Reyvow

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Déficience de la conduite

REYVOW peut entraîner une altération importante de la conduite. Dans une étude de conduite, administration de 50 mg, 100 mg ou 200 mg des doses de REYVOW ont considérablement altéré la capacité des sujets à conduire . De plus, plus une somnolence a été rapportée à 8 heures après une dose unique de REYVOW par rapport au placebo. Conseillez aux patients de ne pas le faire se livrer à des activités potentiellement dangereuses nécessitant une vigilance mentale complète, telles que la conduite d'un véhicule à moteur ou machines d'exploitation, pendant au moins 8 heures après chaque dose de REYVOW. Les patients qui ne peuvent pas suivre ce conseil ne devraient pas prenez REYVOW. Les prescripteurs et les patients doivent être conscients que les patients peuvent ne pas être en mesure d'évaluer leur propre conduite compétence et degré de déficience causé par REYVOW .

Dépression du système nerveux central

REYVOW peut provoquer une dépression du système nerveux central (SNC), y compris des étourdissements et une sédation .

En raison du potentiel de REYVOW à provoquer la sédation, d'autres effets indésirables cognitifs et / ou neuropsychiatriques, et déficience de conduite, REYVOW doit être utilisé avec prudence s'il est utilisé en association avec de l'alcool ou d'autres dépresseurs du SNC Les patients doivent être mis en garde contre la conduite au volant et d'autres activités nécessitant une relation mentale complète.vigilance pendant au moins 8 heures après la prise de REYVOW .

Syndrome sérotoninergique

Dans les essais cliniques, des réactions compatibles avec le syndrome sérotoninergique ont été rapportées chez des patients traités par REYVOW qui l'étaient ne prenant aucun autre médicament associé au syndrome sérotoninergique. Le syndrome sérotoninergique peut également survenir avec REYVOW pendant la co-administration avec des médicaments sérotoninergiques (par ex., inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), sérotonine inhibiteurs du recaptage de la noradrénaline (IRSN), antidépresseurs tricycliques (ATC) et inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements d'état mental (par ex., agitation, hallucinations, coma), autonome instabilité (par ex., tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), signes neuromusculaires (par ex., hyperréflexie, incoordination) et / ou signes et symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausées, vomissements, diarrhée). L'apparition des symptômes survient généralement dans les minutes à heures suivant la réception d'une nouvelle dose ou d'une dose plus importante d'un médicament sérotoninergique. Arrêtez REYVOW si le syndrome sérotoninergique est suspecté.

Médicaments surutilisation des maux de tête

Surutilisation de médicaments aigus à base de migraine (par ex., ergotamines, triptans, opioïdes ou une combinaison de ces médicaments pendant 10 jours ou plus par mois) peut entraîner une exacerbation des maux de tête (c.-à-d., surutilisation des médicaments maux de tête). Médicaments abusifs peut se présenter comme des maux de tête quotidiens de type migraine ou comme une augmentation marquée de la fréquence des crises de migraine. Désintoxication de les patients, y compris le retrait des médicaments surutilisés et le traitement des symptômes de sevrage (qui comprend souvent a une aggravation transitoire des maux de tête) peut être nécessaire.

Information sur le conseil aux patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médication).

Déficience de la conduite

Conseiller aux patients de ne pas se livrer à des activités potentiellement dangereuses nécessitant une vigilance mentale complète comme conduire un véhicule à moteur ou utiliser des machines pendant au moins 8 heures après avoir pris chaque dose de REYVOW. Patients qui ne peut pas suivre ces conseils ne doit pas prendre REYVOW. Les patients peuvent ne pas être en mesure d'évaluer leur propre conduite compétence et degré de déficience causé par REYVOW .

Dépression du SNC

Informez les patients que REYVOW peut provoquer des étourdissements et des sédations. Conseillez aux patients de faire preuve de prudence si prendre REYVOW en association avec de l'alcool ou d'autres dépresseurs du SNC .

Syndrome sérotoninergique

Attention aux patients sur le risque de syndrome sérotoninergique avec l'utilisation de REYVOW, notamment pendant utilisation combinée avec des médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS, les ISRS, les TCA ou les inhibiteurs de la MAO .

