel grande studio internazionale è stata simile. Un'esperienza molto più ampia in una varietà di altri tipi di tumore non ha rivelato ulteriori reazioni importanti oltre alla cardiomiopatia (vedi AVVERTENZE). Va apprezzato il fatto che le categorie di reazioni avverse elencate includano sintomi clinici sovrapposti correlati alla stessa condizione, ad es., dispnea, tosse e polmonite. Inoltre, le reazioni avverse elencate non possono essere necessariamente attribuite alla chemioterapia in quanto è spesso impossibile distinguere gli effetti del farmaco e gli effetti della malattia di base. È chiaro, tuttavia, che la combinazione di mitoxantron AWD + citarabina era responsabile di nausea e vomito, alopecia, mucosite / stomatite e mielosoppressione.
La tabella 6 riassume le reazioni avverse che si verificano in pazienti trattati con Mitoxantron AWD + citarabina rispetto a quelli che hanno ricevuto daunorubicina + citarabina per la terapia di ANLL in un grande studio multicentrico randomizzato prospettico statunitense.
Le reazioni avverse sono presentate come categorie principali ed esempi selezionati di sottocategorie clinicamente significative.
Tabella 6: Eventi avversi che si verificano in pazienti ANLL che ricevono Mitoxantron AWD o Daunorubicin
Evento | Induzione [% pts induzione] | Consolidamento [% pts induzione] | ||
NOV N = 102 | DAUN N = 102 | NOV N = 55 | DAUN N = 49 | |
Cardiovascolare | 26 | 28 | 11 | 24 |
CHF | 5 | 6 | 0 | 0 |
Aritmie | 3 | 3 | 4 | 4 |
Sanguinamento | 37 | 41 | 20 | 6 |
GI | 16 | 12 | 2 | 2 |
Petecchie / ecchimosi | 7 | 9 | 11 | 2 |
Gastrointestinale | 88 | 85 | 58 | 51 |
Nausea / vomito | 72 | 67 | 31 | 31 |
Diarrea | 47 | 47 | 18 | 8 |
Dolore addominale | 15 | 9 | 9 | 4 |
Mucosite / stomatite | 29 | 33 | 18 | 8 |
Epatico | 10 | 11 | 14 | 2 |
Ittero | 3 | 8 | 7 | 0 |
Infezioni | 66 | 73 | 60 | 43 |
UTI | 7 | 2 | 7 | 2 |
Polmonite | 9 | 7 | 9 | 0 |
Sepsi | 34 | 36 | 31 | 18 |
Infezioni fungine | 15 | 13 | 9 | 6 |
Insufficienza renale | 8 | 6 | 0 | 2 |
Febbre | 78 | 71 | 24 | 18 |
Alopecia | 37 | 40 | 22 | 16 |
Polmonare | 43 | 43 | 24 | 14 |
Tosse | 13 | 9 | 9 | 2 |
Dispnea | 18 | 20 | 6 | 0 |
CNS | 30 | 30 | 34 | 35 |
Convulsioni | 4 | 4 | 2 | 8 |
Mal di testa | 10 | 9 | 13 | 8 |
Occhio | 7 | 6 | 2 | 4 |
Congiuntivite | 5 | 1 | 0 | 0 |
NOV = Mitoxantron AWD, DAUN = daunorubicin. |
Cancro alla prostata refrattario agli ormoni
Informazioni dettagliate sulla sicurezza sono disponibili per un totale di 353 pazienti con carcinoma prostatico refrattario agli ormoni trattati con Mitoxantron AWD, inclusi 274 pazienti che hanno ricevuto Mitoxantron AWD in associazione con corticosteroidi.
La tabella 7 riassume le reazioni avverse di tutti i gradi che si verificano in ≥ 5% dei pazienti nella sperimentazione CCI-NOV22.
Tabella 7: Eventi avversi di qualsiasi intensità che si verificano in ≥ 5% dei pazienti che studiano CCI-NOV22
Evento | N + P (n = 80) % | P (n = 81) % |
Nausea | 61 | 35 |
Affaticamento | 39 | 14 |
Alopecia | 29 | 0 |
Anoressia | 25 | 6 |
Costipazione | 16 | 14 |
Dispnea | 11 | 5 |
Il letto di chiodi cambia | 11 | 0 |
Edema | 10 | 4 |
Infezione sistemica | 10 | 7 |
Mucosite | 10 | 0 |
UTI | 9 | 4 |
Emesi | 9 | 5 |
Dolore | 8 | 9 |
Febbre | 6 | 3 |
Emorragia / lividi | 6 | 1 |
Anemia | 5 | 3 |
Tosse | 5 | 0 |
LVEF ridotto | 5 | 0 |
Ansia / depressione | 5 | 3 |
Dispepsia | 5 | 6 |
Infezione cutanea | 5 | 3 |
Visione offuscata | 3 | 5 |
N = Mitoxantron AWD, P = prednisone. |
Non sono stati osservati eventi avversi non ematologici di grado 3/4 in> 5% dei pazienti.
