Taloxa

Taloxa® n'est pas indiqué comme traitement antiépileptique de première ligne (voir AVERTISSEMENTS). Taloxa® est recommandé pour une utilisation uniquement chez les patients qui répondent de manière inadéquate aux traitements alternatifs et dont l'épilepsie est si sévère qu'un risque substantiel d'anémie aplasique et / ou d'insuffisance hépatique est jugé acceptable à la lumière des avantages conférés par son utilisation.

Si ces critères sont remplis et que le patient a été pleinement informé du risque, et a fourni une reconnaissance écrite, Taloxa® peut être envisagé pour la monothérapie ou la thérapie d'appoint dans le traitement des crises partielles, avec et sans généralisation, chez les adultes épileptiques et en thérapie d'appoint dans le traitement des crises partielles et généralisées associées au syndrome de Lennox-Gastaut chez les enfants.

Taloxa® (felbamate) a été étudié en monothérapie et en thérapie d'appoint chez l'adulte et en thérapie d'appoint chez l'enfant souffrant de convulsions associées au syndrome de Lennox-Gastaut. Étant donné que Taloxa® est ajouté ou remplacé aux DEA existants, il est fortement recommandé de réduire la posologie de ces DEA dans la plage de 20 à 33% pour minimiser les effets secondaires (voir INTERACTIONS DE DROGUES sous-section).

Réglage de la posologie dans les déficiences rénales

Felbamate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une dysfonction rénale. Chez les insuffisants rénaux, les doses de départ et d'entretien doivent être réduites de moitié (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE / Pharmacocinétique et PRÉCAUTIONS). Un traitement d'appoint avec des médicaments qui affectent les concentrations plasmatiques de felbamate, en particulier les DEA, peut justifier de nouvelles réductions des doses quotidiennes de felbamate chez les patients présentant une dysfonction rénale.

Adultes (14 ans et plus)

La majorité des patients ont reçu 3600 mg / jour dans les essais cliniques évaluant son utilisation à la fois en monothérapie et en thérapie d'appoint.

Monothérapie: (Thérapie initiale) Taloxa® (felbamate) n'a pas été systématiquement évalué comme monothérapie initiale. Initier Taloxa® à 1200 mg / jour en doses divisées trois ou quatre fois par jour. Il est conseillé au prescripteur de titrer les patients non traités précédemment sous étroite surveillance clinique, augmentant la posologie par incréments de 600 mg toutes les 2 semaines à 2400 mg / jour en fonction de la réponse clinique et ensuite à 3600 mg / jour si cela est cliniquement indiqué.

Conversion en monothérapie : Initier Taloxa® à 1200 mg / jour en doses divisées trois ou quatre fois par jour. Réduisez d'un tiers la posologie des DEA concomitants au début du traitement par Taloxa®. À la semaine 2, augmentez la posologie de Taloxa® à 2400 mg / jour tout en réduisant la posologie des autres DEA jusqu'à un tiers supplémentaire de leur posologie d'origine. À la semaine 3, augmentez la posologie de Taloxa® jusqu'à 3600 mg / jour et continuez de réduire la posologie d'autres DEA comme indiqué cliniquement.

Thérapie d'appoint: Taloxa® doit être ajouté à 1200 mg / jour en doses divisées trois ou quatre fois par jour tout en réduisant les DEA actuels de 20% afin de contrôler les concentrations plasmatiques de phénytoïne, d'acide valproïque, de phénobarbital et de carbamazépine et de ses métabolites concomitants. De nouvelles réductions de la posologie concomitante d'AED peuvent être nécessaires pour minimiser les effets secondaires dus aux interactions médicamenteuses. Augmentez la posologie de Taloxa® par incréments de 1200 mg / jour à des intervalles hebdomadaires à 3600 mg / jour. La plupart des effets secondaires observés pendant le traitement d'appoint Taloxa® disparaissent à mesure que la posologie des DEA concomitants diminue.

Tableau 6: Tableau des doses (adultes)

Alors que les directives de conversion Taloxa® ci-dessus peuvent entraîner une dose de Taloxa® 3600 mg / jour en 3 semaines, chez certains patients, une titration à une dose de Taloxa® de 3600 mg / jour a été obtenue en aussi peu que 3 jours avec un ajustement approprié des autres DEA.

Enfants atteints du syndrome de Lennox-Gastaut (âges de 2 à 14 ans)

Thérapie d'appoint: Taloxa® doit être ajouté à 15 mg / kg / jour en doses divisées trois ou quatre fois par jour tout en réduisant les DEA actuels de 20% afin de contrôler les taux plasmatiques de phénytoïne, d'acide valproïque, de phénobarbital et de carbamazépine et de ses métabolites. De nouvelles réductions de la posologie concomitante d'AED peuvent être nécessaires pour minimiser les effets secondaires dus aux interactions médicamenteuses. Augmentez la posologie de Taloxa® par incréments de 15 mg / kg / jour à des intervalles hebdomadaires à 45 mg / kg / jour. La plupart des effets secondaires observés pendant le traitement d'appoint Taloxa® disparaissent à mesure que la posologie des DEA concomitants diminue.

Taloxa® est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au Taloxa®, à ses ingrédients ou une sensibilité connue à d'autres carbamates. Il ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents de dyscrasie sanguine ou de dysfonctionnement hépatique.

AVERTISSEMENTS

Voir AVERTISSEMENTS EN BOÎTE concernant l'anémie aplasique et l'insuffisance hépatique.

Les antiépileptiques ne doivent pas être soudainement arrêtés en raison de la possibilité d'augmenter la fréquence des crises.

Comportement suicidaire et idée

Les antiépileptiques (DEA), y compris Taloxa ®, augmentent le risque de pensées ou de comportements suicidaires chez les patients qui prennent ces médicaments pour toute indication. Les patients traités par un DEA pour toute indication doivent être surveillés pour l'émergence ou l'aggravation de la dépression, des pensées ou des comportements suicidaires et / ou tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement.

