PhotoBarr

Cancer de l'œsophage

PhotoBarr (porfimer sodique) ® est indiqué pour la palliation des patients atteints d'un cancer de l'œsophage complètement obstruant ou des patients atteints d'un cancer de l'œsophage partiellement obstruant qui, de l'avis de leur médecin, ne peuvent pas être traités de manière satisfaisante par un traitement au laser Nd: YAG.

Cancer endobronchique

PhotoBarr (porfimer sodique) est indiqué pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules endobronchique microinvasif (CBNPC) chez les patients pour lesquels la chirurgie et la radiothérapie ne sont pas indiquées.

PhotoBarr (porfimer sodique) est indiqué pour la réduction de l'obstruction et de la palliation des symptômes chez les patients atteints de CBNPC endobronchique complètement ou partiellement obstruant

Dysplasie de haut grade dans l'œsophage de Barrett

PhotoBarr (porfimer sodique) est indiqué pour l'ablation de la dysplasie de haut grade chez les patients œsophages de Barrett qui ne subissent pas d'œsophagectomie.

La thérapie photodynamique (PDT) avec PhotoBarr (porfimer sodique) est un processus en deux étapes nécessitant l'administration à la fois de médicament et de lumière. La première étape du PDT est l'injection intraveineuse de PhotoBarr (porfimère sodique) à 2 mg / kg. L'éclairage avec la lumière laser 40 à 50 heures après l'injection avec PhotoBarr (porfimère sodique) constitue la deuxième étape du traitement. Une deuxième application de lumière laser peut être administrée 96 à 120 heures après l'injection. Dans les études cliniques sur le cancer endobronchique, un débridement par endoscopie était nécessaire 2 à 3 jours après l'application initiale de la lumière. Les techniques endoscopiques standard sont utilisées pour l'administration et le débridement de la lumière. Les praticiens doivent être parfaitement familiarisés avec l'état du patient et formés au traitement sûr et efficace du cancer de l'œsophage ou de l'endobronchie, ou de la dysplasie de haut grade (HGD) dans l'œsophage de Barrett (BE) en utilisant la PDT avec PhotoBarr (porfimère sodique) et la lumière associée dispositifs de distribution. PDT avec PhotoBarr (porfimer sodique) ne doit être appliqué que dans les installations correctement équipées pour la procédure.

Le système laser doit être approuvé pour la livraison d'une puissance de sortie stable à une longueur d'onde de 630 ± 3 nm. La lumière est délivrée à la tumeur par des diffuseurs cylindriques en fibre optique OPTIGUIDE ™ passés à travers le canal de fonctionnement d'un endoscope / bronchoscope. Les instructions d'utilisation de la fibre optique et du système laser sélectionné doivent être lues attentivement avant utilisation. Les diffuseurs cylindriques OPTIGUIDE ™ sont disponibles en plusieurs longueurs. Le choix de la longueur de la pointe du diffuseur dépend de la longueur de la tumeur ou de la muqueuse de Barrett à traiter. La longueur du diffuseur doit être dimensionnée pour éviter l'exposition des tissus non malins à la lumière et pour éviter le chevauchement des tissus malins précédemment traités. Reportez-vous aux instructions OPTIGUIDE ™ pour une utilisation complète des instructions concernant le diffuseur à fibre optique.

PhotoBarr (porfimer sodique)

PhotoBarr (porfimer sodique) doit être administré en une seule injection intraveineuse lente sur 3 à 5 minutes à 2 mg / kg de poids corporel. Reconstituer chaque flacon de PhotoBarr (porfimer sodique) avec 31,8 ml d'injection de de dextrose à 5% (USP) ou d'injection de chlorure de sodium à 0,9% (USP), ce qui donne une concentration finale de 2,5 mg / ml. Bien agiter jusqu'à dissolution. Ne mélangez pas PhotoBarr (porfimer sodique) avec d'autres médicaments dans la même solution. PhotoBarr (porfimer sodique), reconstitué avec 5% d'injection de de dextrose (USP) ou avec 0,9% d'injection de chlorure de sodium (USP), a un pH compris entre 7 et 8. PhotoBarr (porfimer sodique) a été formulé avec un excès pour délivrer la quantité étiquetée de 75 mg. Le produit reconstitué doit être protégé de la lumière vive et utilisé immédiatement. PhotoBarr reconstitué (porfimer sodique) est une solution opaque, dans laquelle la détection des particules par inspection visuelle est extrêmement difficile. PhotoBarr reconstitué (porfimer sodique), cependant, comme tous les médicaments parentéraux, doit être inspecté visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le récipient le permettent.

Des précautions doivent être prises pour éviter l'extravasation au site d'injection. En cas d'extravasation, des précautions doivent être prises pour protéger la zone de la lumière. Il n'y a aucun avantage connu à injecter le site d'extravasation avec une autre substance.

Photoactivation

Cancer de l'œsophage

Initier la livraison de lumière laser de 630 nm à longueur d'onde au patient 40 à 50 heures après l'injection avec PhotoBarr (porfimer sodique) Un deuxième traitement de lumière laser peut être administré dès 96 heures ou jusqu'à 120 heures après l'injection initiale avec PhotoBarr (porfimer sodique). Aucune autre injection de PhotoBarr (porfimer sodique) ne doit être administrée pour un tel retraitement avec de la lumière laser. Avant de fournir un deuxième traitement à la lumière laser, la tumeur résiduelle peut être débridée. Le débridement est facultatif car la résidua sera enlevée naturellement par action péristaltique de l'œsophage. Un débridement vigoureux peut provoquer des saignements tumoraux.

