Sunitinib

Malate de sunitinib (sunitinib) 12,5 mg Capsules: Chaque capsule contient 12,5 mg de sunitinib (sous forme de malate).

Malate de sunitinib (sunitinib) 25 mg Capsules: Chaque capsule contient 25 mg de sunitinib (sous forme de malate).

Malate de sunitinib (sunitinib) 50 mg Capsules: Chaque capsule contient 50 mg de sunitinib (sous forme de malate).

Le malate de sunitinib (Sunitinib), un inhibiteur oral de la multi-kinase ciblant plusieurs récepteurs de la tyrosine kinases (RTK), est le sel malate de Sunitinib. Le malate de sunitinib est décrit chimiquement comme l'acide butanedioïque, l'hydroxy-, (2S) -, composé avec N- [2- (diéthylamino) éthyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1, 2-dihydro- 2-oxo-3H-indol-3-ylidine) méthyl] -2, 4-diméthyl-1-1-1-pyrrole. La formule moléculaire est C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅ et le poids moléculaire est de 532,6 Daltons.

Le malate de sunitinib est une poudre jaune à orange avec un pKa de 8,95. La solubilité du malate de sunitinib dans les milieux aqueux dans la plage de pH 1,2 à pH 6,8 dépasse 25 mg / ml. Le log du coefficient de distribution (octanol / eau) à pH 7 est de 5,2.

Excipients / Ingrédients inactifs: Mannitol, croscarmellose sodique, povidone et stéarate de magnésium.

Le sunitinib est indiqué pour le traitement de la tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) après échec du traitement par le mésylate d'imatinib en raison d'une résistance ou d'une intolérance.

Le sunitinib est indiqué pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé et / ou métastatique naïf de traitement (MRCC).

Le sunitinib est indiqué pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancréatiques bien dissociées (pNET) avec progression de la maladie.

Sunitinib appartient au groupe de médicaments appelés antinéoplastiques. Il est utilisé pour traiter une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) après qu'un médicament appelé imatinib n'ait pas très bien fonctionné. Il peut également être utilisé lorsque les patients ne sont pas en mesure de prendre de l'imatinib. Le GIST est un groupe de cellules cancéreuses qui commencent à se développer dans la paroi de l'estomac, des intestins ou du rectum. Le sunitinib est également utilisé pour traiter le cancer du rein avancé (à un stade avancé).

Le sunitinib est également utilisé pour traiter un type de cancer du pancréas appelé tumeur neuroendocrinienne pancréatique (pNET), qui ne peut pas être retiré chirurgicalement et est localement avancé ou métastatique (cancer qui s'est propagé).

Le sunitinib interfère avec la croissance des cellules cancéreuses, qui sont finalement détruites. Étant donné que la croissance des cellules corporelles normales peut également être affectée par le sunitinib, d'autres effets se produiront également. Certains d'entre eux peuvent être graves et doivent être signalés à votre médecin. D'autres effets, comme la perte de cheveux, peuvent ne pas être graves mais peuvent être préoccupants. Certains effets peuvent ne pas se produire pendant des mois ou des années après l'utilisation du médicament.

Avant de commencer le traitement par Sunitinib, vous et votre médecin devez parler des avantages que Sunitinib fera ainsi que des risques de l'utiliser.

Le sunitinib n'est disponible qu'avec la prescription de votre médecin.

Pour le GIST et le MRCC, la dose recommandée de sunitinib est de 50 mg pris par voie orale une fois par jour pendant 4 semaines consécutives, suivie d'une période de congé de 2 semaines (annexe 4/2) pour comprendre un cycle complet de 6 semaines.

Pour le pNET, la dose recommandée de sunitinib est de 37,5 mg pris par voie orale une fois par jour sans période de repos prévue.

Modifications posologiques: Pour le GIST et le MRCC, des modifications de dose par incréments ou décréments de 12,5 mg peuvent être appliquées en fonction de l'innocuité et de la tolérabilité individuelles jusqu'à 75 mg ou jusqu'à 25 mg.

Pour le pNET, une modification de la dose par incréments ou décréments de 12,5 mg peut être appliquée en fonction de la sécurité et de la tolérabilité individuelles. La dose maximale administrée dans l'étude de phase 3 pNET était de 50 mg par jour.

Des interruptions de dose peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérabilité individuelles.

Inhibition / induction du CYP3A4: La co-administration de sunitinib avec de forts inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine, doit être évitée. Si cela n'est pas possible, la dose de Sunitinib peut devoir être augmentée par incréments de 12,5 mg jusqu'à un maximum de 87,5 mg (GIST et RCC), ou 62,5 mg (pNET) par jour, sur la base d'une surveillance attentive de la tolérabilité.

La co-administration de sunitinib avec de forts inhibiteurs du CYP3A4, tels que le kétoconazole, doit être évitée. Si cela n'est pas possible, la dose de Sunitinib peut devoir être réduite en décrets de 12,5 mg à un minimum de 37,5 mg (GIST et RCC), ou 25 mg (pNET) par jour.