Des analyses regroupées de 199 essais cliniques contrôlés contre placebo (thérapie mono et adjuvante) de 11 DEA différents ont montré que les patients randomisés pour l'un des DEA présentaient environ le double du risque (risque relatif ajusté 1,8,95% IC: 1,2,2,7) de suicidaire pensée ou comportement par rapport aux patients randomisés pour un placebo. Dans ces essais, qui avait une durée médiane de traitement de 12 semaines, le taux d'incidence estimé du comportement ou des idées suicidaires chez 27 863 patients traités par DEA était de 0,43%, contre 0,24% chez 16 029 patients sous placebo, représentant une augmentation d'environ un cas de pensée ou de comportement suicidaire pour 530 patients traités. Il y a eu quatre suicides chez des patients traités par médicament dans les essais et aucun chez des patients sous placebo, mais le nombre est trop faible pour permettre toute conclusion sur l'effet du médicament sur le suicide.

Le risque accru de pensées ou de comportements suicidaires avec les DEA a été observé dès une semaine après le début du traitement médicamenteux avec les DEA et a persisté pendant la durée du traitement évalué. Étant donné que la plupart des essais inclus dans l'analyse ne se sont pas prolongés au-delà de 24 semaines, le risque de pensées ou de comportements suicidaires au-delà de 24 semaines n'a pas pu être évalué.

Le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement cohérent entre les médicaments dans les données analysées. La découverte d'un risque accru avec des DEA de divers mécanismes d'action et dans une gamme d'indications suggère que le risque s'applique à tous les DEA utilisés pour toute indication. Le risque n'a pas varié considérablement selon l'âge (5 à 100 ans) dans les essais cliniques analysés.

Tableau 1: montre le risque absolu et relatif par indication pour tous les DEA évalués.

Tableau 1 - Risque par indication des médicaments antiépileptiques dans l'analyse groupée

Le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques sur l'épilepsie que dans les essais cliniques pour des conditions psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolues étaient similaires pour l'épilepsie et les indications psychiatriques.

Quiconque envisage de prescrire du Taloxa ou tout autre DEA doit équilibrer le risque de pensées ou de comportements suicidaires avec le risque de maladie non traitée. L'épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles des DEA sont prescrits sont elles-mêmes associées à la morbidité et à la mortalité et à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. Si des pensées et des comportements suicidaires émergent pendant le traitement, le prescripteur doit déterminer si l'émergence de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée.

Les patients, leurs soignants, et les familles doivent être informées que les DEA augmentent le risque de pensées et de comportements suicidaires et doivent être informées de la nécessité d'être attentif à l'émergence ou à l'aggravation des signes et symptômes de la dépression, tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement, ou l'émergence de pensées suicidaires, comportement, ou des pensées sur l'automutilation. Les comportements préoccupants doivent être signalés immédiatement aux prestataires de soins de santé.

PRÉCAUTIONS

Réglage de la posologie dans les déficiences rénales

Une étude chez des personnes par ailleurs en bonne santé présentant une dysfonction rénale a indiqué qu'une demi-vie prolongée et une clairance réduite du félbamate sont associées à une diminution de la fonction rénale. Felbamate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une dysfonction rénale (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité ont été menées chez la souris et le rat. Les souris ont reçu du felbamate sous forme de mélange alimentaire pendant 92 semaines à des doses de 300 600 et 1 200 mg / kg et les rats ont également été dosés par mélange alimentaire pendant 104 semaines à des doses de 30 100 et 300 (hommes) ou 10,30 et 100 (femmes) mg. Les doses maximales de ces études ont produit des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre égales ou inférieures aux concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre chez les patients épileptiques recevant 3600 mg / jour. Il y a eu une augmentation statistiquement significative des adénomes des cellules hépatiques chez les souris mâles et femelles à forte dose et chez les rats femelles à forte dose. L'hypertrophie hépatique a été significativement augmentée en fonction de la dose chez la souris, principalement chez les mâles, mais aussi chez les femelles. Aucune hypertrophie hépatique n'a été trouvée chez les rats femelles. La relation entre la survenue d'adénomes hépatocellulaires bénins et la découverte d'hypertrophie hépatique résultant de l'induction enzymatique hépatique n'a pas été examinée. Il y a eu une augmentation statistiquement significative des tumeurs bénignes des cellules interstitielles des testicules chez les rats mâles à forte dose recevant du felbamate. La pertinence de ces résultats pour l'homme est inconnue.

À la suite du processus de synthèse, le felbamate pourrait contenir de petites quantités de deux cancérogènes animaux connus, le composé génotoxique carbamate d'éthyle (uréthane) et le composé nongénotoxique carbamate de méthyle. Il est théoriquement possible qu'un patient de 50 kg recevant 3600 mg de felbamate puisse être exposé à jusqu'à 0,72 microgramme d'uréthane et 1800 microgrammes de carbamate de méthyle. Ces doses quotidiennes sont d'environ 1/35 000 (uréthane) et 1/5 500 (méthyl carbamate) en mg / kg, et 1/10 000 (uréthane) et 1/1 600 (méthyl carbamate) en mg / m² base, des niveaux de dose s'avérant cancérigènes chez les rongeurs. Toute présence de ces deux composés dans le felbamate utilisé dans les études de cancérogénicité à vie était insuffisante pour provoquer des tumeurs.

Les tests cellulaires microbiens et mammifères n'ont révélé aucun signe de mutagenèse dans les Ames Salmonella/ test de la plaque de microsome, test de mutation du gène avancé des cellules de mammifères CHO / HGPRT, test d'échange de chromatides sœurs dans les cellules CHO et test de cytogénétique de la moelle osseuse.

Les études de reproduction et de fertilité chez le rat n'ont montré aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine à des doses orales allant jusqu'à 13,9 fois la dose quotidienne totale humaine de 3600 mg en mg / kg, ou jusqu'à 3 fois la dose quotidienne totale humaine sur un mg / m² base.

