Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 14.03.2022
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Formes posologiques et forces
Solution PRIALT (ziconotide), la perfusion intrathécale est fourni en concentration de 25 mcg / ml dans des flacons en verre à usage unique de 20 ml et en 100 concentration de mcg / ml dans des flacons en verre à usage unique contenant 1 ml ou 5 ml de solution.
Stockage et manutention
PRIALTE est fourni sous forme de solution à 25 mcg / ml dans a flacon en verre à usage unique de 20 ml et en solution de 100 mcg / ml en verre à usage unique flacons contenant 1 ml ou 5 ml de solution. Un flacon est emballé par carton.
Présentation (NDC)
- 25 mcg / mL: flacon de 20 ml (18860-723-10). Seuls les non dilués La formulation à 25 mcg / mL doit être utilisée pour l'amorçage de la pompe à néons PRIALT.
- 100 mcg / mL: flacon de 1 ml (18860-720-10) flacon de 5 ml (18860-722-10)
Stockage
- Réfrigérer le PRIALT pendant le transit.
- Conserver le PRIALT entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F).
- PRIALT, une fois dilué aseptiquement avec de la solution saline, peut l'être conservé entre 2 ° C et 8 ° C pendant 24 heures.
- Ne pas geler PRIALT .
- Protéger de la lumière.
Distribué par: Jazz Pharmaceuticals, Inc., Palo Alto, Californie 94304. Révisé: février 2013
Solution PRIALT (ziconotide), la perfusion intrathécale est indiqué pour la prise en charge des douleurs chroniques sévères chez les patients adultes pour lesquels intrathécal une thérapie est justifiée et qui sont intolérants ou réfractaires à d'autres traitement, tel que analgésiques systémiques, thérapies d'appoint ou intrathécal morphine.
Informations générales
PRIALT est destiné à être administré par ou sous le direction d'un médecin expérimenté dans la technique d'administration intrathécale et qui connaît l'étiquetage des médicaments et des appareils.
PRIALT n'est pas destiné à une administration intraveineuse.
PRIALT est destiné à la livraison intrathécale à l'aide du Système de perfusion Medtronic SynchroMed® II et perfusion ambulatoire CADD-Micro Pompe. Reportez-vous au manuel du fabricant pour des instructions et des précautions spécifiques pour la programmation de la micro-infusion dispositif et / ou remplissage du réservoir.
PRIALT peut être utilisé pour un traitement non dilué (25 mcg / ml sur 20 flacon de ml) ou dilué (100 mcg / ml dans des flacons de 1 ou 5 ml). La formulation à 100 mcg / mL peut être administré non dilué une fois qu'une dose appropriée a été établie.
Diluer le PRIALT avec 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP (sans conservateur) en utilisant des procédures aseptiques à la concentration souhaitée antérieure à placer dans la pompe de micro-infusion.
- Les solutions salines contenant des conservateurs ne le sont pas approprié pour l'administration intrathécale de médicaments et ne doit pas être utilisé en raison de risque de neurotoxicité.
- Réfrigérer mais ne pas congeler toutes les solutions PRIALT après préparation et commencer la perfusion dans les 24 heures.
Inspectez visuellement les flacons de PRIALT pour les particules et décoloration avant administration chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Jeter toute solution PRIALT avec des particules ou une décoloration observées et toute portion inutilisée laissée dans le flacon.
Dosage
Initiation de la dose
Lancez le dosage avec PRIALT via un appareil intrathécal au no plus de 2,4 mcg / jour (0,1 mcg / h).
Titration de la dose
Titrer les doses jusqu'à 2,4 mcg / jour (0,1 mcg / h) à intervalles ne dépassant pas 2 à 3 fois par semaine en fonction de la réponse analgésique et événements indésirables. Augmentation de la dose par incréments de moins de 2,4 mcg / jour (0,1 mcg / h) et moins fréquemment que 2 à 3 fois par semaine peuvent être utilisés. Pour chacun titration de la dose, évaluer les exigences posologiques et ajuster la perfusion de la pompe débit au besoin pour obtenir le nouveau dosage.
La dose maximale recommandée est de 19,2 mcg / jour (0,8 mcg / h).
Ajuster la dose de PRIALT intrathécal selon le gravité de la douleur, réponse du patient au traitement et apparition de troubles indésirables réactions.
Mode d'emploi avec The Medtronic SynchroMed II Système de perfusion
Reportez-vous aux manuels du fabricant pour plus de détails instructions et précautions pour effectuer un rinçage du réservoir, remplissage initial, remplissage du réservoir et programmation.
Amorçage de pompe Na ̄ve (c.-à-d., première utilisation avec PRIALT)
Utilisez uniquement la formulation non diluée de 25 mcg / mL pour la naïveté amorçage de la pompe. Rincer les surfaces internes de la pompe avec 2 ml de PRIALT à 25 mcg / mL. Répétez deux fois pour un total de trois rinçages.