La photoactivation de PhotoBarr (porfimer sodique) est contrôlée par la dose lumineuse totale délivrée. Dans le traitement du cancer de l'œsophage, une légère dose de 300 joules / cm (J / cm) de longueur de diffuseur doit être délivrée. La puissance totale à l'extrémité de la fibre est réglée pour délivrer la dose lumineuse appropriée en utilisant des temps d'exposition de 12 minutes et 30 secondes.

Pour le traitement du cancer de l'œsophage, les patients peuvent recevoir un deuxième cours de PDT au moins 30 jours après le traitement initial; jusqu'à trois cycles de PDT (chacun séparé par un minimum de 30 jours) peuvent être administrés. Avant chaque traitement, les patients atteints d'un cancer de l'œsophage doivent être évalués pour la présence d'une fistule trachéo-œsophagienne ou bronchoéophagienne. Tous les patients doivent être évalués pour la possibilité que la tumeur s'érode dans un vaisseau sanguin majeur.

Cancer endobronchique

Initier la livraison de la lumière laser à longueur d'onde de 630 nm au patient 40 à 50 heures après l'injection avec PhotoBarr (porfimer sodique). Un deuxième traitement à la lumière laser peut être administré dès 96 heures ou jusqu'à 120 heures après l'injection initiale de PhotoBarr (porfimer sodique). Aucune autre injection de PhotoBarr (porfimer sodique) ne doit être administrée pour un tel retraitement avec de la lumière laser. Avant de fournir un deuxième traitement à la lumière laser, la tumeur résiduelle doit être débridée. Un débridement vigoureux peut provoquer des saignements tumoraux. Pour les tumeurs endobronchiques, le débridement du tissu nécrotique doit être interrompu lorsque le volume de saignement augmente, car cela peut indiquer que le débridement a dépassé la zone de l'effet PDT.

La photoactivation de PhotoBarr (porfimer sodique) est contrôlée par la dose lumineuse totale délivrée. Dans le traitement du cancer de l'endobronchie, une dose légère de 200 J / cm de longueur de diffuseur doit être délivrée. La puissance totale à l'extrémité de la fibre est réglée pour délivrer la dose lumineuse appropriée en utilisant des temps d'exposition de 8 minutes et 20 secondes. Pour les tumeurs endobronchiques non circonférentielles suffisamment douces pour pénétrer, le placement des fibres interstitielles est préféré à l'activation intraluminale, car cette méthode produit une meilleure efficacité et entraîne une moindre exposition de la muqueuse bronchique normale à la lumière. Il est important d'effectuer un débridement 2 à 3 jours après chaque administration de lumière pour minimiser le potentiel d'obstruction causé par les débris nécrotiques.

Pour le traitement du cancer de l'endobronchie, les patients peuvent recevoir un deuxième cours de PDT au moins 30 jours après le traitement initial; jusqu'à trois cycles de PDT (chacun séparé par un minimum de 30 jours) peuvent être administrés. Chez les patients atteints de lésions endobronchiques qui ont récemment subi une radiothérapie, temps suffisant (environ 4 semaines) doit être autorisé entre les thérapies pour garantir que l'inflammation aiguë produite par radiothérapie s'est calmée avant la TDA. Tous les patients doivent être évalués pour la possibilité que la tumeur s'érode dans un vaisseau sanguin majeur.

Dysplasie de haut grade (HGD) dans l'œsophage de Barrett (BE)

Avant d'initier un traitement par PhotoBarr (porfimer sodique) PDT, le diagnostic de HGD en BE doit être confirmé par un pathologiste expert en IG.

Environ 40 à 50 heures après l'administration de PhotoBarr (porfimer sodique), la lumière doit être livrée par une montgolfière de thérapie photodynamique (PDT) X-Cell avec diffuseur à fibre optique. Le choix de la combinaison fibre optique / diffuseur de ballon dépendra de la longueur de la muqueuse de Barrett à traiter (tableau 1).

TABLEAU 1: Diffuseur à fibre optique / combinaison de ballon^a

La photoactivation est contrôlée par la dose lumineuse totale délivrée. L'objectif est d'exposer et de traiter toutes les zones de HGD et toute la longueur de BE. La dose lumineuse administrée sera de 130 J / cm de longueur de diffuseur à l'aide d'un ballon de centrage. Sur la base de l'étude clinique randomisée, l'intensité lumineuse acceptable pour les combinaisons ballon / diffuseur varie de 200 à 270 mW / cm de longueur de diffuseur.

Pour calculer la dose de lumière, l'équation de dosimétrie lumineuse spécifique suivante s'applique à tous les diffuseurs de fibres optiques:

Dose lumineuse (J / cm) = puissance de sortie du diffuseur (W) x temps (s) de traitement / longueur du diffuseur (cm)

Le tableau 2 présente les paramètres qui seront utilisés pour délivrer la dose dans les plus brefs délais (intensité lumineuse de 270 mW / cm). Une deuxième option (intensité lumineuse de 200 mW / cm) a également été incluse si nécessaire pour accueillir des lasers d'une capacité totale qui ne dépasse pas 2,5 W

TABLEAU 2: Sorties de puissance à fibre optique et temps de traitement requis pour fournir 130 J / cm de longueur de diffuseur à l'aide du ballon de centrage

Remarque: pas plus de 1,5 fois la puissance de diffusion requise doit être nécessaire à partir du laser. Si plus que cela est nécessaire, le système doit être vérifié.