La tabella 8 riassume gli eventi avversi di tutti i gradi che si verificano in ≥ 5% dei pazienti nella sperimentazione CALGB 9182.
Tabella 8: Eventi avversi di qualsiasi intensità che si verificano in ≥ 5% dei pazienti che studiano CALGB 9182
Evento | N + H (n = 112) | H (n = 113) | ||
n | % | n | % | |
Diminuzione WBC | 96 | 87 | 4 | 4 |
Granulociti / bande anormali | 88 | 79 | 3 | 3 |
Diminuzione dell'emoglobina | 83 | 75 | 42 | 39 |
Conta dei linfociti anormali | 78 | 72 | 27 | 25 |
Dolore | 45 | 41 | 44 | 39 |
Conteggio piastrinico anormale | 43 | 39 | 8 | 7 |
Fosfatasi alcalina anormale | 41 | 37 | 42 | 38 |
Malessere / affaticamento | 37 | 34 | 16 | 14 |
Iperglicemia | 33 | 31 | 32 | 30 |
Edema | 31 | 30 | 15 | 14 |
Nausea | 28 | 26 | 9 | 8 |
Anoressia | 24 | 22 | 16 | 14 |
BUN anormale | 24 | 22 | 22 | 20 |
Transaminasi anormale | 22 | 20 | 16 | 14 |
Alopecia | 20 | 20 | 1 | 1 |
Funzione cardiaca anormale | 19 | 18 | 0 | 0 |
Infezione | 18 | 17 | 4 | 4 |
Perdita di peso | 18 | 17 | 13 | 12 |
Dispnea | 16 | 15 | 9 | 8 |
Diarrea | 16 | 14 | 4 | 4 |
Febbre in assenza di infezione | 15 | 14 | 7 | 6 |
Aumento di peso | 15 | 14 | 16 | 15 |
Creatinina anormale | 14 | 13 | 11 | 10 |
Altro gastrointestinale | 13 | 14 | 11 | 11 |
Vomito | 12 | 11 | 6 | 5 |
Altro neurologico | 11 | 11 | 5 | 5 |
Ipocalcemia | 10 | 10 | 5 | 5 |
Ematuria | 9 | 11 | 5 | 6 |
Iponatriemia | 9 | 9 | 3 | 3 |
Sudorazioni | 9 | 9 | 2 | 2 |
Altro fegato | 8 | 8 | 8 | 8 |
Stomatite | 8 | 8 | 1 | 1 |
Diritmia cardiaca | 7 | 7 | 3 | 3 |
Ipokaliemia | 7 | 7 | 4 | 4 |
Neuro / costipazione | 7 | 7 | 2 | 2 |
Disturbo neuro / motorio | 7 | 7 | 3 | 3 |
Disturbo neuro / dell'umore | 6 | 6 | 2 | 2 |
Disturbo della pelle | 6 | 6 | 4 | 4 |
Ischemia cardiaca | 5 | 5 | 1 | 1 |
Brividi | 5 | 5 | 0 | 0 |
Emorragia | 5 | 5 | 3 | 3 |
Mialgie / artralgie | 5 | 5 | 3 | 3 |
Altro rene / vescica | 5 | 5 | 3 | 3 |
Altro endocrino | 5 | 6 | 3 | 4 |
Altro polmonare | 5 | 5 | 3 | 3 |
Ipertensione | 4 | 4 | 5 | 5 |
Impotenza / libido | 4 | 7 | 2 | 3 |
Proteinuria | 4 | 6 | 2 | 3 |
Sterilità | 3 | 5 | 2 | 3 |
N = mitoxantron AWD, H = idrocortisone |
Generale
Reazione allergica
Ipotensione, orticaria, dispnea ed eruzioni cutanee sono state riportate occasionalmente. Raramente sono state riportate reazioni di anafilassi / anafilattoidi.
Cutaneo
È stata segnalata estravasione nel sito di infusione, che può provocare eritema, gonfiore, dolore, bruciore e / o scolorimento blu della pelle. L'estravasione può provocare necrosi tissutale con conseguente necessità di debridement e innesto cutaneo. La flebite è stata anche segnalata nel sito dell'infusione.
Ematologico
Gli inibitori della topoisomerasi II, incluso il Mitoxantron AWD, in combinazione con altri agenti antineoplastici o da soli, sono stati associati allo sviluppo della leucemia acuta (vedi AVVERTENZE).