Remplissage initial de la pompe
Utilisez uniquement la formulation non diluée de 25 mcg / mL pour le remplissage initial de la pompe. Remplissez la pompe naïve après amorçage avec le volume approprié de PRIALT 25 mcg / mL. Commencez le dosage à un taux de livraison no supérieur à 2,4 mcg / jour (0,1 mcg / h). Dans une pompe à nageoires, PRIALT est perdu à cause de deux facteurs qui ne se produisent pas lors des recharges ultérieures: l'adsorption sur interne surfaces des dispositifs, telles que le titane, et par dilution dans l'espace résiduel du appareil. Par conséquent, le réservoir de la pompe doit être rechargé avec PRIALT à l'intérieur 14 jours de remplissage initial pour assurer une administration appropriée de la dose.
Recharges de pompe
Pour les recharges de pompe suivantes, remplissez la pompe au moins tous les 40 jours si PRIALT est utilisé dilué. Pour PRIALT non dilué, remplissez au moins la pompe tous les 84 jours. Pour assurer le transfert aseptique de PRIALT dans l'appareil, utilisez le Kit de recharge Medtronic. Videz le contenu de la pompe avant de recharger avec PRIALT .
Si le système de perfusion interne doit être chirurgicalement remplacé pendant que la personne reçoit PRIALT, rincez la pompe de remplacement avec PRIALT selon l'amorçage de la pompe Na ̄ve, et remplacer la solution de remplissage initiale dans les 14 jours selon le remplissage initial de la pompe .
Solution PRIALT (ziconotide), perfusion intrathécale | Expiration initiale de remplissage | Rechargez l'expiration |
25 mcg / mL, non dilué | 14 jours | 84 jours |
100 mcg / mL, non dilué | N / A | 84 jours |
100 mcg / ml, dilué | N / A | 40 jours |
Instructions d'utilisation dans le CADD-Micro Ambulatory Pompe à perfusion
Reportez-vous aux manuels du fabricant pour plus de détails instructions et précautions pour effectuer le remplissage initial, le remplissage de le réservoir ou le remplacement de la cartouche de médicament et l'opération. Le La pompe de perfusion ambulatoire CADD-Micro est remplie pour la première fois avec PRIALT solution à une concentration de 5 mcg / mL. Cette solution est préparée par dilution PRIALTE avec 0,9% de chlorure de sodium, USP (sans conservateur).
Le débit initial recommandé pour l'extérieur la micro-infusion est de 0,02 ml / h pour délivrer le débit de dose initial de 2,4 mcg / jour (0,1 mcg / h) de PRIALT. Des changements dans le débit de dose sont effectués en ajustant le débit débit du système de perfusion et / ou concentration de la solution PRIALT.
- PRIALT est contre-indiqué chez les patients avec un connu hypersensibilité au ziconotide ou à l'un de ses composants de formulation.
- PRIALT est contre-indiqué chez les patients avec un autre traitement concomitant ou condition médicale qui rendrait l'administration intrathécale dangereux. Les contre-indications à l'utilisation de l'analgésie intrathécale comprennent le présence d'infection au site d'injection de micro-infusion, non contrôlée diathèse hémorragique et obstruction du canal rachidien qui entravent la circulation CSF .
- PRIALT est contre-indiqué chez les patients présentant une préexistance histoire de la psychose.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Effets indésirables cognitifs et neuropsychiatriques
Symptômes psychiatriques graves et troubles neurologiques peut survenir pendant le traitement par PRIALT. PRIALT est contre-indiqué chez les patients avec une histoire préexistante de psychose. Surveillez fréquemment tous les patients des signes de troubles cognitifs, d'hallucinations ou de changements d'humeur ou conscience. Le traitement PRIALT peut être interrompu ou interrompu brusquement sans preuve d'effets de sevrage en cas de neurologie grave ou signes ou symptômes psychiatriques.
Événements de troubles psychiatriques aigus tels que hallucinations (12%), réactions paranoïaques (3%), hostilité (2%), délire (2%), psychose (1%) et des réactions maniaques (0,4%) ont été rapportées chez des patients traités PRIALTE. Les patients souffrant de troubles psychiatriques avant traitement peuvent être en augmentation risque. PRIALT peut provoquer ou aggraver la dépression avec un risque de suicide patients sensibles. Dans les essais contrôlés contre placebo, il y avait un taux plus élevé incidence du suicide, des tentatives de suicide et des idées suicidaires chez les patients traités par PRIALT que dans le groupe placebo (0,27 / année du patient pour les patients PRIALT et 0,10 / année du patient pour les patients sous placebo).
La gestion des complications psychiatriques peut être nécessaire inclure l'arrêt du PRIALT, le traitement avec des agents psychothérapeutiques et / ou hospitalisation de courte durée. Avant que le médicament ne soit relancé, une évaluation minutieuse doit être effectuée être effectuée sur une base individuelle.