Les diffuseurs de fibres courts (≤ 2,5 cm) doivent être utilisés pour prétraiter les nodules avec 50 J / cm de longueur de diffuseur avant le traitement régulier en ballon lors de la première séance de lumière laser ou pour le traitement des zones «sauter» (c.-à-d., une zone qui ne présente pas de réponse muqueuse suffisante) après la première séance de lumière. Pour ce traitement, le diffuseur à fibre optique est utilisé sans ballon de centrage, et une intensité lumineuse de 400 mW / cm doit être utilisée. Pour le prétraitement des nodules et le traitement des zones sautées, des précautions doivent être prises pour minimiser l'exposition aux tissus normaux car ils sont également sensibilisés. Le tableau 3 répertorie les puissances de fibre optique et les temps de traitement appropriés en utilisant une intensité lumineuse de 400 mW / cm.

TABLEAU 3: Diffuseurs à fibres optiques courtes à utiliser sans ballon de centrage pour fournir 50 J / cm de longueur de diffuseur à une intensité lumineuse de 400 mW / cm

Un maximum de 7 cm de muqueuse œsophagienne est traité à la première séance de lumière à l'aide d'une taille appropriée de ballon centré et de diffuseur à fibre optique (tableau 1). Dans la mesure du possible, le segment sélectionné pour la première application lumineuse doit contenir toutes les zones de HGD. De plus, dans la mesure du possible, le segment BE sélectionné pour la première application lumineuse doit inclure une marge tissulaire normale de quelques millimètres aux extrémités proximale et distale.

Les nodules doivent être prétraités à une dose légère de 50 J / cm de longueur de diffuseur avec un diffuseur à fibre optique court (≤ 2,5 cm) placé directement contre le nodule suivi d'une application en ballon standard comme décrit ci-dessus.

Répétez l'application Light

Une deuxième application de lumière laser peut être donnée à un segment précédemment traité qui montre une zone de «sauter», en utilisant un diffuseur à fibres optiques court ≤ 2,5 cm sans ballon de centrage à la dose de lumière de 50 J / cm de la longueur du diffuseur. Les patients avec BE> 7 cm devraient avoir la longueur restante non traitée de l'épithélium de Barrett traitée avec un deuxième cours de PDT au moins 90 jours plus tard.

Le schéma thérapeutique est résumé dans le tableau 4.

TABLEAU 4: Dysplasie de haut grade dans l'œsophage de Barrett

Pour l'ablation de HGD en BE, les patients peuvent recevoir un cours supplémentaire de PDT au moins 90 jours après le traitement initial; jusqu'à trois cours de PDT (chaque injection séparée d'un minimum de 90 jours) peut être donné à un segment précédemment traité qui montre toujours HGD, dysplasie de bas grade, ou la métaplasie de Barrett, ou à un nouveau segment si le segment initial de Barrett mesurait> 7 cm de long. Les segments résiduels et supplémentaires peuvent être traités dans la même séance (s) lumineuse (s) à condition que la longueur totale des segments traités avec la combinaison ballon / diffuseur ne soit pas supérieure à 7 cm. Dans le cas d'un segment œsophagien précédemment traité, s'il n'a pas suffisamment guéri et / ou si l'évaluation histologique des biopsies n'est pas claire, le cours ultérieur de la PDT peut être retardé de 1 à 2 mois supplémentaires.

• PhotoBarr (porfimer sodique) est contre-indiqué chez les patients atteints de porphyrie.
• La thérapie photodynamique (PDT) est contre-indiquée chez les patients atteints d'une fistule trachéo-œsophagienne ou bronchoéophagienne existante.
• La PDT est contre-indiquée chez les patients atteints de tumeurs s'érodant dans un vaisseau sanguin majeur.
• La PDT ne convient pas au traitement d'urgence des patients présentant une détresse respiratoire aiguë sévère causée par une lésion endobronchique obstructive car 40 à 50 heures sont nécessaires entre l'injection avec PhotoBarr (porfimère sodique) et le traitement à la lumière laser.
• La PDT ne convient pas aux patients atteints de varices œsophagiennes ou gastriques, ni aux patients présentant des ulcères œsophagiens> 1 cm de diamètre.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Cancer de l'œsophage

Si la tumeur œsophagienne s'érode dans la trachée ou l'arbre bronchique, la probabilité de fistule trachéo-œsophagienne ou bronchoéophagienne résultant du traitement est suffisamment élevée pour que la thérapie photodynamique (PDT) ne soit pas recommandée.

Les patients atteints de varices œsophagiennes doivent être traités avec une extrême prudence. La lumière ne doit pas être donnée directement à la zone varicelle en raison du risque élevé de saignement.

Cancer endobronchique

Les patients doivent être évalués pour la possibilité qu'une tumeur puisse s'éroder dans un vaisseau sanguin pulmonaire. Les patients à haut risque d'hémoptysie massive mortelle (FMH) comprennent ceux qui ont de grandes tumeurs situées au centre, ceux qui ont des tumeurs cavitantes ou ceux qui ont une tumeur extrinsèque étendue aux bronches.

