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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 07.04.2022
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dysfonctionnement hépatique
Riluzole doit être utilisé chez les patients ayant des antécédents de fonction hépatique anormale ou chez les patients présentant des transaminases sériques légèrement augmentées (ALT / SGPT; AST / SGOT jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la plage normale (ULN) bilirubine et / ou gamma-glutamyl transférase (GGT) être prescrit avec prudence. Des augmentations de base de plusieurs tests de la fonction hépatique (en particulier une augmentation de la bilirubine) devraient empêcher l'utilisation de riluzole.
Les transaminases sériques, y compris l'ALAT, doivent être mesurées avant et pendant le traitement par le riluzole en raison du risque d'hépatite. L'ALAT doit être mesuré chaque mois au cours des 3 premiers mois de traitement, tous les 3 mois pendant le reste de la première année et périodiquement par la suite. Les taux d'ALAT doivent être mesurés plus fréquemment chez les patients qui développent des taux d'ALAT élevés.
Le riluzole doit être arrêté si le niveau d'ALAT augmente 5 fois la LSN. Il n'y a aucune expérience de réduction de dose ou de recalcul chez les patients qui ont reçu un diagnostic d'ALAT à 5 fois la LSN. La réadministration de riluzol chez les patients dans cette situation ne peut être recommandée.
Neutropénie
Les patients doivent être avertis de signaler les maladies fébriles à leur médecin. Le rapport d'une maladie fébrile devrait inciter les médecins à vérifier le nombre de globules blancs et à arrêter le riluzole en neutropénie.
Maladie pulmonaire interstitielle
Des cas de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés chez des patients traités par riluzole, dont certains étaient graves. Si des symptômes respiratoires tels que toux sèche et / ou dyspnée se développent, une thoraxradiographie doit être effectuée et, s'il s'avère, indiquer une maladie pulmonaire interstitielle (par ex. opacification diffuse bilatérale), le riluzol doit être arrêté immédiatement. Dans la majorité des cas signalés, les symptômes ont disparu après l'arrêt du médicament et le traitement symptomatique.
Insuffisance rénale
Aucune étude de dose répétée n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments du système nerveux, code ATC: N07XX02.
Mécanisme d'action
Bien que la pathogenèse de la SLA ne soit pas complètement élucidée, il est suggéré que le glutamate (le principal neurotransmetteur excitateur dans le système nerveux central) joue un rôle dans la mort cellulaire dans la maladie.
Il est suggéré que le riluzole fonctionne en inhibant les processus du glutamate. Le mode d'action n'est pas clair.
Efficacité et sécurité cliniques
Dans une étude, 155 patients ont été randomisés pour recevoir 100 mg de riluzol / jour (50 mg deux fois par jour) ou un placebo et ont été suivis pendant 12 à 21 mois. La fraude à la survie moyenne était de 17,7 mois contre 14,9 mois pour le riluzol ou.
Dans une étude axée sur la dose, 959 patients atteints de SLA ont été randomisés dans l'un des quatre groupes de traitement: riluzol 50, 100, 200 mg / jour ou placebo et ont été suivis pendant 18 mois. Chez les patients traités par riluzol 100 mg / jour, la survie était significativement plus élevée que chez les patients ayant reçu un placebo. L'effet du riluzol 50 mg / jour n'était pas statistiquement significatif par rapport au placebo et l'effet de 200 mg / jour était essentiellement comparable à celui de 100 mg / jour. La survie moyenne était de 16,5 mois contre 13,5 mois pour le riluzol 100 mg / jour ou.
Dans une étude de groupe parallèle visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du riluzol chez les patients à un stade avancé de la maladie, la survie et la fonction motrice sous riluzol ne différaient pas significativement de celle du placebo. Dans cette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieure à 60%.