L'utilisation de PRIALT a été associée à la cognitivité déficience et diminution de la vigilance / inactivité. Le trouble cognitif suivant des taux de réaction ont été signalés: confusion (33%), troubles de la mémoire (22%), discours trouble (14%), aphasie (12%), pensée anormale (8%) et amnésie (1%). Une déficience cognitive peut apparaître progressivement après plusieurs semaines de traitement. Réduisez la dose de PRIALT ou arrêtez l'utilisation de PRIALT en cas de signes ou de symptômes des troubles cognitifs se développent, mais d'autres causes contributives doivent également l'être considéré. Les effets cognitifs de PRIALT sont généralement réversibles en 2 semaines après l'arrêt du médicament. Le temps médian d'inversion de l'individu les effets cognitifs variaient de 3 à 15 jours. Les personnes âgées (≥ 65 ans) le sont à risque plus élevé de confusion.
Il peut y avoir des effets additifs sur les troubles cognitifs et diminution de la vigilance lorsque PRIALT est utilisé en association avec un autre dépresseur du CN médicaments pouvant nécessiter des ajustements posologiques.
Méningite et autres infections
Une méningite peut survenir en raison d'une contamination accidentelle de le dispositif de micro-infusion et d'autres moyens tels que l'ensemencement du LCR dû à l'hématogène ou propagation directe à partir d'une poche de pompe infectée ou d'un tract de cathéter. Alors que la méningite est rare avec un dispositif de micro-infusion interne et cathéter implanté chirurgicalement, l'incidence augmente considérablement avec dispositifs externes. Dans les essais cliniques PRIALT, la méningite est survenue dans 3% (40) des patients du groupe PRIALT utilisant une micro-infusion interne ou externe appareils et 1% (1 cas) des patients du groupe placebo.
Le risque de méningite était particulièrement élevé chez les patients avec des dispositifs de micro-infusion externes et des cathéters, survenant chez 38 patients sur 41 (93%), dont 37 ont reçu PRIALT et un qui a reçu un placebo.
Les patients, les soignants et les prestataires de soins de santé doivent l'être particulièrement vigilant pour les signes et symptômes de la méningite, y compris mais pas limité à la fièvre, aux maux de tête, au cou raide, à l'état mental altéré (par ex., léthargie, confusion, désorientation), nausées ou vomissements et convulsions occasionnelles. Une infection grave ou une méningite peut survenir dans les 24 heures suivant une infraction stérilité telle qu'un cathéter déconnecté, la cause la plus fréquente de méningite avec des dispositifs de micro-infusion externes. Le patient et le fournisseur de soins de santé doivent être familiarisé avec la manipulation du dispositif de micro-infusion externe et les soins le site de sortie de la peau du cathéter.
Des procédures aseptiques strictes doivent être utilisées pendant la préparation de la solution PRIALT et remplissage du dispositif de micro-infusion vers diminuer le risque d'introduction de contaminants ou d'autres agents pathogènes environnementaux dans le réservoir. Dans les cas suspects (en particulier chez les patients immunodéprimés) ou dans les cas confirmés de méningite, les cultures de LCR doivent être obtenues et une antibiothérapie appropriée doit être instaurée rapidement. Traitement de la méningite nécessite généralement l'élimination du système de micro-infusion, du cathéter et tout autre matériau corporel étranger dans l'espace intrathécal et, par conséquent, arrêt du traitement PRIALT.
Niveau de conscience réduit
Les patients sont devenus insensibles ou stupides recevoir PRIALT. L'incidence de la non-réponse ou de la stupeur dans les essais cliniques était de 2% chez les patients traités par PRIALT. Au cours de ces épisodes, les patients parfois semblent être conscients et la respiration n'est pas déprimée. Si niveaux réduits de la conscience se produit, arrêtez PRIALT jusqu'à ce que l'événement se résout, et autres étiologies (par ex., méningite) doit être prise en compte. Il n'y a pas de connu antagoniste pharmacologique de cet effet. Patients prenant des antiépileptiques concomitants , les neuroleptiques, les sédatifs ou les diurétiques peuvent présenter un risque plus élevé de niveaux déprimés de conscience. Si une conscience altérée se produit, arrêtez-en une autre Médicaments dépresseurs du SNC, selon la situation cliniquement appropriée.
Élévation de la créatine kinase sérique
Dans les études cliniques, 40% des patients traités par PRIALT l'avaient fait taux sériques de créatine kinase (CK) au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN), et 11% avaient des niveaux de CK supérieurs à trois fois la LSN. Dans les cas où CK a été fractionné, seule l'isoenzyme musculaire (MM) a été élevée. Le temps de l'occurrence était sporadique, mais la plus grande incidence d'élévation de CK était pendant les deux premiers mois de traitement. Un cas de myopathie symptomatique avec EMG résultats et deux cas d'insuffisance rénale aiguë associés à une rhabdomyolyse et des élévations extrêmes de CK (17 000 à 27 000 UI / L) ont été signalées Patients traités par PRIALT.
Par conséquent, surveillez la CK sérique chez les patients subis traitement avec PRIALT périodiquement (par ex., toutes les deux semaines pour le premier mois et mensuel selon le cas par la suite). Évaluez les patients cliniquement et obtenez CK mesures dans le réglage de nouveaux symptômes neuromusculaires (par ex., myalgies, myasthénie, crampes musculaires, asthénie) ou une réduction de l'activité physique. Si ces symptômes persistent et les niveaux de CK restent élevés ou continuent d'augmenter réduire la dose ou arrêter l'utilisation de PRIALT .