Si la tumeur endobronchique envahit profondément la paroi bronchique, il existe une possibilité de formation de fistule lors de la résolution de la tumeur.

La PDT doit être utilisée avec une extrême prudence pour les tumeurs endobronchiques dans les endroits où une inflammation induite par le traitement pourrait obstruer les voies respiratoires principales, par ex., tumeurs longues ou circonférentielles de la trachée, tumeurs de la carine qui impliquent à la fois des bronches du tronc principal ou des tumeurs circonférentielles dans la bronche du tronc principal chez les patients atteints de pneumonectomie antérieure.

Dysplasie de haut grade (HGD) dans l'œsophage de Barrett (BE)

L'effet à long terme de la PDT sur la HGD en BE est inconnu. Il existe toujours un risque de cancer ou d'épithélium anormal invisible pour l'endoscopiste sous le nouvel épithélium épidermoïde; ces faits soulignent le risque de négliger le cancer chez ces patients et la nécessité d'une surveillance continue rigoureuse malgré l'aspect endoscopique d'une réépithélialisation épidermoïde complète. Il est recommandé de surveiller la biopsie endoscopique tous les trois mois, jusqu'à ce que quatre évaluations négatives consécutives du DHG aient été enregistrées; un suivi supplémentaire peut être prévu tous les 6 à 12 mois, selon le jugement des médecins. La période de suivi de l'étude randomisée au moment de l'analyse était d'au moins deux ans (allant de 2 à 5,6 ans).

Photosensibilité

Tous les patients qui reçoivent PhotoBarr (porfimer sodique) seront photosensibles et devront respecter les précautions pour éviter l'exposition de la peau et des yeux au soleil direct ou à la lumière intérieure vive (à partir des lampes d'examen, y compris les lampes dentaires, les lampes de salle d'opération, les ampoules non ombragées à proximité , etc.) pendant au moins 30 jours. Certains patients peuvent rester photosensibles jusqu'à 90 jours ou plus. La photosensibilité est due au médicament résiduel, qui sera présent dans toutes les parties de la peau. L'exposition de la peau à la lumière intérieure ambiante est cependant bénéfique car le médicament restant sera inactivé progressivement et en toute sécurité par une réaction de photobloration. Par conséquent, les patients ne doivent pas rester dans une pièce sombre pendant cette période et doivent être encouragés à exposer leur peau à la lumière intérieure ambiante. Le niveau de photosensibilité variera pour différentes zones du corps, selon l'étendue de l'exposition précédente à la lumière. Avant d'exposer une zone cutanée à la lumière directe du soleil ou à une lumière intérieure vive, le patient doit la tester pour une photosensibilité résiduelle. Une petite zone de peau doit être exposée au soleil pendant 10 minutes. Si aucune réaction de photosensibilité (érythème, œdème, cloques) ne se produit dans les 24 heures, le patient peut progressivement reprendre ses activités de plein air normales, en continuant initialement à faire preuve de prudence et en permettant progressivement une exposition accrue. Si une réaction de photosensibilité se produit avec le test cutané limité, le patient doit continuer les précautions pendant encore 2 semaines avant de se réessayer. Le tissu autour des yeux peut être plus sensible et, par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser le visage pour les tests. Si les patients voyagent dans une zone géographique différente avec un ensoleillement plus important, ils doivent retester leur niveau de photosensibilité. Les écrans solaires classiques ultraviolets (UV) ne protégeront que contre la photosensibilité liée à la lumière UV et ne seront d'aucune valeur pour se protéger contre les réactions de photosensibilité induites causées par la lumière visible.

Sensibilité oculaire

Une gêne oculaire, généralement décrite comme une sensibilité au soleil, aux lumières vives ou aux phares de voiture, a été rapportée chez des patients ayant reçu PhotoBarr (porfimer sodique). Pendant 30 jours, à l'extérieur, les patients doivent porter des lunettes de soleil foncées dont la transmittance lumineuse blanche moyenne est <4%.

Utiliser avant ou après la radiothérapie

Si la PDT doit être utilisée avant ou après la radiothérapie, un délai suffisant doit être alloué entre les deux thérapies pour garantir que la réponse inflammatoire produite par le premier traitement s'est apaisée avant de commencer le deuxième traitement. La réponse inflammatoire de la PDT dépendra de la taille de la tumeur et de l'étendue du tissu normal environnant qui reçoit la lumière. Il est recommandé d'autoriser 2 à 4 semaines après la PDT avant de commencer la radiothérapie. De même, si la PDT doit être administrée après la radiothérapie, la réaction inflammatoire aiguë de la radiothérapie disparaît généralement dans les 4 semaines suivant la fin de la radiothérapie, après quoi la PDT peut être administrée.

Douleur thoracique

À la suite du traitement par PDT, les patients peuvent se plaindre de douleurs thoraciques sous-sternales en raison de réponses inflammatoires dans la zone de traitement. Une telle douleur peut être d'une intensité suffisante pour justifier la prescription à court terme d'analgésiques opiacés.

Distress respiratoire

Les patients présentant des lésions endobronchiques doivent être étroitement surveillés entre la luminothérapie au laser et la bronchoscopie obligatoire de débridement pour tout signe de détresse respiratoire. L'inflammation, la mucite et les débris nécrotiques peuvent gêner les voies respiratoires. En cas de détresse respiratoire, le médecin doit être prêt à effectuer une bronchoscopie immédiate pour éliminer les sécrétions et les débris pour ouvrir les voies respiratoires.