Leucemia
La mielosoppressione è rapida a insorgenza ed è coerente con il requisito di produrre ipoplasia del midollo significativa al fine di ottenere una risposta nella leucemia acuta. Le incidenze di infezione e sanguinamento osservate nello studio statunitense sono coerenti con quelle riportate per altri regimi di induzione standard.
Cancro alla prostata refrattario agli ormoni
In uno studio randomizzato in cui è stata richiesta un'escalation della dose per conta dei neutrofili superiore a 1000 / mm³, è stata osservata neutropenia di grado 4 (ANC <500 / mm³) nel 54% dei pazienti trattati con Mitoxantron AWD + prednisone a basso dosaggio. In uno studio randomizzato separato in cui i pazienti sono stati trattati con 14 mg / m², è stata osservata neutropenia di grado 4 nel 23% dei pazienti trattati con mitoxantron AWD + idrocortisone. La febbre / infezione neutropenica si è verificata nell'11% e nel 10% dei pazienti trattati con Mitoxantron AWD + corticosteroidi, rispettivamente, nei due studi. In questi studi sono state osservate piastrine <50.000 / mm³ nel 4% e nel 3% dei pazienti trattati con Mitoxantron AWD + corticosteroidi e si è verificata una morte del paziente su Mitoxantron AWD + idrocortisone a causa di emorragia intracranica dopo una caduta.
Gastrointestinale
La nausea e il vomito si sono verificati in modo acuto nella maggior parte dei pazienti e possono aver contribuito a segnalazioni di disidratazione, ma erano generalmente da lievi a moderate e potevano essere controllate mediante l'uso di antiemetici. Stomatite / mucosite si sono verificate entro 1 settimana dalla terapia.
Cardiovascolare
Si sono verificati insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia, cambiamenti dell'ECG tra cui aritmie, dolore toracico e diminuzioni asintomatiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. (Vedere AVVERTENZE)
Polmonare
La polmonite interstiziale è stata segnalata in pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia di associazione che includeva Mitoxantron AWD
Non è noto alcun antidoto specifico per Mitoxantron AWD. Sono state riportate overdose accidentali. Quattro pazienti che hanno ricevuto 140-180 mg / m² come singola iniezione in bolo sono deceduti a causa di grave leucopenia con infezione. Il supporto ematologico e la terapia antimicrobica possono essere richiesti durante periodi prolungati di mielosoppressione grave.
Sebbene i pazienti con grave insufficienza renale non siano stati studiati, il Mitoxantron AWD è ampiamente legato ai tessuti ed è improbabile che l'effetto terapeutico o la tossicità siano mitigati dalla peritoneale o dall'emodialisi.
La farmacocinetica del mitoxantrone nei pazienti che seguono una singola somministrazione endovenosa di mitoxantron AWD® può essere caratterizzata da un modello a tre compartimenti. L'emivita alfa media del mitoxantrone è compresa tra 6 e 12 minuti, l'emivita beta media è compresa tra 1,1 e 3,1 ore e l'emivita gamma media (terminale o di eliminazione) è compresa tra 23 e 215 ore (mediana circa 75 ore). Non sono stati condotti studi di farmacocinetica su esseri umani che ricevono dosi giornaliere multiple. La distribuzione ai tessuti è estesa: il volume di distribuzione allo stato stazionario supera 1.000 L / m². Le concentrazioni tissutali di mitoxantrone sembrano superare quelle nel sangue durante la fase di eliminazione terminale. Nella scimmia sana, la distribuzione al cervello, al midollo spinale, agli occhi e al liquido spinale è bassa.
Nei pazienti trattati con 15-90 mg / m² di Mitoxantron AWD per via endovenosa, esiste una relazione lineare tra la dose e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC).
Il mitoxantrone è legato al 78% alle proteine plasmatiche nell'intervallo di concentrazione osservato di 26455 ng / mL. Questo legame è indipendente dalla concentrazione e non è influenzato dalla presenza di fenitoina, doxorubicina, metotrexato, prednisone, prednisolone, eparina o aspirina.
Metabolismo ed eliminazione
Il mitoxantrone viene escreto nelle urine e nelle feci come farmaco immodificato o come metaboliti inattivi. Negli studi sull'uomo, l'11% e il 25% della dose sono stati recuperati nelle urine e nelle feci, rispettivamente, come farmaco genitore o metabolita durante il periodo di 5 giorni successivo alla somministrazione del farmaco. Del materiale recuperato nelle urine, il 65% era un farmaco immodificato. Il restante 35% era composto da derivati dell'acido monocarbossilico e dicarbossilico e dai loro coniugati glucuronidici. I percorsi che portano al metabolismo di Mitoxantron AWD non sono stati chiariti.