Zinecard

ZINECARD® (dexrazoxane pour injection) est disponible dans les forces suivantes en stériles, sans pyrogène lyophilisats.

NDC 0013-8717-62
250 mg flacon unidose avec un rouge joint rabattable, emballé en emballages de flacon unique.

NDC 0013-8727-89
500 mg flacon unidose avec un joint rabattable bleu, emballé en emballages de flacon unique.

Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisé à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F).

RÉFÉRENCES

1. Pratique clinique ONS Comité. Lignes directrices et recommandations sur la chimiothérapie du cancer pour la pratique. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society. 1999; 32-41.

2. Recommandations pour le coffre-fort Manipulation des médicaments antinéoplasiques parentéraux. Washington, DC: Division de Sécurité, service de pharmacie du centre clinique et services infirmiers contre le cancer , Instituts nationaux de santé; 1992. Département américain de la santé et des services sociaux, publication du service de santé publique NIH 92-2621.

3. Conseil AMA sur le scientifique Affaires. Lignes directrices pour la manipulation des antinéoplastiques parentéraux. JAMA. 1985; 253: 1590-1591.

4. Commission nationale d'étude sur Exposant cytotoxique-Recommandations pour la manipulation des agents cytotoxiques. 1987. Disponible auprès de Louis P. Jeffrey, Sc.D., président de la Commission nationale d'étude sur Exposition cytotoxique, Massachusetts College of Pharmacy et Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, MA 02115.

5. Société clinique oncologique de Australie. Lignes directrices et recommandations pour une manipulation sûre des antinéoplasiques Agents. Med J Australie. 1983; 1: 426-428.

6. Jones RB, Frank R, Mass T. Safe Manipulation des agents chimiothérapeutiques: rapport du Mount Sinai Medical Centre. CA - A Cancer J for Clin. 1983; 33: 258-263.

7. Société américaine d'hôpital Pharmaciens. Bulletin d'assistance technique de l'ASHP sur la manipulation des produits cytotoxiques et Drogues dangereuses. Suis J Hosp Pharm. 1990; 47: 1033-1049.

8. Contrôle professionnel Exposition aux drogues dangereuses. (Lignes directrices sur les pratiques de travail de l'OSHA.) Suis J Health-Syst Pharm. 1996; 53: 1669-1685.

Distribué par: Pharmacia & Upjohn Co, Division de Pfizer Inc, NY, NY 10017. Révisé en août 2011

ZINECARD est indiqué pour réduire l'incidence et gravité de la cardiomyopathie associée à l'administration de doxorubicine chez la femme avec un cancer du sein métastatique qui a reçu une dose cumulative de doxorubicine de 300 mg / m² et qui continuera à recevoir un traitement à la doxorubicine pour l'entretien contrôle de la tumeur. Il n'est pas recommandé de l'utiliser avec l'initiation de la doxorubicine thérapie (voir AVERTISSEMENTS).

Le rapport posologique recommandé de ZINECARD: la doxorubicine est 10: 1 (par ex., 500 mg / m² ZINECARD: 50 mg / m² de doxorubicine). Chez les patients présentant une dysfonction rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine valeurs <40 ml / min), le rapport posologique recommandé de ZINECARD: doxorubicine est 5: 1 (par ex., 250 mg / m² ZINECARD: 50 mg / m² de doxorubicine). La clairance de la créatinine peut être déterminé à partir d'une collection de créatinine urinaire de 24 heures ou estimé à l'aide l'équation de Crockroft-Gault (en supposant une fonction rénale stable):

Depuis une réduction de la dose de doxorubicine est recommandé en présence d'hyperbilirubinémie, la posologie ZINECARD doit être réduit proportionnellement (en maintenant le rapport 10: 1) chez les patients atteints insuffisance hépatique.