Strictures œsophagiennes

Les restrictions œsophagiennes résultant de la PDT de HGD en BE sont des effets indésirables courants. Une sténose œsophagienne a été définie comme une lumière fixe se rétrécissant avec une dysphagie alimentaire solide et nécessitant une dilatation.

Quelle que soit l'indication, des restrictions œsophagiennes ont été rapportées chez 122 des 318 (38%) patients inscrits dans les trois études cliniques. Dans l'ensemble, des restrictions œsophagiennes se sont produites dans les six mois suivant la PDT et étaient gérables par dilatation. Des dilations multiples de restrictions œsophagiennes peuvent être nécessaires, comme indiqué dans le tableau 5. Des précautions particulières doivent être prises pendant la dilatation pour éviter la perforation de l'œsophage.

Une proportion élevée de patients qui ont développé une sténose œsophagienne ont reçu un prétraitement des nodules avant de développer l'événement (49%) et / ou ont fait traiter un segment muqueux deux fois (82%). Par conséquent, le prétraitement des nodules et le traitement ultérieur du même segment muqueux peuvent influencer le risque de développer une sténose œsophagienne.

Insuffisance hépatique et rénale

L'insuffisance hépatique ou rénale prolongera probablement l'élimination du porfimère sodique, entraînant des taux de toxicité plus élevés. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique légère à sévère doivent être clairement informés que la période nécessitant les mesures de précaution pour la photosensibilité peut être supérieure à 90 jours.

TABLEAU 5: Dilations œsophagiennes chez les patients présentant des strictures liées au traitement

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Aucune étude à long terme n'a été menée pour évaluer le potentiel cancérogène du porfimère sodique.

En présence de lumière, in vitro , le porfimère sodique PDT n'a pas provoqué de mutations dans le test d'Ames, ni provoqué d'aberrations ou de mutations chromosomiques (Locus HGPRT) dans les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Porfimer sodique PDT a provoqué une augmentation <2 fois, mais significative, de l'échange de chromatides sœurs dans les cellules CHO irradiées avec de la lumière visible et une augmentation de 3 fois des fibroblastes pulmonaires de hamster chinois irradiés avec une lumière proche des UV. Porfimer sodique PDT a provoqué une augmentation des mutants de la thymidine kinase et des réticules de la protéine d'ADN dans les cellules L5178Y de la souris, mais pas dans les cellules LYR83 Porfimer sodique PDT a provoqué une augmentation dépendante de la dose de lumière des ruptures du brin d'ADN dans les cellules cervicales humaines malignes, mais pas dans les cellules normales. En l'absence de lumière, le porfimère sodique était négatif dans un test de mutation des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO / HGPRT). In vivo, le porfimère sodique n'a pas provoqué d'aberrations chromosomiques dans le test du micronoyau chez la souris.

Porfimère sodique administré par voie intraveineuse à des rats mâles et femelles, à 4 mg / kg / j (0,32 fois la dose clinique en mg / m²) avant la conception et jusqu'au jour 7 de la grossesse, il n'a pas altéré la fertilité. Dans cette étude, l'administration à long terme de porfimère sodique a provoqué une décoloration des testicules et des ovaires et une hypertrophie des testicules. Porfimer sodique a également entraîné une diminution du poids corporel chez les rats parents.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C. Porfimer sodique s'est révélé avoir un effet embryocide chez le rat et le lapin lorsqu'il est administré à des doses de 0,64 fois la dose humaine recommandée en mg / m². Porfimère sodique administré aux mères de rat pendant l'organogenèse fœtale par voie intraveineuse à 0,64 fois la dose clinique en mg / m² pendant 10 jours n'a provoqué aucune malformation majeure ni changement de développement. Cette dose a provoqué une toxicité maternelle et fœtale entraînant une augmentation des résorptions, une diminution de la taille des portées, une ossification retardée et une réduction du poids fœtal. Porfimer sodique n'a provoqué aucune malformation majeure lorsqu'il a été administré à des lapins par voie intraveineuse pendant l'organogenèse à 0,65 fois la dose clinique en mg / m² pendant 13 jours. Cette dose a provoqué une toxicité maternelle entraînant une augmentation des résorptions, une diminution de la taille des portées et une réduction du poids corporel fœtal.

Porfimère sodique administré aux rats pendant la grossesse tardive par lactation par voie intraveineuse à 0,32 fois la dose clinique en mg / m² pendant au moins 42 jours a provoqué une diminution réversible de la croissance de la progéniture. La mise bas n'a pas été affectée.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de PhotoBarr (porfimer sodique) chez la femme enceinte. PhotoBarr (porfimer sodique) ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères infirmières

On ne sait pas si PhotoBarr (porfimer sodique) est excrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de PhotoBarr (porfimère sodique) , il convient de décider de ne pas traiter ou d'interrompre l'allaitement maternel, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Environ 70% des patients traités par PDT à l'aide de PhotoBarr (porfimer sodique) dans les essais cliniques avaient plus de 60 ans. Il n'y avait aucune différence apparente d'efficacité ou de sécurité chez ces patients par rapport aux jeunes. La modification de la dose en fonction de l'âge n'est pas requise.