Retrait des opiacés
PRIALT n'est pas un opiacé et ne peut pas empêcher ou soulager le symptômes associés au retrait des opiacés.
Pour éviter le syndrome de sevrage en cas de sevrage aux opiacés nécessaire, ne réduisez pas ou ne retirez pas brusquement les opioïdes.
Pour les patients retirés des opiacés intrathécaux ou perfusion d'opiacés intrathécaux, diminuer progressivement en quelques semaines et remplacer par un dose pharmacologiquement équivalente d'opiacés oraux.
Machines de conduite et d'exploitation
L'utilisation de PRIALT a été associée à la cognitivité déficience et diminution de la vigilance / inactivité. Par conséquent, prudence les patients contre l'engagement dans des activités dangereuses qui nécessitent un mental complet vigilance ou coordination motrice telles que l'utilisation de machines ou la conduite d'un moteur véhicule.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée animaux.
Le ziconotide était négatif dans le in vitro inverse bactérien test de mutation, in vitro test de lymphome de souris , in vivo test du micronoyau de souris , et dans le in vitro Essai de transformation cellulaire d'embryon de hamster syrien (SHE).
Le ziconotide n'a pas affecté la fertilité masculine chez le rat quand administré en perfusion intraveineuse continue à une dose allant jusqu'à 10 mg / kg / jour lorsqu'il est administré pendant environ 8 semaines, y compris un pré-accouplement de 28 jours période ou fertilité féminine à une dose de 3 mg / kg / jour lorsqu'elle est administrée pour environ 6 semaines, y compris une période de pré-accouplement de 14 jours. Estimé les expositions des rats mâles et femelles étaient environ 6500 fois et 1700 fois plus élevé, respectivement, que l'exposition attendue résultant de la dose intrathécale quotidienne maximale recommandée de 0,8 mcg / h (19,2 mcg / jour) basé sur l'exposition au plasma.
La fertilité féminine chez le rat a été significativement affectée après perfusion intraveineuse continue à une dose de 10 mg / kg / jour. Réductions importantes des corps jaunes, des sites d'implantation et du nombre de personnes vivantes des fœtus ont été observés.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Le ziconotide était embryolétal chez le rat lorsqu'il était administré en tant que a perfusion intraveineuse continue pendant la période majeure d'organogenèse, comme en témoigne par des augmentations significatives de la perte post-implantation en raison d'une absence ou d'un nombre réduit de fœtus vivants. Exposition estimée à l'embryolétalité dans le le rat était environ 700 fois supérieur à l'exposition attendue résultant de la dose intrathécale quotidienne maximale recommandée de 0,8 mcg / h (19,2 mcg / jour). Le ziconotide n'était pas tératogène chez les rats femelles lorsqu'il était administré en continu perfusion intraveineuse à des doses allant jusqu'à 30 mg / kg / jour ou chez des lapines jusqu'à 5 mg / kg / jour pendant la période majeure de développement d'organes. Expositions estimées en le rat femelle et le lapin avaient environ 26 000 fois et 940 fois plus que l'exposition attendue résultant du maximum recommandé par jour humain dose de 0,8 mcg / h (19,2 mcg / jour) basée sur l'exposition au plasma. Toxicité maternelle chez le rat et le lapin, comme en témoigne la diminution du gain de poids corporel et de la nourriture consommation, était présente à tous les niveaux de dose. Toxicité maternelle chez le rat à des poids fœtaux réduits et à une ossification transitoire et retardée des os du pubis à des doses ≥ 15 mg / kg / jour, soit environ 8900 fois plus élevées que le exposition attendue résultant du maximum recommandé par jour humain dose intrathécale de 0,8 mcg / h (19,2 mcg / jour) basée sur l'exposition au plasma. Le non niveau d'effet indésirable observable (NOAEL) pour le développement embryo-fœtal chez le rat était de 0,5 mg / kg / jour et chez le lapin de 5 mg / kg / jour. Expositions estimées de NOAEL en le rat et le lapin avaient environ 400 fois et 940 fois plus que le exposition attendue résultant du maximum recommandé par jour humain dose intrathécale de 0,8 mcg / h (19,2 mcg / jour) basée sur l'exposition au plasma.
Dans une étude pré et postnatale chez le rat, le ziconotide est administré car une perfusion intraveineuse continue n'a pas affecté le développement ou la reproduction des petits performance jusqu'à une dose de 10 mg / kg / jour, soit environ 3800 fois plus élevée que l'exposition attendue résultant de l'humain maximum recommandé dose intrathécale quotidienne de 0,8 mcg / h (19,2 mcg / jour) basée sur l'exposition au plasma. Maternelle toxicité, comme en témoignent les observations cliniques, et diminution du poids corporel le gain et la consommation alimentaire ont été observés à toutes les doses.
Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte. Parce que les études animales ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, PRIALT ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le potentiel le bénéfice justifie le risque pour le fœtus.
Travail et livraison
L'effet du PRIALT sur le travail et l'accouchement chez l'homme est inconnu.