ZINECARD doit être reconstitué avec eau stérile pour injection, USP. Pour les flacons ZINECARD 250 mg, reconstituer avec 25 ml. Pour les flacons ZINECARD 500 mg, reconstituer avec 50 ml. L'abonné les solutions reconstituées auront une concentration de 10 mg de dexrazoxane pour chacune mL de solution. Une dilution supplémentaire avec l'injection de Ringer lacté, USP, est nécessaire avant l'administration.

Après reconstitution avec L'eau stérile pour injection, USP, ZINECARD est stable pendant 30 minutes dans la pièce température ou si le stockage est nécessaire, jusqu'à 3 heures à compter de la reconstitution lorsqu'il est conservé au réfrigérateur, de 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F). Le pH de l'issue la solution est de 1,0 à 3,0. DÉCARDER LES SOLUTIONS NON UTILISÉES. Le ZINECARD reconstitué la solution est destinée à une dilution supplémentaire avec Lactated Injection de Ringer, USP, à une concentration plage de 1,3 à 3,0 mg / ml dans des poches de perfusion intraveineuses pour perfusion rapide au goutte à goutte. NE PAS ADMINISTER VIA IV PUSH. Les solutions de perfusion ont un pH de 3,5 à 5,5. Les solutions de perfusion sont stables pendant une heure à température ambiante ou si le stockage est nécessaire, jusqu'à 4 heures lorsqu'il est conservé au réfrigérateur, de 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F). DÉCARDER LES SOLUTIONS NON UTILISÉES .

Après avoir terminé la perfusion de ZINECARD, et avant un temps total écoulé de 30 minutes (à partir du début de la perfusion de ZINECARD), l'injection intraveineuse de doxorubicine doit être donné.

Incompatibilité

ZINECARD ne doit pas être mélangé avec d'autres drogues.

Les médicaments parentéraux devraient l'être inspecté visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant administration, chaque fois que la solution et le conteneur le permettent.

Manipulation et élimination

Attention dans la manipulation et la préparation de la solution reconstituée doit être exercée et l'utilisation de les gants sont recommandés. Si la poudre ou les solutions ZINECARD entrent en contact avec la peau ou muqueuses, bien laver avec du savon et de l'eau.

Procédures normalement utilisées une manipulation et une élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être envisagées pour utilisation avec ZINECARD. Plusieurs lignes directrices à ce sujet ont été publiées.^1-8 Il n'est pas généralement admis que toutes les procédures recommandées dans le des directives sont nécessaires ou appropriées.

ZINECARD ne doit pas être utilisé avec des schémas de chimiothérapie qui ne contiennent pas d'anthracycline.

AVERTISSEMENTS

ZINECARD peut ajouter à la myélosuppression causée par agents chimiothérapeutiques.

Il existe des preuves que l'utilisation du dexrazoxane parallèlement à l'initiation du fluorouracile, de la doxorubicine et La thérapie par cyclophosphamide (FAC) interfère avec l'efficacité antitumorale du régime, et cette utilisation n'est pas recommandée. Dans le plus grand des trois cancers du sein essais, patients ayant reçu du dexrazoxane à partir de leur premier cycle de Le traitement par FAC avait un taux de réponse inférieur (48% contre. 63%; p = 0,007) et temps plus court à la progression que les patients qui n'ont pas reçu de dexrazoxane (voir Clinique Études section de PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par conséquent, ZINECARD ne doit être utilisé que chez les patients qui ont reçu un cumulatif dose de doxorubicine de 300 mg / m² et se poursuivent avec un traitement par la doxorubicine.