Profil global des effets indésirables

Les effets induits par la systémique de la thérapie photodynamique (PDT) avec PhotoBarr (porfimère sodique) consistent en une photosensibilité et une légère constipation. Tous les patients qui reçoivent PhotoBarr (porfimer sodique) seront photosensibles et devront respecter les précautions pour éviter la lumière du soleil et la lumière intérieure vive. Des réactions de photosensibilité sont survenues chez environ 20% des patients cancéreux et chez 69% de dysplasie de haut grade (HGD) chez les patients atteints d'œsophage de Barrett (BE) traités par PhotoBarr (porfimère sodique). En règle générale, ces réactions étaient principalement des érythèmes légers à modérés, mais elles comprenaient également un gonflement, un prurit, une sensation de brûlure, une sensation de chaleur ou des cloques. Dans une seule étude portant sur 24 sujets sains, des signes de réactions de photosensibilité se sont produits chez tous les sujets. D'autres manifestations cutanées moins courantes ont également été signalées dans des domaines où des réactions de photosensibilité s'étaient produites, telles qu'une croissance accrue des cheveux, une décoloration de la peau, un nodule cutané, des rides cutanées et une fragilité cutanée accrue. Ces manifestations peuvent être attribuables à un état pseudoporphyrique (porphyrie cutanée induite par les médicaments temporaires).

La plupart des toxicités de cette thérapie sont des effets locaux observés dans la région d'éclairage et parfois dans les tissus environnants. Les effets indésirables locaux sont caractéristiques d'une réponse inflammatoire induite par l'effet photodynamique.

Quelques cas de déséquilibre hydrique ont été rapportés chez des patients traités par PhotoBarr (porfimère sodique) PDT pour des tumeurs malignes intrapéritonéales ouvertement disséminées. Le déséquilibre hydrique est un événement lié à la PDT.

Un cas de cataractes a été signalé chez un homme obèse de 51 ans traité avec du PDT PhotoBarr (porfimère sodique) pour l'HGD en BE. Le patient a souffert d'une réponse PDT avec le développement d'un ulcère œsophagien profond. Dans les deux mois suivant la PDT, le patient a constaté des difficultés avec sa vision éloignée. Un examen oculaire approfondi a révélé un changement dans l'erreur de réfraction qui a ensuite évolué vers des cataractes dans les deux yeux. Ses deux parents avaient des antécédents de cataractes dans la soixantaine. On ignore si PhotoBarr (porfimer sodique) a directement causé ou accéléré une condition sous-jacente familiale.

Effets indésirables dans les essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Carcinome œsophagien

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant toute la période de suivi chez au moins 5% des patients traités par PhotoBarr (porfimer sodique) PDT, qui avaient complètement ou partiellement obstrué le cancer de l'œsophage. Le tableau 6 présente les données de 88 patients qui ont reçu la formulation actuellement commercialisée. La relation entre plusieurs de ces effets indésirables et PDT et PhotoBarr (porfimer sodique) est incertaine.

TABLEAU 6: Effets indésirables signalés chez 5% ou plus des patients^a avec obstruction du cancer de l'œsophage

L'emplacement de la tumeur était un facteur pronostique pour trois effets indésirables: le tiers supérieur de l'œsophage (œdème œsophagien), le tiers moyen (fibrillation auriculaire) et le tiers inférieur, la région la plus vasculaire (anémie). De plus, les patients atteints de grosses tumeurs (> 10 cm) étaient plus susceptibles de souffrir d'anémie. Deux des 17 patients présentant une obstruction œsophagienne complète due à une tumeur ont présenté des perforations œsophagiennes, qui ont été considérées comme pouvant être associées au traitement; ces perforations se sont produites lors d'endoscopies ultérieures.

Les effets indésirables graves et autres effets indésirables notables observés chez moins de 5% des patients traités par PDT présentant un cancer de l'œsophage obstruant dans les études cliniques sont les suivants; leur relation avec le traitement est incertaine. Dans le système gastro-intestinal, une perforation œsophagienne, un ulcère gastrique, de l'iléus, de la jaunisse et une péritonite se sont produits. La septicémie a été rapportée occasionnellement. Les réactions cardiovasculaires ont inclus l'angine de poitrine, la bradycardie, l'infarctus du myocarde, le syndrome des sinus malades et la tachycardie supraventriculaire. Des réactions respiratoires de bronchite, de bronchospasme, d'œdème laryngotrachéal, de pneumonite, d'hémorragie pulmonaire, d'œdème pulmonaire, d'insuffisance respiratoire et de stridor se sont produites. La relation temporelle de certaines réactions gastro-intestinales, cardiovasculaires et respiratoires à l'administration de la lumière suggérait une inflammation médiastinale chez certains patients. Des réactions liées à la vision d'une vision anormale, d'une diplopie, de douleurs oculaires et d'une photophobie ont été rapportées.