Mères infirmières
On ne sait pas si le PRIALT est excrété chez l'homme lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, et à cause de cela potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de PRIALT, a il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement médicament, compte tenu de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ne l'ont pas fait été créé.
Utilisation gériatrique
Du nombre total de sujets dans les études cliniques de PRIALT, 22% étaient 65 ans et plus, tandis que 7% étaient 75 ans et plus. Dans tous les essais, il y en avait une incidence de confusion plus élevée chez les patients plus âgés (42% pour ≥ 65 ans contre 29% pour les sous-groupes <65 ans). Aucune autre expérience clinique rapportée ne l'a été les différences de réponses identifiées entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Dans général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, généralement en commençant à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de la maladie concomitante ou autre thérapie médicamenteuse.
EFFETS CÔTÉ
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux de pratique clinique.
Au total, 1254 patients adultes ont reçu PRIALT en tant que perfusion continue dans les essais de douleur chronique aiguë et sévère avec une exposition de 662 années-patients. La durée moyenne du traitement était de 193 jours avec 173 patients (14%) traités pendant au moins 1 an. La dose finale moyenne était de 17,6 mcg / jour (0,73 mcg / h).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 25%) les essais cliniques étaient des étourdissements, des nausées, un état confusionnel et du nystagmus. Plus lent le titrage de PRIALT peut entraîner moins d'effets indésirables graves et arrêt de PRIALT pour les effets indésirables.
Effets indésirables lors de la titration lente essai contrôlé par placebo qui s'est produit chez 5% ou plus des patients et plus encore généralement avec PRIALT qu'avec placebo sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1: Incidence des effets indésirables dans la lenteur
Essai contrôlé par placebo par pourcentage (événements survenus dans ≥ 5%
des patients et plus fréquemment avec PRIALT qu'avec Placebo)
Classe d'orgue du système MedDRA Terme préféré de MedDRA |
PRIALTE N = 112 |
Placebo N = 108 |
Pourcentage de patients | ||
Tout AE | 93 | 82 |
Troubles de l'oreille et du labyrinthe | ||
Vertigo | 7 | 0 |
Troubles oculaires | ||
Vision floue | 12 | 3 |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Diarrhée | 18 | 15 |
Nausées | 40 | 29 |
Vomissements | 16 | 14 |
Troubles généraux et conditions du site d'administration | ||
Asthénie | 18 | 6 |
Ache anormale | 14 | 2 |
Pyrexia | 5 | 3 |
Rigors | 7 | 5 |
Infections et infestations | ||
Sinusite | 5 | 2 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
Anorexie | 6 | 2 |
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs | ||
Spasmes musculaires | 6 | 4 |
Douleur à Limb | 5 | 2 |
Troubles du système nerveux | ||
Amnésie | 8 | 0 |
Ataxie | 14 | 1 |
Vertiges | 46 | 13 |
Dysarthria | 7 | 0 |
Dysgueusie | 5 | 5 |
Maux de tête | 13 | 11 |
Insuffisance de la mémoire | 7 | 1 |
Nystagmus | 8 | 0 |
Somnolence | 17 | 10 |
Tremblement | 7 | 3 |
Troubles psychiatriques | ||
Anxiété | 8 | 3 |
État confusionnel | 15 | 5 |
Insomnie | 6 | 9 |
Troubles rénaux et urinaires | ||
Conservation urinaire | 9 | 0 |
Peau et troubles sous-cutanés | ||
Prurit | 7 | 7 |
Transpiration accrue | 5 | 6 |
Autres effets indésirables observés au cours des études cliniques de PRIALTE
Les effets indésirables suivants évalués comme liés à Des PRIALTES ont été rapportés chez 2% ou plus des patients participant à la clinique études:
MOTATEURS DE YEUX : diplopie, troubles visuels
TROUBLES GASTROINTSTINELS: douleur abdominale, constipation, bouche sèche, nausées aggravées
TROUBLES GÉNÉRAUX ET CONDITIONS DU SITE D'ADMINISTRATION: chute, fatigue, léthargie, œdème périphérique
ENQUÊTES: créatine phosphokinase sanguine augmenté
TROUBLES DE MÉTABOLISME ET DE NUTRITION: appétit diminué
TROUBLES DE TISSUS MUSCULOSKELETAUX ET CONNECTIFS: crampes musculaires, faiblesse musculaire, myalgie, douleur dans les membres
MALADIERS DE SYSTÈME NERVEUX : aphasie, aréflexie , équilibre altéré, sensation de brûlure, coordination anormale, perturbation de l'attention , étourdissements posturaux, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, troubles mentaux, paresthésie, sédation, troubles de la parole
TROUBLES PSYCHIATRIQUES: agitation, anxiété, troubles cognitifs, état confusionnel, dépression, dépression aggravée, désorientation hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles, insomnie, irritabilité, troubles de l'humeur, nervosité, paranoïa
TROUBLES RENAL ET URINAIRES : dysurie, urinaire hésitation
TROUBLES VASCULAIRES: hypotension orthostatique hypotension.