Grossesse

Catégorie de grossesse C

L'incidence des malformations n'a pas été augmentée par rapport au contrôle chez la progéniture de rats ou de lapins ayant reçu des doses allant jusqu'à 13,9 fois (rat) et 4,2 fois (lapin) la dose quotidienne humaine en mg / kg, ou 3 fois (rat) et moins de 2 fois (lapin) la dose quotidienne humaine en mg / m² base. Cependant, chez le rat, il y a eu une diminution du poids des petits et une augmentation des décès des petits pendant la lactation. La cause de ces décès n'est pas connue. La dose sans effet pour la mortalité des petits de rat était de 6,9 fois la dose humaine en mg / kg ou de 1,5 fois la dose humaine en mg / m² base.

Le transfert placentaire de felbamate se produit chez les ratons. Il n'y a cependant aucune étude chez la femme enceinte. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Pour fournir des informations sur les effets de l'exposition in utero à Taloxa®, les médecins sont invités à recommander que les patientes enceintes prenant Taloxa s'inscrivent au registre de grossesse NAAED. Cela peut être fait en appelant le numéro sans frais 1-888-233-2334, et doit être fait par les patients eux-mêmes. Des informations sur le registre sont également disponibles sur le site Web http://www.aedgrossancyregistry.org/.

Travail et livraison

L'effet du felbamate sur le travail et l'accouchement chez l'homme est inconnu.

Mères infirmières

Felbamate a été détecté dans le lait maternel. L'effet sur le nourrisson allaité est inconnu (voir Grossesse section).

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Taloxa® chez les enfants autres que ceux atteints du syndrome de Lennox-Gastaut n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Aucune étude systématique n'a été menée chez des patients gériatriques. Les études cliniques de Taloxa® n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection posologique d'un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage posologique, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Pour signaler les RÉACTIONS INDÉSIRABLES SUSPECTÉES, contactez Meda Pharmaceuticals Inc. au 1-800-526-3840 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.eov/medwatch.

Les effets indésirables les plus courants observés en association avec Taloxa® (felbamate) chez l'adulte en monothérapie sont l'anorexie, les vomissements, l'insomnie, les nausées et les maux de tête. Les effets indésirables les plus courants observés en association avec Taloxa® chez l'adulte pendant le traitement d'appoint sont l'anorexie, les vomissements, l'insomnie, les nausées, les étourdissements, la somnolence et les maux de tête.

Les effets indésirables les plus courants observés en association avec Taloxa® chez les enfants pendant le traitement d'appoint sont l'anorexie, les vomissements, l'insomnie, les maux de tête et la somnolence.

Le taux d'abandon en raison d'expériences indésirables ou de maladies intercurrentes chez les patients adultes atteints de félbamate était de 12% (120/977). Le taux d'abandon en raison d'expériences indésirables ou de maladies intercurrentes chez les patients atteints de félbamate pédiatrique était de six pour cent (22/357). Chez l'adulte, les systèmes corporels associés à la cause de ces retraits par ordre de fréquence étaient: digestifs (4,3%), psychologiques (2,2%), tout le corps (1,7%), neurologiques (1,5%) et dermatologiques (1,5%). Chez les enfants, les systèmes corporels associés à la cause de ces retraits par ordre de fréquence étaient: digestifs (1,7%), neurologiques (1,4%), dermatologiques (1,4%), psychologiques (1,1%) et corps entier (1,0%). Chez l'adulte, les événements spécifiques avec une incidence de 1% ou plus associée à ces retraits, par ordre de fréquence, étaient: anorexie (1,6%), nausées (1,4%), éruption cutanée (1,2%) et diminution de poids (1,1%) . Chez les enfants, des événements spécifiques avec une incidence de 1% ou plus associée à l'origine de ces retraits, par ordre de fréquence, étaient imprudents (1,1%).

Incidence dans les essais cliniques

Le prescripteur doit être conscient que les chiffres cités dans le tableau suivant ne peuvent pas être utilisés pour prédire l'incidence des effets secondaires au cours de la pratique médicale habituelle lorsque les caractéristiques du patient et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui ont prévalu dans les essais cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent pas être comparées aux chiffres obtenus à partir d'autres investigations cliniques impliquant différents investigateurs, traitements et utilisations, y compris l'utilisation de Taloxa® (felbamate) comme traitement d'appoint où l'incidence des événements indésirables peut être plus élevée en raison des interactions médicamenteuses. Les chiffres cités fournissent cependant au médecin prescripteur une base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux au taux d'incidence des effets secondaires dans la population étudiée.

Adultes

Incidence dans les essais cliniques contrôlés - Études de monothérapie chez l'adulte

Le tableau qui suit énumère les événements indésirables survenus à une incidence de 2% ou plus chez 58 patients adultes ayant reçu Taloxa® en monothérapie à des doses de 3600 mg / jour dans des essais contrôlés en double aveugle. Le tableau 3 présente les événements indésirables signalés qui ont été classés en utilisant la terminologie standard du dictionnaire basé sur l'OMS.

Tableau 3: Incidence des événements indésirables liés au traitement des adultes dans les essais contrôlés en monothérapie

Incidence dans les études cliniques complémentaires contrôlées chez l'adulte

Le tableau 4 énumère les événements indésirables survenus à une incidence de 2% ou plus chez 114 patients adultes ayant reçu un traitement d'appoint Taloxa® dans des essais contrôlés complémentaires à des doses allant jusqu'à 3600 mg / jour. Les événements indésirables signalés ont été classés en utilisant la terminologie standard du dictionnaire basé sur l'OMS.

De nombreuses expériences indésirables survenues pendant le traitement d'appoint peuvent être le résultat d'interactions médicamenteuses. Les expériences indésirables pendant le traitement d'appoint ont généralement disparu avec la conversion en monothérapie ou avec l'ajustement de la posologie d'autres médicaments antiépileptiques.