La sélection d'un autre médicament concomitant sans potentiel ou potentiel minimal d'induire ou d'inhiber le CYP3A4 est recommandée.

Personnes âgées: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Environ 34% des sujets des études cliniques sur le sunitinib avaient 65 ans ou plus. Aucune différence significative de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus jeunes et plus âgés.

Insuffisance hépatique: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration de Sunitinib à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B). Le sunitinib n'a pas été étudié chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Insuffisance rénale: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration de Sunitinib à des patients atteints d'insuffisance rénale (légère-sévère) ou d'insuffisance rénale terminale (ESRD) sous hémodialyse. Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être basés sur la sécurité et la tolérabilité individuelles.

Administration: Le sunitinib peut être pris avec ou sans nourriture.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas recevoir de dose supplémentaire. Le patient doit prendre la dose habituelle prescrite le lendemain.

Voir aussi:
Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Sunitinib?

N'utilisez pas Sunitinib si vous êtes enceinte. Cela pourrait nuire au bébé à naître.

Avant d'utiliser Sunitinib, informez votre médecin si vous avez une maladie du foie ou des reins, maladie cardiaque, hypertension artérielle, saisies, un trouble hémorragique ou coagulant, un trouble de la thyroïde ou de la glande surrénale, ou si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral, crise cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, un caillot de sang, ou maladie coronarienne.

Si vous avez besoin d'une intervention chirurgicale ou dentaire, informez à l'avance le chirurgien ou le dentiste que vous utilisez Sunitinib. Vous devrez peut-être arrêter d'utiliser le médicament pendant une courte période.

Pour être sûr que ce médicament aide votre état et ne provoque pas d'effets nocifs, vous aurez besoin de tests médicaux au début de chaque cycle de traitement de 4 semaines.

Arrêtez d'utiliser Sunitinib et appelez immédiatement votre médecin si vous avez des douleurs thoraciques, vertiges ou évanouissements sévères, battements de cœur rapides ou martelants, gonflement, essoufflement, engourdissement ou faiblesse soudaine, problèmes de vision ou de parole, ecchymoses ou saignements faciles, du sang dans l'urine ou les selles, cracher du sang, changements de poids, fatigue, manqué des menstruations, douleur à l'estomac supérieur, urine foncée, ou jaunisse (jaunissement de la peau ou des yeux).

Informez votre médecin de tous les autres médicaments que vous utilisez.

Utilisez Sunitinib selon les directives de votre médecin. Vérifiez l'étiquette sur le médicament pour obtenir des instructions de dosage exactes.

• Le sunitinib est livré avec une fiche d'information supplémentaire sur les patients appelée guide de médication. Lisez-le attentivement. Relisez-le à chaque fois que vous faites recharger Sunitinib.
• Prenez le sunitinib par voie orale avec ou sans nourriture.
• Avalez Sunitinib entier. N'ouvrez pas les gélules. Ne pas casser, écraser ou mâcher avant d'avaler.
• Ne mangez pas de pamplemousse et ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant que vous prenez du sunitinib.
• Si vous manquez une dose de Sunitinib, prenez-la dès que possible. S'il est presque temps pour votre prochaine dose, sautez la dose oubliée et revenez à votre schéma posologique habituel. Ne prenez pas 2 doses à la fois. Informez votre fournisseur de soins de santé de toute dose oubliée.

Posez à votre fournisseur de soins de santé toutes vos questions sur la façon d'utiliser Sunitinib.

Utilisation: Indications étiquetées

Tumeur stromale gastro-intestinale: Traitement de la tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) après progression de la maladie ou intolérance à l'imatinib

Tumeurs neuroendocrines pancréatiques, avancées : Traitement des tumeurs neuroendocrines pancréatiques progressives et bien différenciées chez les patients atteints d'une maladie localement avancée ou métastatique non résécable

Carcinome à cellules rénales: Traitement adjuvant des patients adultes à haut risque de carcinome rénal récurrent (RCC) après néphrectomie; traitement du RCC avancé

Utilisations hors étiquette

Cancer de la thyroïde

Les données de deux études de phase II soutiennent l'utilisation du sunitinib pour le traitement du cancer de la thyroïde. Des études supplémentaires peuvent être nécessaires pour définir davantage le rôle du sunitinib dans certains sous-types de cette condition.

Voir aussi:
Quels autres médicaments affecteront le sunitinib?