Les effets indésirables médicalement importants suivants survenu chez moins de 2% des patients ont été évalués par la clinique investigateurs liés au PRIALT: insuffisance rénale aiguë, fibrillation auriculaire , accident vasculaire cérébral, septicémie, méningite, trouble psychotique, idées suicidaires , détresse respiratoire, rhabdomyolyse, électrocardiogramme anormal, stupeur, perte de conscience, convulsion clonique et convulsion grand mal. Aspiration fatale une pneumonie et une tentative de suicide ont été rapportées chez moins de 1% des patients.
Expérience post-commercialisation
Les événements indésirables suivants ont été rapportés pendant utilisation post-approbation de PRIALT. Parce que ces événements sont signalés volontairement une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament: hypersensibilité réactions, y compris œdème de Quincke, réactions cutanées graves, y compris bulleuses dermatite, ulcères cutanés, exfoliation cutanée et sensation de peau brûlante.
INTERACTIONS DE DROGUES
Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse PK ne l'a été réalisé avec PRIALT. Le ziconotide étant un peptide, il devrait être complètement dégradés par les endopeptidases et les exopeptidases (enzymes hydrolytiques de phase I) largement situé dans tout le corps, et non par une autre biotransformation de phase I processus (y compris le système du cytochrome P450) ou par conjugaison de phase II réactions. Ainsi, administration intrathécale, ziconotide plasmatique faible les concentrations et le métabolisme par les peptidases omniprésentes font des interactions métaboliques d'autres médicaments avec du ziconotide peu probable. De plus, le ziconotide n'est pas très élevé lié au plasma (environ 50%) et présentant une faible exposition plasmatique administration intrathécale, déplacement cliniquement pertinent des protéines plasmatiques les réactions impliquant du ziconotide et des médicaments co-administrés sont peu probables.
Plus de 90% des patients traités par PRIALT intrathécal utilisés opiacés systémiques et dans l'étude de titration lente, 98% des patients ont reçu des opioïdes.
La combinaison de PRIALT avec des opiacés intrathécaux a n'a pas été étudié dans les essais cliniques contrôlés contre placebo et n'est pas recommandé.
Interaction avec les dépresseurs du SNC
Presque tous les patients des essais cliniques PRIALT reçu un médicament concomitant non intrathécal. La plupart des patients en ont reçu plusieurs médicaments concomitants, y compris les antidépresseurs (66%), les anxiolytiques (52%) antiépileptiques (47%), neuroleptiques (46%) et sédatifs (34%). L'usage de drogues avec les activités dépressives du SNC peut être associée à une incidence accrue de Effets indésirables du SNC tels que vertiges et confusion.
Pregnancy Category C
Ziconotide was embryolethal in rats when given as a continuous intravenous infusion during the major period of organogenesis as evidenced by significant increases in post-implantation loss because of an absence or a reduced number of live fetuses. Estimated exposure for embryolethality in the rat was approximately 700-fold above the expected exposure resulting from the maximum recommended human daily intrathecal dose of 0.8 mcg/hr (19.2 mcg/day). Ziconotide was not teratogenic in female rats when given as a continuous intravenous infusion at doses up to 30 mg/kg/day or in female rabbits up to 5 mg/kg/day during the major period of organ development. Estimated exposures in the female rat and rabbit were approximately 26,000-fold and 940-fold higher than the expected exposure resulting from the maximum recommended human daily dose of 0.8 mcg/hr (19.2 mcg/day) based on plasma exposure. Maternal toxicity in the rat and rabbit, as evidenced by decreased body weight gain and food consumption, was present at all dose levels. Maternal toxicity in the rat led to reduced fetal weights and transient, delayed ossification of the pubic bones at doses ≥ 15 mg/kg/day, which is approximately 8900-fold higher than the expected exposure resulting from the maximum recommended human daily intrathecal dose of 0.8 mcg/hr (19.2 mcg/day) based on plasma exposure. The no observable adverse effect level (NOAEL) for embryo-fetal development in rats was 0.5 mg/kg/day and in rabbits was 5 mg/kg/day. Estimated NOAEL exposures in the rat and rabbit were approximately 400-fold and 940-fold higher than the expected exposure resulting from the maximum recommended human daily intrathecal dose of 0.8 mcg/hr (19.2 mcg/day) based on plasma exposure.
In a pre- and post-natal study in rats, ziconotide given as a continuous intravenous infusion did not affect pup development or reproductive performance up to a dose of 10 mg/kg/day, which is approximately 3800-fold higher than the expected exposure resulting from the maximum recommended human daily intrathecal dose of 0.8 mcg/hr (19.2 mcg/day) based on plasma exposure. Maternal toxicity, as evidenced by clinical observations, and decreases in body weight gain and food consumption were observed at all doses.
No adequate and well-controlled studies have been conducted in pregnant women. Because animal studies are not always predictive of human response, PRIALT should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies risk to the fetus.
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux de pratique clinique.
Au total, 1254 patients adultes ont reçu PRIALT en tant que perfusion continue dans les essais de douleur chronique aiguë et sévère avec une exposition de 662 années-patients. La durée moyenne du traitement était de 193 jours avec 173 patients (14%) traités pendant au moins 1 an. La dose finale moyenne était de 17,6 mcg / jour (0,73 mcg / h).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 25%) les essais cliniques étaient des étourdissements, des nausées, un état confusionnel et du nystagmus. Plus lent le titrage de PRIALT peut entraîner moins d'effets indésirables graves et arrêt de PRIALT pour les effets indésirables.