Médicaments surutilisation des maux de tête

Informez les patients qui utilisent des médicaments pour traiter les crises de migraine pendant 10 jours ou plus par mois peut entraîner une exacerbation des maux de tête et encourager les patients à enregistrer la fréquence des maux de tête et la consommation de drogues (par ex., par tenir un journal des maux de tête) .

Hypersensibilité

Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes graves ou graves réaction d'hypersensibilité sévère .

Abus et dépendance

Il y a une décision DEA en attente pour le contrôle de REYVOW (lasmiditan) sous le contrôle Loi sur les substances. Une déclaration sur les risques d'abus et de dépendance ne peut pas être complétée pour le moment.

Grossesse

Conseiller aux patientes d'informer leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes pendant le traitement ou prévoient de le faire devenir enceinte .

Mères infirmières

Informez les patients à informer leur professionnel de la santé s'ils allaitent ou prévoient d'allaiter .

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Aucune tumeur liée au médicament n'a été observée après l'administration orale de lamiditan à des souris TgRasH2 à des doses allant jusqu'à 150 (hommes) ou 250 (femmes) mg / kg / jour pendant 26 semaines ou à des rats à des doses allant jusqu'à 75 mg / kg / jour pendant 2 ans. Expositions plasmatiques (ASC) à la dose la plus élevée testée chez le rat était d'environ 15 fois celle chez l'homme au maximum recommandée dose humaine (MRHD) de 200 mg / jour.

Mutagenèse

Le lasmiditan était négatif in vitro (mutation inverse bactérienne, aberration chromosomique dans les cellules de mammifères) et in vivo (micronoyau de moelle osseuse de souris) tests.

Insuffisance de la fertilité

Administration orale de lamiditan à des rats mâles (0, 100, 175 ou 200 mg / kg / jour) ou femelles (0, 100, 150 ou 200 mg / kg / jour) avant et pendant l'accouplement et la poursuite chez les femelles jusqu'au jour de la gestation 7 n'ont entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité ou performance reproductive. Les expositions plasmatiques (ASC) à la dose la plus élevée testée (200 mg / kg / jour) étaient d'environ 26 fois que chez l'homme au MRHD .

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données adéquates sur le risque de développement associé à l'utilisation de REYVOW chez la femme enceinte. En animal études, effets indésirables sur le développement (augmentation des incidences d'anomalies fœtales, augmentation de l'embryofète et de la progéniture mortalité, diminution du poids corporel fœtal) est survenue à des expositions maternelles inférieures à (lapin) ou supérieures à (rat) celles-ci observé cliniquement .

Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche cliniquement les grossesses reconnues sont respectivement de 2% à 4% et de 15% à 20%. Les taux estimés de malformations congénitales majeures (2,2% à 2,9%) et les fausses couches (17%) parmi les accouchements aux femmes migraines sont similaires aux taux signalés chez les femmes sans migraine.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie

Les données publiées suggèrent que les femmes atteintes de migraine peuvent présenter un risque accru de prééclampsie et de gestation hypertension pendant la grossesse.

Données

Données animales

L'administration orale de lamiditan (0, 100, 175 ou 250 mg / kg / jour) à des rates gravides tout au long de l'organogenèse a entraîné augmente les variations squelettiques aux doses moyennes et élevées et réduit le poids corporel fœtal à la dose élevée. La dose élevée était associé à la toxicité maternelle. À la dose sans effet (100 mg / kg / jour) pour les effets indésirables sur l'embryofète développement chez le rat, l'exposition au plasma (ASC) était environ 10 fois celle chez l'homme au MRHD

L'administration orale de lamiditan (0, 50, 75 ou 115 mg / kg / jour) à des lapines gravides tout au long de l'organogenèse a entraîné malformations (squelettiques et viscérales), augmentation des variations squelettiques et de la mortalité embryofœtale et diminution du corps fœtal poids à la dose la plus élevée testée, associée à une toxicité maternelle. Exposition plasmatique (ASC) au sans effet la dose (75 mg / kg / jour) pour les effets indésirables sur le développement embryofétal chez le lapin était inférieure à celle chez l'homme au MRHD .