Inhibiteurs du CYP3A4

De forts inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole peuvent augmenter Concentrations plasmatiques de sunitinib. La sélection d'un autre médicament concomitant sans potentiel d'inhibition enzymatique minimal ou minimal est recommandée. L'administration concomitante de sunitinib avec le puissant inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole, a entraîné une augmentation de 49% et 51% des valeurs combinées (sunitinib + métabolite actif primaire) Cmax et AUC0-∞, respectivement, après une dose unique de sunitinib chez des volontaires sains. Co-administration de Sunitinib avec de forts inhibiteurs de la famille CYP3A4 (par ex., kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) peuvent augmenter les concentrations de sunitinib. Le pamplemousse peut également augmenter les concentrations plasmatiques de sunitinib. Une réduction de la dose de sunitinib doit être envisagée lorsqu'il doit être co-administré avec de forts inhibiteurs du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de sunitinib. La sélection d'un autre médicament concomitant sans potentiel d'induction enzymatique minimal ou minimal est recommandée. L'administration concomitante de sunitinib avec le puissant inducteur du CYP3A4, la rifampicine, a entraîné une réduction de 23% et 46% des valeurs combinées (sunitinib + métabolite actif primaire) Cmax et AUC0-∞, respectivement, après une dose unique de sunitinib chez des volontaires sains. Co-administration de sunitinib avec des inducteurs de la famille CYP3A4 (par ex., dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital, St. Millepertuis) peut diminuer les concentrations de sunitinib. St. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques de sunitinib de manière imprévisible. Les patients recevant Sunitinib ne doivent pas prendre St. John's Wort en concomitance. Une augmentation de la dose de sunitinib doit être envisagée lorsqu'elle doit être co-administrée avec des inducteurs du CYP3A4.

In Vitro Études sur l'inhibition et l'induction du CYP

In vitro des études ont indiqué que le sunitinib n'induit ni n'inhibe les principales enzymes du CYP. Le in vitro études sur les microsomes hépatiques humains et les hépatocytes de l'activité des isoformes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5, et le CYP4A9 / 11 ont indiqué que le sunitinib et son principal métabolite actif ne devraient pas avoir d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec des médicaments qui pourraient être métabolisés par ces enzymes.

Voir aussi:
Quels sont les effets secondaires possibles du sunitinib?

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au sunitinib chez 660 patients qui ont participé à la phase de traitement en double aveugle d'un essai contrôlé par placebo (n = 202) pour le traitement du GIST, un essai contrôlé par des actifs (n = 375) pour le traitement du RCC ou d'un essai contrôlé par placebo (n = 83) pour le traitement du pNET. Les patients GIST et RCC ont reçu une dose orale initiale de 50 mg par jour à l'annexe 4/2 en cycles répétés, et les patients atteints de pNET ont reçu une dose orale initiale de 37,5 mg par jour sans périodes de traitement programmées.

Les effets indésirables les plus courants ( ≥ 20%) chez les patients atteints de GIST, RCC ou pNET sont de la fatigue, asthénie, fièvre, diarrhée, nausée, mucite / stomatite, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale, constipation, hypertension, œdème périphérique, éruption cutanée, syndrome main-pied, décoloration de la peau, peau sèche, la couleur des cheveux change, goût modifié, mal de crâne, maux de dos, arthralgie, douleur aux extrémités, toux, dyspnée, anorexie, et saignement. Les effets indésirables potentiellement graves de l'hépatotoxicité, de la dysfonction ventriculaire gauche, de l'allongement de l'intervalle QT, de l'hémorragie, de l'hypertension, de la dysfonction thyroïdienne et de la fonction surrénale sont discutés dans AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS D'autres effets indésirables survenus dans les études GIST, RCC et pNET sont décrits ci-dessous.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Effets indésirables dans l'étude GIST A

La durée médiane du traitement à l'étude aveugle était de deux cycles pour les patients sous Sunitinib (moyenne 3,0, plage 1-9) et d'un cycle (moyenne 1,8, plage 1-6) pour les patients sous placebo au moment de l'analyse intermédiaire. Des réductions de dose sont survenues chez 23 patients (11%) sous sunitinib et aucun sous placebo. Des interruptions posologiques sont survenues chez 59 patients (29%) sous Sunitinib et 31 patients (30%) sous placebo. Les taux d'effets indésirables non mortels émergents du traitement entraînant l'arrêt définitif étaient respectivement de 7% et 6% dans les groupes Sunitinib et placebo.

La plupart des effets indésirables liés au traitement dans les deux bras de l'étude étaient de gravité de grade 1 ou 2. Des effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 56% contre 51% des patients sous Sunitinib contre placebo, respectivement, dans la phase de traitement en double aveugle de l'essai. Le tableau 1 compare l'incidence des effets indésirables fréquents (≥ 10%) liés au traitement chez les patients recevant Sunitinib et rapportés plus fréquemment chez les patients recevant Sunitinib que chez les patients recevant un placebo.

Tableau 1: Effets indésirables signalés dans l'étude A chez au moins 10% des patients atteints de GIST qui ont reçu du sunitinib dans la phase de traitement en double aveugle et plus fréquemment que chez les patients recevant du placebo *

Événements thromboemboliques veineux

Sept patients (3%) sous Sunitinib et aucun sous placebo dans la phase de traitement en double aveugle de l'étude GIST A ont connu des événements thromboemboliques veineux; cinq des sept étaient une thrombose veineuse profonde de grade 3 (TVP) et deux étaient de grade 1 ou 2. Quatre de ces sept patients GIST ont arrêté le traitement après la première observation de DVT

Treize (3%) patients recevant du sunitinib pour le traitement-na