Tableau 4: Incidence des événements indésirables liés au traitement des adultes dans les essais complémentaires contrôlés

Enfants

Incidence dans un essai complémentaire contrôlé chez des enfants atteints du syndrome de Lennox-Gastaut

Le tableau 5 énumère les événements indésirables survenus plus d'une fois chez 31 patients pédiatriques ayant reçu Taloxa® jusqu'à 45 mg / kg / jour ou un maximum de 3600 mg / jour. Les événements indésirables signalés ont été classés en utilisant la terminologie standard du dictionnaire basé sur l'OMS.

Tableau 5: Incidence des événements indésirables liés au traitement des enfants dans les essais contrôlés de Lennox-Gastaut

Autres événements observés en association avec l'administration de Taloxa® (felbamate)

Dans les paragraphes qui suivent, les événements cliniques indésirables, autres que ceux des tableaux précédents, survenus chez un total de 977 adultes et 357 enfants exposés à Taloxa® (felbamate) et raisonnablement associés à son utilisation sont présentés. Ils sont répertoriés par ordre décroissant de fréquence. Étant donné que les rapports citent des événements observés dans des études ouvertes et non contrôlées, le rôle de Taloxa® dans leur causalité ne peut pas être déterminé de manière fiable.

Les événements sont classés dans les catégories de systèmes corporels et énumérés par ordre de fréquence décroissante en utilisant les définitions suivantes: les événements indésirables fréquents sont définis comme ceux survenant à une ou plusieurs reprises chez au moins 1/100 patients; les événements indésirables peu fréquents sont ceux survenus chez 1 / 100-1 / 1 000 patients; et les événements rares sont ceux survenus chez moins de 1/1000 patients.

Les fréquences des événements sont calculées comme le nombre de patients signalant un événement divisé par le nombre total de patients (N = 1334) exposés à Taloxa®.

Corps dans son ensemble : Fréquent: Augmentation du poids, asthénie, malaise, symptômes pseudo-grippaux ; Rare: réaction anaphylactoïde, douleur thoracique sous-sternale.

Cardiovasculaire: Fréquent: Palpitations, tachycardie ; Rare: tachycardie supraventriculaire.

Système nerveux central: Fréquent: Agitation, troubles psychologiques, réaction agressive : Peu fréquent: hallucination, euphorie, tentative de suicide, migraine.

Digestif: Fréquent: SGOT a augmenté; Peu fréquent: œsophagite, appétit augmenté; Rare: GOT élevé.

Hématologique: Peu fréquent: Lymphadénopathie, leucopénie, leucocytose, thrombocytopénie, granulocytopénie ; Rare: test du facteur antinucléaire positif, trouble plaquettaire qualitatif, agranulocytose.

Métabolique / Nutritionnel: Peu fréquent: Hypokaliémie, hyponatrémie, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, hypophosphatémie ; Rare: la créatinine phosphokinase a augmenté.

Musculo-squelettique: Peu fréquent: Dystonie.

Dermatologique: Fréquent: Prurit; Peu fréquent: urticaire, éruption bulleuse ; Rare: gonflement des muqueuses buccales, syndrome de Stevens-Johnson.

Sens spéciaux: Rare: Réaction allergique à la photosensibilité.

Rapports d'événements indésirables post-commercialisation

Des rapports volontaires d'événements indésirables chez des patients prenant Taloxa® (généralement en association avec d'autres médicaments) ont été reçus depuis l'introduction du marché et peuvent n'avoir aucun lien de causalité avec le (s) médicament (s). Il s'agit notamment des éléments suivants par système corporel:

Corps dans son ensemble : néoplasme, septicémie, syndrome de L.E., SMSN, mort subite, œdème, hypothermie, rigueurs, hyperpyrexie.

Cardiovasculaire: fibrillation auriculaire, arythmie auriculaire, arrêt cardiaque, torsade de pointes, insuffisance cardiaque, hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices, thrombophlébite, nécrose ischémique, gangrène, ischémie périphérique, bradycardie, purpura Henoch-Schonlein (vascularite).

Système nerveux central et périphérique: illusion, paralysie, mononévrite, trouble cérébrovasculaire, œdème cérébral, coma, réaction maniaque, encéphalopathie, réaction paranoïaque, nystagmus, choréoathétose, trouble extrapyramidal, confusion, psychose, état épileptique, dyskinésie, dysarthrie, dépression respiratoire, apathie, altération de la concentration.

Dermatologique: odeur corporelle anormale, transpiration, lichen plan, wiveo reticularis, alopécie, nécrolyse épidermique toxique.

Digestif: (Se référer à AVERTISSEMENTS) hépatite, insuffisance hépatique, G.I. hémorragie, hyperammémie, pancréatite, hématémèse, gastrite, hémorragie rectale, flatulences, saignement gingival, mégacolon acquis, iléus, obstruction intestinale, entérite, stomatite ulcéreuse, glossite, dysphagie, jaunisse, ulcère gastrique, reflux.

Troubles fœtaux: mort fœtale, microcéphalie, malformation génitale, anencéphalie, encéphalocèle.

Hématologique: (Se référer à AVERTISSEMENTS) augmentation et diminution du temps de prothrombine, anémie, anémie hypochromique, anémie aplasique, pancytopénie, syndrome hémolytique et urémique, augmentation du volume corpusculaire moyen (mcv) avec et sans anémie, trouble de coagulation, embolie-limbe, coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie, hémolytique ,.

Métabolique / Nutritionnel: hypernatrémie. hypoglycémie, SIADH, hypomagnésémie, déshydratation, hyperglycémie, hypocalcémie.

Musculo-squelettique: arthralgie. faiblesse musculaire, contraction musculaire involontaire, rhabdomyolyse.

Respiratoire: dyspnée, pneumonie, pneumonie, hypoxie, épistaxis, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, hémorragie pulmonaire, asthme.

Sens spéciaux: hémianopsie. diminution de l'audition, conjonctivite.

Urogénital: trouble menstruel, insuffisance rénale aiguë, syndrome hépatorénal, hématurie, rétention urinaire, néphrose, hémorragie vaginale, fonction rénale anormale, dysurie, trouble placentaire.