Bien que des études cliniques aient montré que les patients recevaient FAC avec ZINECARD peut recevoir une dose cumulée plus élevée de doxorubicine auparavant présentant une toxicité cardiaque que les patients recevant du FAC sans ZINECARD, le utilisation de ZINECARD chez les patients qui ont déjà reçu une dose cumulée de la doxorubicine de 300 mg / m² sans ZINECARD, n'élimine pas le potentiel de toxicité cardiaque induite par l'anthracycline. Par conséquent, la fonction cardiaque devrait l'être soigneusement surveillé. Tumeurs malignes secondaires (leucémie myéloïde principalement aiguë) ont été rapportés chez des patients traités chroniquement avec du rasoxane oral. Razoxane est le mélange racémique, dont le dexrazoxane est l'énantiomère S (+). Dans ces derniers patients, la dose cumulée totale de rasoxane variait de 26 à 480 grammes et la durée du traitement était de 42 à 319 semaines. Un cas de T-cell lymphome, un cas de lymphome à cellules B et six à huit cas de cutané un carcinome basocellulaire ou épidermoïde a également été signalé chez des patients traité au rasoxane.

PRÉCAUTIONS

Général

La doxorubicine ne doit pas être administrée avant l'intrave injection de ZINECARD .

La doxorubicine doit être administrée dans les 30 minutes suivant début de la perfusion avec ZINECARD (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Comme ZINECARD sera toujours utilisé avec des médicaments cytotoxiques les patients doivent être étroitement surveillés. Alors que les effets myélosuppresseurs de ZINECARD à la dose recommandée sont des effets légers et additifs sur le une activité myélosuppressive d'agents chimiothérapeutiques peut survenir.

Patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère

Une plus grande exposition au dexrazoxane peut survenir chez les patients atteints fonction rénale compromise. La dose de ZINECARD doit être réduite de 50% patients avec des valeurs de clairance de la créatinine <40 ml / min (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Espèces malignes secondaires

Certains patients qui ont reçu ZINECARD en association avec les agents anticancéreux connus pour être cancérigènes ont développé un développement secondaire tumeurs malignes, y compris la leucémie myéloïde aiguë et le syndrome myélodysplastique.

Tests de laboratoire

Comme ZINECARD peut ajouter aux effets myélosuppresseurs de des médicaments cytotoxiques, une numération formule sanguine complète fréquente est recommandée (voir PUBLICITÉ RÉACTIONS).

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

(Voir AVERTISSEMENTS section pour des informations sur l'humain cancérogénicité) - Aucune étude de cancérogénicité à long terme n'a été réalisée avec du dexrazoxane chez les animaux. Le dexrazoxane n'était pas mutagène dans le test d'Ames mais s'est révélé clastogène pour les lymphocytes humains in vitro et à l'os de la souris érythrocytes de moelle in vivo (test du micronoyau).

Les effets indésirables possibles de ZINECARD sur la fertilité de les humains et les animaux de laboratoire, mâles ou femelles, n'ont pas été convenablement étudié. Une atrophie testiculaire a été observée avec l'administration de dexrazoxane à des doses aussi bas que 30 mg / kg par semaine pendant 6 semaines chez le rat (1/3 de la dose humaine en mg / m² base) et aussi bas que 20 mg / kg par semaine pendant 13 semaines chez le chien (environ égal à la dose humaine en mg / m²).

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Le dexrazoxane était maternotoxique à des doses de 2 mg / kg (1/40 de la dose humaine en mg / m²) et embryotoxique et tératogène à 8 mg / kg (environ 1/10 de la dose humaine en mg / m²) lorsqu'elle est administrée quotidiennement à rats gravides pendant la période d'organogenèse.

Les effets tératogènes chez le rat comprenaient l'anus non perforé microphtalmie et anophtalmie. Chez la progéniture autorisée à se développer jusqu'à maturité la fertilité a été altérée chez les rats mâles et femelles traités in utero pendant organogenèse à 8 mg / kg. Chez le lapin, des doses de 5 mg / kg (environ 1/10 de la dose humaine en mg / m²) par jour pendant la période d'organogenèse maternotoxique et des doses de 20 mg / kg (1/2 de la dose humaine en mg / m²) l'étaient embryotoxique et tératogène. Les effets tératogènes chez le lapin en comprenaient plusieurs malformations squelettiques telles que queue courte, côtes et malformations thoraciques, et variations des tissus mous, y compris hémorragie sous-cutanée, oculaire et cardiaque les zones, ainsi que l'agénèse de la vésicule biliaire et du lobe intermédiaire de le poumon. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. ZINECARD ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères infirmières

On ne sait pas si le dexrazoxane est excrété chez l'homme lait. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et à cause de la potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités exposés le dexrazoxane, les mères doivent être invitées à interrompre l'allaitement pendant thérapie au dexrazoxane.