L'administration orale de lamiditan (0, 100, 150 ou 225 mg / kg / jour) à des rats tout au long de la grossesse et de l'allaitement a entraîné augmentation de la mortinaissance et de la mortalité néonatale à la dose la plus élevée testée, qui était associée à la toxicité maternelle et mise bas retardée. Exposition plasmatique (ASC) à la dose sans effet (150 mg / kg / jour) pour les effets indésirables sur les pré et le développement postnatal était environ 16 fois celui chez l'homme au MRHD

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de lamiditan dans le lait maternel, les effets du lamiditan sur le nourrisson allaité ou le effets du lamiditan sur la production laitière. Excrétion de lamiditan et / ou des métabolites dans le lait, à des niveaux d'environ 3 fois ceux dans le plasma maternel, a été observé chez des rates allaitantes après administration orale de lamiditan.

Les avantages pour le développement et la santé de l’allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère REYVOW et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de REYVOW ou de la mère sous-jacente condition.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Dans les essais cliniques contrôlés, des étourdissements sont survenus plus fréquemment chez les patients âgés d'au moins 65 ans (19% pour REYVOW, 2% pour le placebo) par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (14% pour REYVOW, 3% pour placebo). Une augmentation plus importante de la pression artérielle systolique s'est également produite chez les patients âgés de 65 ans et plus par rapport à patients âgés de moins de 65 ans . Les études cliniques de REYVOW n'ont pas inclus nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'il existe une différence d'efficacité chez ces patients par rapport aux sujets plus jeunes. Cependant, dans les études de pharmacologie clinique, aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à REYVOW a été observé chez des sujets âgés . En général, sélection de doses pour une personne âgée le patient doit être prudent, en commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de la maladie concomitante ou d'une autre pharmacothérapie.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A ou B). RÉYVOW n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) et son utilisation chez ces patients ne l'est pas recommandé.

Mécanisme d'action

Le lasmiditan se lie avec une affinité élevée au 5-HT_1F récepteur. Le lasmiditan exerce vraisemblablement ses effets thérapeutiques dans le traitement de la migraine par des effets agonistes au 5-HT_1F récepteur; cependant, le mécanisme précis est inconnu.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

À une dose deux fois la dose quotidienne maximale recommandée, REYVOW ne prolonge pas l'intervalle QTc à un niveau clinique étendue pertinente.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le lamiditan est rapidement absorbé avec un tmax médian de 1,8 heure. Chez les patients atteints de migraine, le l'absorption ou la pharmacocinétique du lamiditan n'était pas différente lors d'une crise de migraine par rapport à la période interictale.

Effet de la nourriture

L'administration concomitante de lamiditan avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs moyennes de Cmax et d'ASC du lamiditan de 22% et 19%, respectivement, et a retardé le tmax médian d'une heure. Cette différence d'exposition ne devrait pas être cliniquement significatif . Le lasmiditan a été administré sans égard aux aliments en efficacité clinique études.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques humaines du lamiditan est d'environ 55% à 60% et indépendante de la concentration entre les deux 15 et 500 ng / mL .

Élimination

Le lasmiditan a été éliminé avec une moyenne géométrique t_½ valeur d'environ 5,7 heures. Aucune accumulation de lamiditan ne l'était observé avec dosage quotidien. Le lasmiditan est principalement éliminé par métabolisme, la réduction de la cétone représentant le voie principale. L'excrétion rénale est une voie mineure de clairance du lamiditan.

Métabolisme

Le lasmiditan subit un métabolisme hépatique et extrahépatique principalement par des enzymes non CYP. Les enzymes suivantes sont non impliqué dans le métabolisme du lamiditan: MAO-A, MAO-B, flavine monooxygénase 3, CYP450 réductase, xanthine oxydase, l'alcool déshydrogénase, l'aldéhyde déshydrogénase et les aldo-céto réductases. Le lasmiditan est également métabolisé en M7 (oxydation sur cycle pipéridine) et M18 (combinaison des voies M7 et M8). Ces métabolites sont pris en compte pharmacologiquement inactif.

Excrétion

La récupération du lamiditan inchangé dans l'urine était faible et représentait environ 3% de la dose. Métabolite S-M8 représentait environ 66% de la dose dans l'urine, la majorité de la récupération dans les 48 heures suivant la dose.