Obstruction au cancer endobronchique

Le tableau 7 présente les effets indésirables qui ont été rapportés pendant toute la période de suivi chez au moins 5% des patients atteints d'un cancer endobronchique obstruant traités par PhotoBarr (porfimer sodique) PDT ou Nd: YAG. Ces données sont basées sur les 86 patients qui ont reçu la formulation actuellement commercialisée. Puisqu'il semble probable que la plupart des effets indésirables causés par ces thérapies à action aiguë se produisent dans les 30 jours suivant le traitement, le tableau 7 présente les réactions survenues dans les 30 jours suivant une procédure de traitement, ainsi que celles survenant pendant toute la période de suivi. Il convient de noter que le suivi était 33% plus long pour le groupe PDT que pour le groupe Nd: YAG, introduisant ainsi un biais contre PDT lorsque les taux d'effets indésirables sont comparés pendant toute la période de suivi. L'étendue du suivi dans la période de 30 jours suivant le traitement était comparable entre les groupes (seulement 9% de plus pour le PDT).

Des réactions inflammatoires transitoires chez les patients traités par PDT surviennent chez environ 10% des patients et se manifestent par une pyrexie, une bronchite, des douleurs thoraciques et une dyspnée. Les incidences de bronchite et de dyspnée étaient plus élevées avec la PDT qu'avec Nd: YAG. La plupart des cas de bronchite sont survenus dans la semaine suivant le traitement et tous sauf un étaient d'intensité légère ou modérée. Les réactions ont généralement disparu en 10 jours avec une antibiothérapie. L'aggravation de la dyspnée liée au traitement est généralement transitoire et spontanément limitante. Le débridement de la zone traitée est obligatoire pour éliminer les tissus exsudés et nécrotiques. Une insuffisance respiratoire potentiellement mortelle probablement due au traitement est survenue chez 3% des patients traités par PDT et 2% des patients traités par Nd: YAG.

Il y avait une tendance vers un taux plus élevé d'hémoptysie massive mortelle (FMH) sur le bras PDT (10%) par rapport au bras Nd: YAG (5%), cependant, le taux de FMH survenant dans les 30 jours suivant le traitement était le même pour PDT et Nd: YAG (4% d'événements au total, 3% d'événements associés au traitement). Les patients qui ont reçu une radiothérapie ont une incidence plus élevée de FMH après un traitement par PDT et après d'autres formes de thérapie locale que les patients qui n'ont pas reçu de radiothérapie, mais les analyses suggèrent que ce risque accru peut être dû à des facteurs pronostiques associés tels que la présence d'une tumeur située au centre. L'incidence de la FMH chez les patients précédemment traités par radiothérapie était de 21% (6/29) dans le groupe PDT et de 10% (3/29) dans le groupe Nd: YAG. Chez les patients sans radiothérapie préalable, l'incidence globale de la FMH était inférieure à 1%. Les caractéristiques des patients à haut risque de FMH sont décrites dans CONTRAINDICATIONS et AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS.

D'autres effets indésirables graves ou notables ont été observés chez moins de 5% des patients traités par PDT atteints d'un cancer de l'endobronchie; leur relation avec la thérapie est incertaine. Dans le système respiratoire, une thrombose pulmonaire, une embolie pulmonaire et un abcès pulmonaire se sont produits. Une insuffisance cardiaque, une septicémie et un éventuel accident vasculaire cérébral ont également été signalés chez un patient chacun.

TABLEAU 7: Effets indésirables signalés chez 5% ou plus des patients atteints d'un cancer endobronchique obstruant

Tumeurs endobronchiques superficielles

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant toute la période de suivi chez au moins 5% des patients atteints de tumeurs superficielles (micro-invasives ou carcinome in situ) qui ont reçu la formulation actuellement commercialisée.

TABLEAU 8: Effets indésirables signalés chez 5% ou plus des patients^a avec tumeurs endobronchiques superficielles

Chez les patients atteints de tumeurs endobronchiques superficielles, 44 des 90 patients (49%) ont présenté un effet indésirable, dont les deux tiers étaient liés au système respiratoire. La réaction la plus courante au traitement a été une réaction de mucite chez un cinquième des patients, qui s'est manifestée par un œdème, un exsudat et une obstruction. L'obstruction (bouchon de mucus) est facilement éliminée avec aspiration ou pince. La mucite peut être minimisée en évitant l'exposition des tissus normaux à une lumière excessive. Trois patients ont présenté une dyspnée potentiellement mortelle: l'un a reçu une double dose de lumière, l'autre a été traité simultanément dans les bronches du tronc principal et l'autre a déjà subi une pneumonectomie et a été traité dans la seule voie aérienne principale restante. Un placement de stent était nécessaire chez 3% des patients en raison d'une sténose endobronchique. Une hémoptysie massive et fatale s'est produite dans les 30 jours suivant le traitement chez un patient atteint de tumeurs superficielles (1%).

Dysplasie de haut grade (HGD) dans l'œsophage de Barrett (BE)

Le tableau 9 présente les effets indésirables qui ont été rapportés au cours de la période de suivi chez au moins 5% des patients atteints de HGD en BE dans des essais cliniques contrôlés ou non contrôlés.

Dans le groupe PhotoBarr (porfimer sodique), les effets indésirables graves du groupe PDT + OM comprenaient des douleurs thoraciques d'origine non cardiaque, une dysphagie, des nausées, des vomissements, une régurgitation et des brûlures d'estomac. La gravité de ces symptômes a diminué dans les 4 à 6 semaines suivant le traitement.