Abus de drogue et dépendance

Abuser

Le potentiel de maltraitance n'a pas été évalué dans les études humaines.

Dépendance

Les rats administrés par felbamate par voie orale à des doses de 8,3 fois la dose humaine recommandée 6 jours par semaine pendant 5 semaines consécutives n'ont montré aucun signe de dépendance physique mesurée par la perte de poids après le retrait du médicament le jour 7 de chaque semaine.

Quatre sujets ont reçu par inadvertance Taloxa® (felbamate) en traitement d'appoint à des doses allant de 5400 à 7200 mg / jour pour des durées comprises entre 6 et 51 jours. Un sujet qui a reçu 5400 mg / jour en monothérapie pendant 1 semaine n'a signalé aucune expérience indésirable. Un autre sujet a tenté de se suicider en ingérant 12 000 mg de Taloxa® sur une période de 12 heures. Les seules expériences indésirables signalées étaient une légère détresse gastrique et une fréquence cardiaque au repos de 100 bpm. Aucun effet indésirable grave n'a été signalé. Des mesures de soutien générales devraient être utilisées en cas de surdosage. On ne sait pas si le felbamate est dialyzable.

Adultes (14 ans et plus)

La majorité des patients ont reçu 3600 mg / jour dans les essais cliniques évaluant son utilisation à la fois en monothérapie et en thérapie d'appoint.

Monothérapie: (Thérapie initiale) Taloxa® (felbamate) n'a pas été systématiquement évalué comme monothérapie initiale. Initier Taloxa® à 1200 mg / jour en doses divisées trois ou quatre fois par jour. Il est conseillé au prescripteur de titrer les patients non traités précédemment sous étroite surveillance clinique, augmentant la posologie par incréments de 600 mg toutes les 2 semaines à 2400 mg / jour en fonction de la réponse clinique et ensuite à 3600 mg / jour si cela est cliniquement indiqué.

Conversion en monothérapie : Initier Taloxa® à 1200 mg / jour en doses divisées trois ou quatre fois par jour. Réduisez d'un tiers la posologie des DEA concomitants au début du traitement par Taloxa®. À la semaine 2, augmentez la posologie de Taloxa® à 2400 mg / jour tout en réduisant la posologie des autres DEA jusqu'à un tiers supplémentaire de leur posologie d'origine. À la semaine 3, augmentez la posologie de Taloxa® jusqu'à 3600 mg / jour et continuez de réduire la posologie d'autres DEA comme indiqué cliniquement.

Thérapie d'appoint: Taloxa® doit être ajouté à 1200 mg / jour en doses divisées trois ou quatre fois par jour tout en réduisant les DEA actuels de 20% afin de contrôler les concentrations plasmatiques de phénytoïne, d'acide valproïque, de phénobarbital et de carbamazépine et de ses métabolites concomitants. De nouvelles réductions de la posologie concomitante d'AED peuvent être nécessaires pour minimiser les effets secondaires dus aux interactions médicamenteuses. Augmentez la posologie de Taloxa® par incréments de 1200 mg / jour à des intervalles hebdomadaires à 3600 mg / jour. La plupart des effets secondaires observés pendant le traitement d'appoint Taloxa® disparaissent à mesure que la posologie des DEA concomitants diminue.

Tableau 6: Tableau des doses (adultes)

Alors que les directives de conversion Taloxa® ci-dessus peuvent entraîner une dose de Taloxa® 3600 mg / jour en 3 semaines, chez certains patients, une titration à une dose de Taloxa® de 3600 mg / jour a été obtenue en aussi peu que 3 jours avec un ajustement approprié des autres DEA.

Enfants atteints du syndrome de Lennox-Gastaut (âges de 2 à 14 ans)

Thérapie d'appoint: Taloxa® doit être ajouté à 15 mg / kg / jour en doses divisées trois ou quatre fois par jour tout en réduisant les DEA actuels de 20% afin de contrôler les taux plasmatiques de phénytoïne, d'acide valproïque, de phénobarbital et de carbamazépine et de ses métabolites. De nouvelles réductions de la posologie concomitante d'AED peuvent être nécessaires pour minimiser les effets secondaires dus aux interactions médicamenteuses. Augmentez la posologie de Taloxa® par incréments de 15 mg / kg / jour à des intervalles hebdomadaires à 45 mg / kg / jour. La plupart des effets secondaires observés pendant le traitement d'appoint Taloxa® disparaissent à mesure que la posologie des DEA concomitants diminue.

COMMENT FOURNI

Les comprimés Taloxa® (felbamate), 400 mg, sont des comprimés jaunes, sécables, en forme de capsule, gravés 0430 d'un côté et Taloxa 400 de l'autre; disponible en flacons de 100 (NDC 0037-0430-01). Les comprimés Taloxa® (felbamate), 600 mg, sont des comprimés de couleur pêche, sécables, en forme de capsule, gravés 0431 d'un côté et Taloxa 600 de l'autre; disponible en flacons de 100 (NDC 0037-0431-01). Taloxa® (felbamate) Suspension orale, 600 mg / 5 ml, est de couleur pêche; disponible en flacons de 8 onces (NDC 0037-0442-67) et en flacons de 32 onces (NDC 0037-0442-17).

Bien agiter la suspension avant utilisation. Conserver à température ambiante contrôlée 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F). Distribuer dans un récipient hermétique.

Pour signaler les RÉACTIONS INDÉSIRABLES SUSPECTÉES, contactez Meda Pharmaceuticals Inc. au 1-800-526-3840 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.sov/medwatch.

MEDA Pharmaceuticals Inc. Somerset, NJ 08873. Rév. 7/11

EFFETS CÔTÉ

Pour signaler les RÉACTIONS INDÉSIRABLES SUSPECTÉES, contactez Meda Pharmaceuticals Inc. au 1-800-526-3840 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.eov/medwatch.