Populations spécifiques

Âge, sexe, race / origine ethnique et poids corporel

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (PK), l'âge, le sexe, la race / origine ethnique et le poids corporel n'avaient pas de poids significatif effet sur la PK (Cmax et AUC) du lamiditan. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est justifié en fonction de l'âge, du sexe race / origine ethnique ou poids corporel.

Utilisation gériatrique

Dans une étude de pharmacologie clinique, l'administration de lamiditan à des sujets âgés de 65 ans ou plus a démontré 26% exposition plus élevée dans l'ASC (0-∞) et 21% de Cmax plus élevée, par rapport aux sujets âgés de 45 ans ou moins. Cette différence l'exposition ne devrait pas être cliniquement significative .

Insuffisance rénale

Dans une étude de pharmacologie clinique, administration de lamiditan à des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (eGFR <30 ml / min / 1,73 m²) a démontré une exposition 18% supérieure à l'ASC (0-∞) et 13% à la Cmax supérieure, par rapport aux sujets avec fonction rénale normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

Dans une étude de pharmacologie clinique, les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée (Child-Pugh classe A et B , respectivement) a démontré une exposition supérieure de 11% et 35% (ASC (0-∞)) au lamiditan, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. La Cmax était plus élevée de 19% et 33%, respectivement, pour les sujets légers et modérés insuffisance hépatique. Cette différence d'exposition ne devrait pas être cliniquement significative. L'utilisation du lamiditan ne l'a pas fait a été étudié chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère .

Études sur l'interaction médicamenteuse

Potentiel pour le lasmiditain d'affecter d'autres médicaments

Enzymes métabolisantes des médicaments

Le lasmiditan est un in vitro inhibiteur du CYP2D6 mais n'a pas inhibé de manière significative l'activité d'autres enzymes du CYP450. Modélisation et simulation de l'impact du lamiditan sur l'exposition du dextrométhorphane, un sensible reconnu Le substrat du CYP2D6 indique qu'il est peu probable que le lamiditan exerce une inhibition cliniquement significative du CYP2D6. Lasmiditan, M7 , Les S-M8 et (S, R) -M18 ne sont pas des inhibiteurs réversibles ou dépendants du temps de la monoamine oxydase A (MAO-A).

L'administration quotidienne de lamiditan n'a pas modifié la PK du midazolam, de la caféine ou du tolbutamide, qui sont des substrats du CYP3A CYP1A2 et CYP2C9, respectivement. Il en est résulté une co-administration de lamiditan avec du sumatriptan, du propranolol ou du topiramate en aucun changement cliniquement significatif de l'exposition de ces médicaments.

Transporteurs de médicaments

Le lasmiditan inhibe la P-gp et la BCRP in vitro .

Le lasmiditan inhibe l'OCT1 in vitro Cependant, dans une étude d'interaction médicamenteuse avec le lamiditan et le sumatriptan (OCT1. substrat), aucun changement dans le sumatriptan PK n'a été observé. Le lasmiditan inhibe les transporteurs d'efflux rénaux, MATE1 et MATE2- K , in vitro.

Potentiel pour d'autres médicaments d'affecter le lasmiditan

Enzymes métabolisantes des médicaments

Le lasmiditan subit un métabolisme hépatique et extrahépatique principalement par des enzymes non CYP. Par conséquent, il est peu probable que cela Les inhibiteurs ou inducteurs du CYP affecteront la pharmacocinétique du lamiditan. Études cliniques sur le lamiditan avec le sumatriptan , le propranolol ou le topiramate n'a montré aucun potentiel d'interaction médicamenteuse significatif.

Transporteurs de médicaments

Le lasmiditan est un substrat pour la P-gp in vitro.