Dans une étude contrôlée contre placebo en double aveugle pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du riluzol chez des patients japonais, 204 patients ont été randomisés pour riluzol 100 mg / jour (50 mg deux fois par jour) ou placebo et ont été suivis pendant 18 mois. Dans cette étude, l'efficacité a été évaluée pour l'incapacité de marcher seul, la perte de la fonction des membres supérieurs, la trachéotomie, le besoin de ventilation artificielle, l'alimentation des tubes gastriques ou la mort. Trachéotomie - survie libre chez les patients traités par riluzole, ne diffère pas significativement du placebo. Cependant, la capacité de cette étude à identifier les différences entre les groupes de traitement était médiocre. La méta-analyse, y compris cette étude et celle décrite ci-dessus, a montré un effet moins notable sur la survie du riluzol par rapport au placebo, bien que les différences soient restées statistiquement significatives.
La pharmacocinétique du riluzol a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin après une administration orale unique de 25 à 300 mg et après une dose orale multiple de 25 à 100 mg bid. Les taux plasmatiques augmentent linéairement avec la dose et le profil pharmacocinétique est indépendant de la dose.
Avec administration multiple (traitement de 10 jours avec 50 mg de riluzol bid), le riluzol inchangé s'accumule environ deux fois dans le plasma et l'état d'équilibre est atteint en moins de 5 jours.
Absorption
Le riluzol est rapidement absorbé après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales se produisant dans les 60 à 90 minutes (CMax= 173 ± 72 (sd) ng / ml). Environ 90% de la dose est absorbée et la biodisponibilité absolue est de 60 ± 18%.
Le taux et l'étendue de l'absorption sont réduits lorsque le riluzol est administré avec des repas riches en graisses (diminution en CMax de 44%, diminution de l'ASC de 17%).
Distribution
Le riluzole est largement distribué dans tout le corps et il a été démontré qu'il traverse la barrière hémato-encéphalique. Le volume de distribution du riluzol est d'environ 245 ± 69 L (3,4 L / kg). Le riluzol est lié à environ 97% aux protéines et se lie principalement à l'albumine sérique et aux lipoprotéines.
Biotransformation
Le riluzol inchangé est l'ingrédient principal du plasma et est largement métabolisé par le cytochrome P450 et la glucuronidation ultérieure. in vitro Des études sur les préparations hépatiques humaines ont montré que le cytochrome P450 1A2 est l'isoenzyme la plus importante impliquée dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dans l'urine sont trois dérivés du phénol, un uréidoderivat et un riluzol inchangé.
La principale voie métabolique du riluzole est l'oxydation initiale par le cytochrome P450 1A2, qui produit du N-hydroxy-riluzole (RPR112512), le principal métabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement conjugué aux glucuronides O et N glucuronides.
Élimination
La demi-vie d'élimination varie de 9 à 15 heures. Le riluzole est principalement excrété dans l'urine.
L'excrétion urinaire totale représente environ 90% de la dose. Les glucuronides représentaient plus de 85% des métabolites dans l'urine. Seulement 2% d'une dose de riluzole a été récupérée inchangée dans l'urine.
Populations spéciales
Fonction rénale altérée
Il n'y a pas de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients atteints d'insuffisance rénale chronique modérée ou sévère (clairance de la créatinine entre 10 et 50 ml.min-1) et des volontaires sains après une dose orale unique de 50 mg de riluzol.
Personnes âgées
Les paramètres pharmacocinétiques du riluzol après administration multiple (4,5 jours de traitement à 50 mg de riluzol bid) sont chez les personnes âgées (> 70 ans).
Fonction hépatique altérée
L'ASC du riluzol après une dose orale unique de 50 mg augmente de 1, 7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique légère et de 3 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique modérée.
Course
Une étude clinique évaluant la pharmacocinétique du riluzol et de son métabolite N-hydroxyriluzol après administration orale répétée deux fois par jour pendant 8 jours chez 16 Japonais en bonne santé et 16 Caucasiens. Les hommes ont montré une exposition plus faible au riluzol dans le groupe japonais (CMax 0,85 [IC à 90% 0, 68-1, 08] et AUC INF . - 0,88 [IC 90% 0,69-1,13]) et similaire à l'exposition aux métabolites. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
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