Les effets indésirables les plus courants observés en association avec Taloxa® (felbamate) chez l'adulte en monothérapie sont l'anorexie, les vomissements, l'insomnie, les nausées et les maux de tête. Les effets indésirables les plus courants observés en association avec Taloxa® chez l'adulte pendant le traitement d'appoint sont l'anorexie, les vomissements, l'insomnie, les nausées, les étourdissements, la somnolence et les maux de tête.

Les effets indésirables les plus courants observés en association avec Taloxa® chez les enfants pendant le traitement d'appoint sont l'anorexie, les vomissements, l'insomnie, les maux de tête et la somnolence.

Le taux d'abandon en raison d'expériences indésirables ou de maladies intercurrentes chez les patients adultes atteints de félbamate était de 12% (120/977). Le taux d'abandon en raison d'expériences indésirables ou de maladies intercurrentes chez les patients atteints de félbamate pédiatrique était de six pour cent (22/357). Chez l'adulte, les systèmes corporels associés à la cause de ces retraits par ordre de fréquence étaient: digestifs (4,3%), psychologiques (2,2%), tout le corps (1,7%), neurologiques (1,5%) et dermatologiques (1,5%). Chez les enfants, les systèmes corporels associés à la cause de ces retraits par ordre de fréquence étaient: digestifs (1,7%), neurologiques (1,4%), dermatologiques (1,4%), psychologiques (1,1%) et corps entier (1,0%). Chez l'adulte, les événements spécifiques avec une incidence de 1% ou plus associée à ces retraits, par ordre de fréquence, étaient: anorexie (1,6%), nausées (1,4%), éruption cutanée (1,2%) et diminution de poids (1,1%) . Chez les enfants, des événements spécifiques avec une incidence de 1% ou plus associée à l'origine de ces retraits, par ordre de fréquence, étaient imprudents (1,1%).

Incidence dans les essais cliniques

Le prescripteur doit être conscient que les chiffres cités dans le tableau suivant ne peuvent pas être utilisés pour prédire l'incidence des effets secondaires au cours de la pratique médicale habituelle lorsque les caractéristiques du patient et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui ont prévalu dans les essais cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent pas être comparées aux chiffres obtenus à partir d'autres investigations cliniques impliquant différents investigateurs, traitements et utilisations, y compris l'utilisation de Taloxa® (felbamate) comme traitement d'appoint où l'incidence des événements indésirables peut être plus élevée en raison des interactions médicamenteuses. Les chiffres cités fournissent cependant au médecin prescripteur une base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux au taux d'incidence des effets secondaires dans la population étudiée.

Adultes

Incidence dans les essais cliniques contrôlés - Études de monothérapie chez l'adulte

Le tableau qui suit énumère les événements indésirables survenus à une incidence de 2% ou plus chez 58 patients adultes ayant reçu Taloxa® en monothérapie à des doses de 3600 mg / jour dans des essais contrôlés en double aveugle. Le tableau 3 présente les événements indésirables signalés qui ont été classés en utilisant la terminologie standard du dictionnaire basé sur l'OMS.

Tableau 3: Incidence des événements indésirables liés au traitement des adultes dans les essais contrôlés en monothérapie

Incidence dans les études cliniques complémentaires contrôlées chez l'adulte

Le tableau 4 énumère les événements indésirables survenus à une incidence de 2% ou plus chez 114 patients adultes ayant reçu un traitement d'appoint Taloxa® dans des essais contrôlés complémentaires à des doses allant jusqu'à 3600 mg / jour. Les événements indésirables signalés ont été classés en utilisant la terminologie standard du dictionnaire basé sur l'OMS.

De nombreuses expériences indésirables survenues pendant le traitement d'appoint peuvent être le résultat d'interactions médicamenteuses. Les expériences indésirables pendant le traitement d'appoint ont généralement disparu avec la conversion en monothérapie ou avec l'ajustement de la posologie d'autres médicaments antiépileptiques.

Tableau 4: Incidence des événements indésirables liés au traitement des adultes dans les essais complémentaires contrôlés

Enfants

Incidence dans un essai complémentaire contrôlé chez des enfants atteints du syndrome de Lennox-Gastaut

Le tableau 5 énumère les événements indésirables survenus plus d'une fois chez 31 patients pédiatriques ayant reçu Taloxa® jusqu'à 45 mg / kg / jour ou un maximum de 3600 mg / jour. Les événements indésirables signalés ont été classés en utilisant la terminologie standard du dictionnaire basé sur l'OMS.

Tableau 5: Incidence des événements indésirables liés au traitement des enfants dans les essais contrôlés de Lennox-Gastaut

Autres événements observés en association avec l'administration de Taloxa® (felbamate)

Dans les paragraphes qui suivent, les événements cliniques indésirables, autres que ceux des tableaux précédents, survenus chez un total de 977 adultes et 357 enfants exposés à Taloxa® (felbamate) et raisonnablement associés à son utilisation sont présentés. Ils sont répertoriés par ordre décroissant de fréquence. Étant donné que les rapports citent des événements observés dans des études ouvertes et non contrôlées, le rôle de Taloxa® dans leur causalité ne peut pas être déterminé de manière fiable.

Les événements sont classés dans les catégories de systèmes corporels et énumérés par ordre de fréquence décroissante en utilisant les définitions suivantes: les événements indésirables fréquents sont définis comme ceux survenant à une ou plusieurs reprises chez au moins 1/100 patients; les événements indésirables peu fréquents sont ceux survenus chez 1 / 100-1 / 1 000 patients; et les événements rares sont ceux survenus chez moins de 1/1000 patients.

Les fréquences des événements sont calculées comme le nombre de patients signalant un événement divisé par le nombre total de patients (N = 1334) exposés à Taloxa®.

Corps dans son ensemble : Fréquent: Augmentation du poids, asthénie, malaise, symptômes pseudo-grippaux ; Rare: réaction anaphylactoïde, douleur thoracique sous-sternale.