Études cliniques

Migraine

L'efficacité de REYVOW dans le traitement aigu de la migraine a été démontrée dans deux placebocontroll randomisés, en double aveugle essais (étude 1 (NCT02439320) et étude 2 (NCT02605174)). Ces études ont recruté des patients ayant des antécédents de migraine avec et sans aura selon le diagnostic de la Classification internationale des troubles de la tête (ICHD-II) critères. Les patients étaient principalement des femmes (84%) et des blancs (78%), avec un âge moyen de 42 ans (entre 18 et 81 ans). Vingt-deux pour cent des patients prenaient des médicaments préventifs pour la migraine au départ. Étudiez 1 patients randomisés pour REYVOW 100 mg (n = 744), ou 200 mg (n = 745) ou placebo (n = 742) et Étude 2 patients randomisés à REYVOW 50 mg (n = 750), 100 mg (n = 754), ou 200 mg (n = 750) ou placebo (n = 751). Les patients ont été autorisés à prendre un médicament de sauvetage 2 heures après la prise du médicament à l'étude; cependant, les opioïdes, barbituriques, triptans et ergots n'étaient pas autorisés dans les 24 heures suivant étudier l'administration des médicaments.

Les principales analyses d'efficacité ont été menées chez des patients qui ont traité une migraine avec une douleur modérée à sévère à l'intérieur 4 heures après le début de l'attaque. L'efficacité de REYVOW a été établie par un effet sur la liberté de la douleur à 2 heures et Liberté de la plupart des symptômes du bothersome (MBS) à 2 heures par rapport au placebo pour les études 1 et 2. La liberté de la douleur l'était défini comme une réduction de la douleur au mal de tête modérée ou sévère à l'absence de douleur, et la liberté du MBS a été définie comme l'absence de le MBS auto-identifié (photophobie, phonophobie ou nausées). Parmi les patients qui ont sélectionné un MBS, le plus Le MBS couramment sélectionné était la photophobie (54%), suivie des nausées (24%) et de la phonophobie (22%).

Dans les deux études, le pourcentage de patients obtenant une liberté de la douleur et une liberté MBS 2 heures après le traitement était significativement plus élevé chez les patients recevant REYVOW à toutes les doses par rapport à ceux recevant un placebo .

Tableau 2: Critères d'efficacité de la migraine après le traitement des études 1 et 2

Un soulagement de la douleur à 2 heures, défini comme une réduction de la douleur à la migraine de modérée ou sévère à légère ou aucune, l'a également été évalué .

Tableau 3: Critère d'efficacité de la migraine supplémentaire après le traitement des études 1 et 2

La figure 1 présente le pourcentage de patients obtenant une absence de douleur à la migraine dans les 2 heures suivant le traitement Études 1 et 2.

Figure 1: Pourcentage de patients atteignant la liberté de la douleur à la migraine en 2 heures dans les études regroupées 1 et 2

a Le bras de 50 mg n'a été inclus que dans l'étude 2.

La figure 2 présente le pourcentage de patients obtenant une liberté MBS dans les 2 heures des études 1 et 2.

Figure 2: Pourcentage de patients obtenant une liberté du SCM en 2 heures dans les études regroupées 1 et 2

a Le bras de 50 mg n'a été inclus que dans l'étude 2.

Effets sur la conduite

Les performances de conduite ont été évaluées à 90 minutes après l'administration de REYVOW 50 mg, 100 mg, 200 mg, alprazolam 1 mg et placebo dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et à contrôle actif sur cinq périodes chez 90 personnes en bonne santé volontaires (âge moyen 34,9 ans) utilisant une simulation de conduite sur ordinateur. Les performances de conduite ont été évaluées à l'aide d'un seuil validé établi dans une population avec une concentration d'alcoolémie de 0,05%. La principale mesure des résultats était la différence par rapport au placebo dans la déviation standard de la position latérale (SDLP), une mesure des performances de conduite. Une altération dose-dépendante des performances de conduite simulées sur ordinateur a été observée avec toutes les doses de REYVOW at 90 minutes après l'administration.

Les performances de conduite ont également été évaluées à 8, 12 et 24 heures après l'administration de REYVOW 100 mg ou 200 mg, en a étude séparée randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et à contrôle actif sur quatre périodes chez 67 volontaires sains (âge moyen 32,8 ans) évaluant les performances de conduite simulée sur ordinateur en utilisant SDLP comme critère d'évaluation principal. La diphénhydramine 50 mg a été utilisée comme témoin positif. Le SDLP moyen n'a pas atteint le seuil de conduite altération à 8 heures ou plus après l'administration de REYVOW 100 ou 200 mg.