La majorité des réactions de photosensibilité se sont produites dans les 90 jours suivant l'injection de PhotoBarr (porfimère sodique) et étaient d'intensité légère (68%) ou modérée (24%). Quatorze (10%) patients ont signalé des réactions sévères, qui ont toutes disparu. La réaction typique a été décrite comme un trouble cutané, un coup de soleil ou une éruption cutanée, et a affecté principalement le visage, les mains et le cou. Les symptômes et signes associés étaient un gonflement, une prurit, un érythème, des cloques, une sensation de brûlure et une sensation de chaleur.

La majorité de la sténose œsophagienne, y compris les restrictions signalées dans le groupe PhotoBarr (porfimère sodique) PDT + OM, était d'intensité légère (57%) ou modérée (35%), tandis qu'environ 8% étaient d'intensité sévère. La majorité des restrictions œsophagiennes ont été signalées au cours 2 du traitement. Toutes les restrictions œsophagiennes étaient considérées comme dues au traitement. La plupart des restrictions œsophagiennes étaient gérables par dilatation.

TABLEAU 9: Effets indésirables signalés chez ≥ 5% des patients traités par PhotoBarr (porfimère sodique) PDT dans les essais cliniques sur la dysplasie de haut grade dans l'œsophage de Barrett

Anomalies de laboratoire

Chez les patients atteints d'un cancer de l'œsophage, la PDT avec PhotoBarr (porfimère sodique) peut entraîner une anémie due à un saignement tumoral. Aucun effet significatif n'a été observé pour d'autres paramètres chez les patients atteints de carcinome endobronchique ou de HGD en BE

PhotoBarr (porfimer sodique) Surdosage

Il n'y a aucune information sur les situations de surdosage impliquant PhotoBarr (porfimer sodique). Des doses de médicament supérieures aux doses recommandées de deux doses de 2 mg / kg administrées à deux jours d'intervalle (10 patients) et trois doses de 2 mg / kg administrées en deux semaines (un patient) ont été tolérées sans effets indésirables notables. Les effets d'un surdosage sur la durée de la photosensibilité sont inconnus. Un traitement au laser ne doit pas être administré en cas d'administration d'une surdose de PhotoBarr (porfimer sodique). En cas de surdosage, les patients doivent protéger leurs yeux et leur peau du soleil direct ou des lumières intérieures lumineuses pendant 30 jours. À l'heure actuelle, les patients doivent tester la photosensibilité résiduelle. PhotoBarr (porfimer sodique) n'est pas dialyzable.

Surdosage de lumière laser après l'injection de PhotoBarr (porfimer sodique)

Des doses légères de deux à trois fois la dose recommandée ont été administrées à quelques patients atteints de tumeurs endobronchiques superficielles. Un patient a connu une dyspnée mortelle et les autres n'ont eu aucune complication notable. Des symptômes et des dommages aux tissus normaux accrus peuvent être attendus après une surdose de lumière. Il n'y a aucune information sur le surdosage de lumière laser après l'injection de PhotoBarr (porfimère sodique) chez les patients atteints de cancer de l'œsophage ou chez les patients atteints de dysplasie de haut grade dans l'œsophage de Barrett.

Les actions cytotoxiques et antitumorales de PhotoBarr (porfimer sodique) dépendent de la lumière et de l'oxygène. PDT avec PhotoBarr (porfimer sodique) est un procédé en deux étapes. La première étape est l'injection intraveineuse de PhotoBarr (porfimère sodique). La clairance d'une variété de tissus se produit sur 40 à 72 heures, mais les tumeurs, la peau et les organes du système réticuloendothélial (y compris le foie et la rate) conservent PhotoBarr (porfimère sodique) pendant une période plus longue. L'éclairage avec une lumière laser de 630 nm de longueur d'onde constitue le deuxième stade de la thérapie. La sélectivité tumorale dans le traitement se produit par une combinaison de rétention sélective de PhotoBarr (porfimère sodique) et de livraison sélective de lumière.

La pharmacocinétique de PhotoBarr (porfimer sodique) a été étudiée chez 18 patients cancéreux qui ont reçu deux doses de PhotoBarr (porfimer sodique), 2 mg / kg chacune, administrées à 30 à 45 jours d'intervalle en injection IV lente sur 3 à 5 minutes. Les valeurs moyennes de Cmax étaient comparables après les première et deuxième administrations (43,1 ± 10,5 mcg / mL et 41,3 ± 8,7 mcg / mL, respectivement). Cependant, l'ASC0-inf moyen de porfimère était environ 34% plus élevé après la deuxième administration que celui après la première administration (3937 ± 1034 mcg.h / mL et 2937 ± 627 mcg.heure / mL, respectivement), indiquant une certaine accumulation lors de l'administration répétée. La demi-vie d'élimination du porfimère est passée de 410 à 725 heures après les première et deuxième administrations, respectivement.

PhotoBarr (porfimer sodique) était lié à environ 90% de protéines dans le sérum humain, étudié in vitro La liaison était indépendante de la concentration sur la plage de concentration de 20 à 100 mcg / ml.

Effet du genre

L'effet du sexe a été déterminé chez 18 patients (8 hommes et 10 femmes) qui ont reçu deux administrations de PhotoBarr (porfimer sodique) à 2 mg / kg dans les 30 à 45 jours d'intervalle en injection IV lente sur 3 à 5 minutes. Les valeurs moyennes de Cmax et d'ASC étaient comparables entre les hommes et les femmes après la première ou la deuxième administration.

Effet des déficiences hépatiques et rénales:

L'effet de l'insuffisance hépatique et rénale n'a pas été étudié.