Cardiovasculaire: Fréquent: Palpitations, tachycardie ; Rare: tachycardie supraventriculaire.

Système nerveux central: Fréquent: Agitation, troubles psychologiques, réaction agressive : Peu fréquent: hallucination, euphorie, tentative de suicide, migraine.

Digestif: Fréquent: SGOT a augmenté; Peu fréquent: œsophagite, appétit augmenté; Rare: GOT élevé.

Hématologique: Peu fréquent: Lymphadénopathie, leucopénie, leucocytose, thrombocytopénie, granulocytopénie ; Rare: test du facteur antinucléaire positif, trouble plaquettaire qualitatif, agranulocytose.

Métabolique / Nutritionnel: Peu fréquent: Hypokaliémie, hyponatrémie, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, hypophosphatémie ; Rare: la créatinine phosphokinase a augmenté.

Musculo-squelettique: Peu fréquent: Dystonie.

Dermatologique: Fréquent: Prurit; Peu fréquent: urticaire, éruption bulleuse ; Rare: gonflement des muqueuses buccales, syndrome de Stevens-Johnson.

Sens spéciaux: Rare: Réaction allergique à la photosensibilité.

Rapports d'événements indésirables post-commercialisation

Des rapports volontaires d'événements indésirables chez des patients prenant Taloxa® (généralement en association avec d'autres médicaments) ont été reçus depuis l'introduction du marché et peuvent n'avoir aucun lien de causalité avec le (s) médicament (s). Il s'agit notamment des éléments suivants par système corporel:

Corps dans son ensemble : néoplasme, septicémie, syndrome de L.E., SMSN, mort subite, œdème, hypothermie, rigueurs, hyperpyrexie.

Cardiovasculaire: fibrillation auriculaire, arythmie auriculaire, arrêt cardiaque, torsade de pointes, insuffisance cardiaque, hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices, thrombophlébite, nécrose ischémique, gangrène, ischémie périphérique, bradycardie, purpura Henoch-Schonlein (vascularite).

Système nerveux central et périphérique: illusion, paralysie, mononévrite, trouble cérébrovasculaire, œdème cérébral, coma, réaction maniaque, encéphalopathie, réaction paranoïaque, nystagmus, choréoathétose, trouble extrapyramidal, confusion, psychose, état épileptique, dyskinésie, dysarthrie, dépression respiratoire, apathie, altération de la concentration.

Dermatologique: odeur corporelle anormale, transpiration, lichen plan, wiveo reticularis, alopécie, nécrolyse épidermique toxique.

Digestif: (Se référer à AVERTISSEMENTS) hépatite, insuffisance hépatique, G.I. hémorragie, hyperammémie, pancréatite, hématémèse, gastrite, hémorragie rectale, flatulences, saignement gingival, mégacolon acquis, iléus, obstruction intestinale, entérite, stomatite ulcéreuse, glossite, dysphagie, jaunisse, ulcère gastrique, reflux.

Troubles fœtaux: mort fœtale, microcéphalie, malformation génitale, anencéphalie, encéphalocèle.

Hématologique: (Se référer à AVERTISSEMENTS) augmentation et diminution du temps de prothrombine, anémie, anémie hypochromique, anémie aplasique, pancytopénie, syndrome hémolytique et urémique, augmentation du volume corpusculaire moyen (mcv) avec et sans anémie, trouble de coagulation, embolie-limbe, coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie, hémolytique ,.

Métabolique / Nutritionnel: hypernatrémie. hypoglycémie, SIADH, hypomagnésémie, déshydratation, hyperglycémie, hypocalcémie.

Musculo-squelettique: arthralgie. faiblesse musculaire, contraction musculaire involontaire, rhabdomyolyse.

Respiratoire: dyspnée, pneumonie, pneumonie, hypoxie, épistaxis, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, hémorragie pulmonaire, asthme.

Sens spéciaux: hémianopsie. diminution de l'audition, conjonctivite.

Urogénital: trouble menstruel, insuffisance rénale aiguë, syndrome hépatorénal, hématurie, rétention urinaire, néphrose, hémorragie vaginale, fonction rénale anormale, dysurie, trouble placentaire.

Abus de drogue et dépendance

Abuser

Le potentiel de maltraitance n'a pas été évalué dans les études humaines.

Dépendance

Les rats administrés par felbamate par voie orale à des doses de 8,3 fois la dose humaine recommandée 6 jours par semaine pendant 5 semaines consécutives n'ont montré aucun signe de dépendance physique mesurée par la perte de poids après le retrait du médicament le jour 7 de chaque semaine.

INTERACTIONS DE DROGUES

Les données d'interaction médicamenteuse décrites dans cette section ont été obtenues à partir d'essais cliniques contrôlés et d'études impliquant des adultes par ailleurs en bonne santé atteints d'épilepsie.

Utilisation en conjonction avec d'autres médicaments antiépileptiques

(voir DOSAGE ET ADMINISTRATION):

L'ajout de Taloxa® aux antiépileptiques (DEA) affecte les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre des DEA. L'effet net de ces interactions est résumé dans le tableau 2 :

Tableau 2: Concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de Taloxa lorsqu'il est co-administré avec d'autres DEA

Effets spécifiques de Taloxa® sur d'autres médicaments antiépileptiques

Phénytoïne: Taloxa® provoque une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne à l'état d'équilibre. Chez 10 sujets par ailleurs sains atteints d'épilepsie ingérant de la phénytoïne, la concentration plasmatique minimale de phénytoïne à l'état d'équilibre (Cmin) était de 17 ± 5 microgrammes / ml. La Cmin à l'état d'équilibre est passée à 21 ± 5 microgrammes / ml lorsque 1200 mg / jour de felbamate ont été co-administrés. L'augmentation de la dose de felbamate à 1800 mg / jour chez six de ces sujets a augmenté la phénytoïne à l'état d'équilibre Cmin à 25 ± 7 microgrammes / ml. Afin de maintenir les niveaux de phénytoïne, limiter les expériences indésirables, et atteindre la dose de felbamate de 3600 mg / jour, une réduction de la dose de phénytoïne d'environ 40% était nécessaire pour huit de ces 10 sujets.