Effets indésirables lors de la titration lente essai contrôlé par placebo qui s'est produit chez 5% ou plus des patients et plus encore généralement avec PRIALT qu'avec placebo sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1: Incidence des effets indésirables dans la lenteur
Essai contrôlé par placebo par pourcentage (événements survenus dans ≥ 5%
des patients et plus fréquemment avec PRIALT qu'avec Placebo)
Classe d'orgue du système MedDRA Terme préféré de MedDRA |
PRIALTE N = 112 |
Placebo N = 108 |
Pourcentage de patients | ||
Tout AE | 93 | 82 |
Troubles de l'oreille et du labyrinthe | ||
Vertigo | 7 | 0 |
Troubles oculaires | ||
Vision floue | 12 | 3 |
Troubles gastro-intestinaux | ||
Diarrhée | 18 | 15 |
Nausées | 40 | 29 |
Vomissements | 16 | 14 |
Troubles généraux et conditions du site d'administration | ||
Asthénie | 18 | 6 |
Ache anormale | 14 | 2 |
Pyrexia | 5 | 3 |
Rigors | 7 | 5 |
Infections et infestations | ||
Sinusite | 5 | 2 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||
Anorexie | 6 | 2 |
Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs | ||
Spasmes musculaires | 6 | 4 |
Douleur à Limb | 5 | 2 |
Troubles du système nerveux | ||
Amnésie | 8 | 0 |
Ataxie | 14 | 1 |
Vertiges | 46 | 13 |
Dysarthria | 7 | 0 |
Dysgueusie | 5 | 5 |
Maux de tête | 13 | 11 |
Insuffisance de la mémoire | 7 | 1 |
Nystagmus | 8 | 0 |
Somnolence | 17 | 10 |
Tremblement | 7 | 3 |
Troubles psychiatriques | ||
Anxiété | 8 | 3 |
État confusionnel | 15 | 5 |
Insomnie | 6 | 9 |
Troubles rénaux et urinaires | ||
Conservation urinaire | 9 | 0 |
Peau et troubles sous-cutanés | ||
Prurit | 7 | 7 |
Transpiration accrue | 5 | 6 |
Autres effets indésirables observés au cours des études cliniques de PRIALTE
Les effets indésirables suivants évalués comme liés à Des PRIALTES ont été rapportés chez 2% ou plus des patients participant à la clinique études:
MOTATEURS DE YEUX : diplopie, troubles visuels
TROUBLES GASTROINTSTINELS: douleur abdominale, constipation, bouche sèche, nausées aggravées
TROUBLES GÉNÉRAUX ET CONDITIONS DU SITE D'ADMINISTRATION: chute, fatigue, léthargie, œdème périphérique
ENQUÊTES: créatine phosphokinase sanguine augmenté
TROUBLES DE MÉTABOLISME ET DE NUTRITION: appétit diminué
TROUBLES DE TISSUS MUSCULOSKELETAUX ET CONNECTIFS: crampes musculaires, faiblesse musculaire, myalgie, douleur dans les membres
MALADIERS DE SYSTÈME NERVEUX : aphasie, aréflexie , équilibre altéré, sensation de brûlure, coordination anormale, perturbation de l'attention , étourdissements posturaux, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, troubles mentaux, paresthésie, sédation, troubles de la parole
TROUBLES PSYCHIATRIQUES: agitation, anxiété, troubles cognitifs, état confusionnel, dépression, dépression aggravée, désorientation hallucinations, hallucinations auditives, hallucinations visuelles, insomnie, irritabilité, troubles de l'humeur, nervosité, paranoïa
TROUBLES RENAL ET URINAIRES : dysurie, urinaire hésitation
TROUBLES VASCULAIRES: hypotension orthostatique hypotension.
Les effets indésirables médicalement importants suivants survenu chez moins de 2% des patients ont été évalués par la clinique investigateurs liés au PRIALT: insuffisance rénale aiguë, fibrillation auriculaire , accident vasculaire cérébral, septicémie, méningite, trouble psychotique, idées suicidaires , détresse respiratoire, rhabdomyolyse, électrocardiogramme anormal, stupeur, perte de conscience, convulsion clonique et convulsion grand mal. Aspiration fatale une pneumonie et une tentative de suicide ont été rapportées chez moins de 1% des patients.
Expérience post-commercialisation
Les événements indésirables suivants ont été rapportés pendant utilisation post-approbation de PRIALT. Parce que ces événements sont signalés volontairement une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament: hypersensibilité réactions, y compris œdème de Quincke, réactions cutanées graves, y compris bulleuses dermatite, ulcères cutanés, exfoliation cutanée et sensation de peau brûlante.