Utilisation pédiatrique

Sécurité et efficacité du dexrazoxane en pédiatrie les patients n'ont pas été établis.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de ZINECARD n'ont pas inclus suffisamment nombre de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Aucune autre expérience clinique rapportée ne l'a été les différences de réponses identifiées entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, les patients âgés doivent être traités avec prudence en raison de l'augmentation fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et concomitante maladie ou autre thérapie médicamenteuse.

Il n'y a eu aucun changement significatif dans la pharmacocinétique de doxorubicine (50 mg / m²) et son métabolite prédominant, le doxorubicinol, dans le présence de dexrazoxane (500 mg / m²) dans une étude croisée chez des patients cancéreux.

Catégorie de grossesse C

Le dexrazoxane était maternotoxique à des doses de 2 mg / kg (1/40 de la dose humaine en mg / m²) et embryotoxique et tératogène à 8 mg / kg (environ 1/10 de la dose humaine en mg / m²) lorsqu'elle est administrée quotidiennement à rats gravides pendant la période d'organogenèse.

Les effets tératogènes chez le rat comprenaient l'anus non perforé microphtalmie et anophtalmie. Chez la progéniture autorisée à se développer jusqu'à maturité la fertilité a été altérée chez les rats mâles et femelles traités in utero pendant organogenèse à 8 mg / kg. Chez le lapin, des doses de 5 mg / kg (environ 1/10 de la dose humaine en mg / m²) par jour pendant la période d'organogenèse maternotoxique et des doses de 20 mg / kg (1/2 de la dose humaine en mg / m²) l'étaient embryotoxique et tératogène. Les effets tératogènes chez le lapin en comprenaient plusieurs malformations squelettiques telles que queue courte, côtes et malformations thoraciques, et variations des tissus mous, y compris hémorragie sous-cutanée, oculaire et cardiaque les zones, ainsi que l'agénèse de la vésicule biliaire et du lobe intermédiaire de le poumon. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. ZINECARD ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

ZINECARD à une dose de 500 mg / m² a été administré en combinaison avec FAC dans des études randomisées, contrôlées contre placebo et en double aveugle patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. La dose de doxorubicine était de 50 mg / m² chacun des essais. Les cours ont été répétés toutes les trois semaines, à condition de se rétablir de la toxicité s'était produite. Le tableau 3 ci-dessous répertorie l'incidence des effets indésirables expériences pour les patients recevant FAC avec ZINECARD ou placebo dans le études sur le cancer du sein. Expériences indésirables survenues au cours des cours 1 à 6 sont affichés pour les patients recevant ZINECARD ou un placebo avec début FAC avec leur premier cours de thérapie (colonnes 1 et 3, respectivement). Adverse expériences survenues au cours 7 et au-delà pour les patients ayant reçu un placebo avec FAC au cours des six premiers cours et qui a ensuite reçu ZINECARD ou un placebo avec FAC est également affiché (colonnes 2 et 4, respectivement).

Tableau 3

Les expériences indésirables répertoriées ci-dessus sont probablement attribuables au régime FAC, à l'exception de la douleur injection observée principalement sur le bras ZINECARD.

Myélosuppression

Patients recevant du FAC avec ZINECARD a connu une leucopénie plus sévère, une granulocytopénie et thrombocytopénie chez le nadir que les patients recevant du FAC sans ZINECARD, mais les comptes de récupération étaient similaires pour les deux groupes de patients.

Hépatique et rénal

Certains patients recevant FAC + ZINECARD ou FAC + placebo a connu des anomalies marquées hépatiques ou rénales tests de fonction, mais la fréquence et la gravité des anomalies dans la bilirubine , la phosphatase alcaline, le BUN et la créatinine étaient similaires pour les patients recevant FAC avec ou sans ZINECARD .