Dans un essai clinique contrôlé, une réduction de 20% de la dose de phénytoïne au début du traitement par Taloxa® a entraîné des taux de phénytoïne comparables à ceux antérieurs à l'administration de Taloxa®.

Carbamazépine: Taloxa® provoque une diminution des concentrations plasmatiques de carbamazépine à l'état d'équilibre et une augmentation de la concentration plasmatique d'époxyde de carbamazépine à l'état d'équilibre. Chez neuf sujets par ailleurs sains atteints d'épilepsie ingérant de la carbamazépine, la concentration minimale de carbamazépine à l'état d'équilibre (Cmin) était de 8 ± 2 microgrammes / ml. La carbamazépine à l'état d'équilibre Cmin a diminué de 31% à 5 ± 1 microgrammes / ml lorsque le felbamate (300000000 mg / jour, divisé en trois doses) a été co-administré. Les concentrations de Cmin à l'état d'équilibre de l'époxyde de carbamazépine ont augmenté de 57% de 1,0 ± 0,3 à 1,6 ± 0,4 microgrammes / ml avec l'ajout de felbamate.

Dans les essais cliniques, des changements similaires dans la carbamazépine et l'époxyde de carbamazépine ont été observés.

Valproate: Taloxa® provoque une augmentation des concentrations de valproate à l'état d'équilibre. Chez quatre sujets atteints d'épilepsie ingérant du valproate, la concentration plasmatique minimale de valproate à l'état d'équilibre (Cmin) était de 63 ± 16 microgrammes / ml. La Cmin à l'état d'équilibre est passée à 78 ± 14 microgrammes / ml lorsque 1200 mg / jour de felbamate ont été co-administrés. L'augmentation de la dose de felbamate à 2400 mg / jour a augmenté le valproate Cmin à l'état d'équilibre à 96 ± 25 microgrammes / ml. Les valeurs correspondantes pour les concentrations de valproate Cmin libres étaient respectivement de 7 ± 3, 9 ± 4 et 11 ± 6 microgrammes / ml pour 0, 12000000000000000000, / jour de valpro00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000. Les ratios des AUC de valproate non lié aux AUC du valproate total étaient respectivement de 11,1%, 13,0% et 11,5%, avec une co-administration de 0, 1200 et 2400 mg / jour de Taloxa®. Cela indique que la liaison aux protéines du valproate n'a pas changé sensiblement avec l'augmentation des doses de Taloxa®.

Phénobarbital: La co-administration de felbamate avec du phénobarbital entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital. Chez 12 volontaires masculins par ailleurs en bonne santé ingérant du phénobarbital, la concentration minimale de phénobarbital à l'état d'équilibre (Cmin) était de 14,2 microgrammes / ml. La concentration de Cmin à l'état d'équilibre est passée à 17,8 microgrammes / ml lorsque 2400 mg / jour de felbamate ont été co-administrés pendant une semaine.

Effets d'autres médicaments antiépileptiques sur Taloxa®

Phénytoïne: La phénytoïne provoque un doublement de la clairance du Taloxa® (felbamate) à l'état d'équilibre et, par conséquent, l'ajout de phénytoïne provoque une diminution d'environ 45% des concentrations minimales à l'état d'équilibre du Taloxa® par rapport à la même dose de Taloxa® administré en monothérapie.

Carbamazépine: La carbamazépine provoque une augmentation d'environ 50% de la clairance de Taloxa® à l'état d'équilibre et, par conséquent, l'ajout de carbamazépine entraîne une diminution d'environ 40% des concentrations minimales à l'état d'équilibre de Taloxa® par rapport à la même dose de Taloxa® administré en monothérapie.

Valproate: Les données disponibles suggèrent qu'il n'y a pas d'effet significatif du valproate sur la clairance de Taloxa® à l'état d'équilibre. Par conséquent, l'ajout de valproate ne devrait pas provoquer d'effet cliniquement important sur les concentrations plasmatiques de Taloxa® (felbamate).

Phénobarbital: Il semble que le phénobarbital puisse réduire les concentrations plasmatiques de felbamate. Les concentrations plasmatiques de felbamate à l'état d'équilibre se sont révélées être inférieures de 29% aux concentrations moyennes d'un groupe de sujets nouvellement diagnostiqués atteints d'épilepsie recevant également 2400 mg de felbamate par jour.

Effets des antiacides sur Taloxa®

Le taux et l'étendue de l'absorption d'une dose de 2400 mg de Taloxa® en monothérapie administrée en comprimés n'ont pas été affectés lorsqu'ils étaient co-administrés avec des antiacides.

Effets de l'érythromycine sur Taloxa®

La co-administration d'érythromycine (1000 mg / jour) pendant 10 jours n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la Cmax, de la Cmin, de l'ASC, de la Cl / kg ou du Tmax à des doses quotidiennes de felbamate de 3000 ou 3600 mg / jour chez 10 sujets par ailleurs sains avec épilepsie.

Effets du Taloxa® sur les contraceptifs oraux à combinaison à faible dose

Un groupe de 24 volontaires blancs sains et non fumeurs établis sur un schéma contraceptif oral contenant 30 µg d'éthinylestradiol et 75 µg de gestodène pendant au moins 3 mois a reçu 2400 mg / jour de felbamate de la mi-cycle (jour 15) à la mi-cycle (jour 14) de deux cycles contraceptifs oraux consécutifs. Le traitement par le félbamate a entraîné une diminution de 42% de l'ASC du gestodène 0-24, mais aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éthinylestradiol. Aucun volontaire n'a montré de preuve hormonale d'ovulation, mais un volontaire a signalé des saignements intermenstruels pendant le traitement par le félbamate.

Interactions médicament / test de laboratoire

Il n'y a aucune interaction connue de Taloxa® avec des tests de laboratoire couramment utilisés.