La dose maximale recommandée de PRIALT intrathécal est de 19,2 mcg / jour. La dose intrathécale maximale de PRIALT dans les essais cliniques était de 912 mcg / jour. Chez certains patients qui ont reçu des doses intrathécales supérieures à la dose maximale recommandée, effets pharmacologiques exagérés (par ex., ataxie, nystagmus, étourdissements, stupeur, insatisfaction, myoclonie vertébrale, confusion , sédation, hypotension, difficultés de recherche de mots, discours brouillé, nausées, et vomissements) ont été observés. Il n'y avait aucune indication de dépression respiratoire. Des surdoses peuvent survenir en raison d'erreurs de programmation de pompe ou d'un médicament incorrect préparations de concentration. Dans ces cas, des patients ont été observés et le ziconotide a été temporairement arrêté ou définitivement retiré. Plus les patients se sont rétablis dans les 24 heures suivant le retrait du médicament. En cas de surdosage, l'élimination du ziconotide du LCR devrait rester constante (CSF t½ = 4,6 heures). Par conséquent, dans les 24 heures suivant l'arrêt du traitement, le la concentration de CSF de ziconotide doit être inférieure à 5% des niveaux de pic.
Il n'y a pas d'antidote connu au ziconotide. Médecin général des mesures de soutien doivent être administrées aux patients qui reçoivent une surdose jusqu'à ce que les effets pharmacologiques exagérés du médicament se soient résolus. Le traitement d'une surdose est une hospitalisation, en cas de besoin, et un soutien lié aux symptômes soins. Le ziconotide ne se lie pas aux récepteurs aux opiacés et à sa pharmacologie les effets ne sont pas bloqués par les antagonistes des opioïdes.
En cas d'inadvertance intraveineuse ou péridurale l'administration, les effets indésirables peuvent inclure une hypotension sévère, qui peut l'être traité avec une posture couchée et un soutien de la pression artérielle selon les besoins. Le la demi-vie du PRIALT dans le sérum est de 1,3 heure.
La pharmacocinétique (PK) du liquide céphalorachidien (LCR) de le ziconotide a été étudié après des perfusions intrathécales d'une heure de 1 à 10 mcg de PRIALT aux patients souffrant de douleurs chroniques. Le plasma PK après intraveineux la perfusion (0,3 à 10 mcg / kg / jour) a également été étudiée. Intrathécal et les données intraveineuses sont présentées ci-dessous (tableau 2).
Tableau 2: Paramètres PK PRIALT (moyenne ± ET)
Route | Fluide | N | CL (mL / min) | Vd (mL) | T ½ élimine (h) |
Intrathécal | CSF | 23 | 0,38 ± 0,56 | 155 ± 263 | 4,6 ± 0,9 |
Intraveineux | Plasma | 21 | 270 ± 44 | 30 460 ± 6366 | 1,3 ± 0,3 |
Après une administration intrathécale d'une heure de 1 à 10 mcg de PRIALT, à la fois exposition totale (ASC; plage: 83,6 à 608 ng • h / mL) et pic les valeurs d'exposition (Cmax; plage: 16,4 à 132 ng / ml) dans le LCR étaient variables et dépendant de la dose, mais est apparu approximativement proportionnel à la dose. Pendant 5 ou 6 jours d'infusions intrathécales continues de PRIALT à des débits de perfusion variant de 0,1 à 7,0 mcg / h chez les patients souffrant de douleur chronique, taux plasmatiques de ziconotide n'a pas pu être quantifié chez 56% des patients utilisant un test avec une limite inférieure de détection d'environ 0,04 ng / mL. Comme on pouvait s'y attendre, les patients nécessitant plus les débits de dose de perfusion intrathécale étaient plus susceptibles d'avoir une quantification taux de ziconotide dans le plasma. Les niveaux plasmatiques de ziconotide, lorsqu'ils sont détectables, demeurent constante après plusieurs mois de perfusion intrathécale de PRIALT chez les patients suivis jusqu'à 9 mois.
Distribution
Le ziconotide est lié à environ 50% aux protéines plasmatiques humaines. Volume moyen de distribution (Vd) du LCR du ziconotide après administration intrathécale se rapproche du volume total estimé de CSF (140 ml).
Métabolisme
Le ziconotide est clivé par les endopeptidases et les exopeptidases sur plusieurs sites sur le peptide. Après passage du LCR dans le systémique circulation pendant l'administration intrathécale continue, le ziconotide l'est devrait être sensible au clivage protéolytique par divers omniprésents peptidases / protéases présentes dans la plupart des organes (par ex., rein, foie, poumon, muscle, etc.), et donc facilement dégradé en fragments de peptide et leur individu acides aminés libres constitutifs. Le LCR humain et animal et le sang présentent un minimum activité hydrolytique vers le ziconotide in vitro L'activité biologique du. divers produits de dégradation protéolytique attendus du ziconotide ne l'ont pas été évalué.
Élimination
Des quantités minimales de ziconotide (<1%) ont été récupérées urine humaine après perfusion intraveineuse. La demi-vie terminale du ziconotide en LCR après une administration intrathécale était d'environ 4,6 heures (plage de 2,9 à 6,5 heures). La clairance moyenne du LCR (CL) du ziconotide se rapproche du LCR humain adulte taux de rotation (0,3 à 0,4 ml / min).