Il n'y a eu aucun cas de surdosage de médicament dans les études cliniques parrainées par Pharmacia & Upjohn Company ou le National Cancer Institute. La dose maximale administrée au cours des essais cardioprotecteurs était de 1000 mg / m² toutes les trois semaines.

Études de disposition avec ZINECARD n'ont pas été menés chez les patients cancéreux sous dialyse, mais rétention d'une fraction de dose significative (> 0,4) du médicament inchangé dans le plasma piscine, cloisonnement ou liaison minimal des tissus, et disponibilité supérieure à 90% des niveaux de médicament systémique sous forme non liée suggèrent que cela pourrait l'être retiré en utilisant la péritonéale ou l'hémodialyse conventionnelle.

Il n'y a pas d'antidote connu dexrazoxane. Les cas de surdosage suspect doivent être gérés avec une bonne dose soins de soutien jusqu'à la résolution de la myélosuppression et des conditions connexes complet. La prise en charge du surdosage doit inclure le traitement des infections, du liquide régulation et maintien des besoins nutritionnels.

La pharmacocinétique du dexrazoxane a été étudiée patients atteints de cancer avancés ayant une fonction rénale et hépatique normale. Généralement, le la pharmacocinétique du dexrazoxane peut être correctement décrite par a modèle ouvert à deux compartiments avec élimination du premier ordre. Le dexrazoxane l'a été administré en perfusion de 15 minutes sur une plage de doses de 60 à 900 mg / m² avec 60 mg / m² de doxorubicine et à une dose fixe de 500 mg / m² avec 50 mg / m² doxorubicine. La cinétique d'élimination du dexrazoxane est dose-indépendante, tout comme montré par une relation linéaire entre la zone sous concentration plasmatique-temps courbes et doses administrées allant de 60 à 900 mg / m². Le pic moyen la concentration plasmatique de dexrazoxane était de 36,5 μg / ml à la fin des 15 minutes perfusion d'une dose de 500 mg / m² de ZINECARD administrée 15 à 30 minutes avant la dose de 50 mg / m² de doxorubicine. Les paramètres pharmacocinétiques importants du dexrazoxane sont résumés dans le tableau 1 :

Tableau 1: RÉSUMÉ DU MOYEN (% CV^a) DEXRAZOXANE PARAMÈTRES PHARMACOKINÉTIQUES À UNE RATIO DOSAGE DE 10: 1 DE ZINECARD: DOXORUBICINE

Après une phase de distribution rapide (~ 0,2 à 0,3 heure), le dexrazoxane atteint l'équilibre post-distributif en deux à quatre heures. Le le volume de distribution estimé à l'état d'équilibre du dexrazoxane suggère son distribution principalement dans l'eau corporelle totale (25 L / m²). Le systémique moyen clairance et volume de distribution à l'état d'équilibre du dexrazoxane dans deux Asiatiques les patientes à 500 mg / m² de dexrazoxane avec 50 mg / m² de doxorubicine l'étaient 15,15 L / h / m² et 36,27 L / m², respectivement, mais leur demi-vie d'élimination et la clairance rénale du dexrazoxane était similaire à celle des dix Caucasiens patients de la même étude. Les études qualitatives du métabolisme avec ZINECARD ont a confirmé la présence d'un médicament inchangé, un produit de clivage diacide-diamide et deux anneaux monoacides-monoamide dans l'urine des animaux et de l'homme. Le les taux de métabolites n'ont pas été mesurés dans les études pharmacocinétiques.

L'excrétion urinaire joue un rôle important dans l'élimination dexrazoxane. Quarante-deux pour cent de la dose de 500 mg / m² de ZINECARD était excrété dans l'urine.

Liaison aux protéines

Des études in vitro ont montré que ZINECARD n'est pas lié à protéines plasmatiques.