Perdamole

Un complément à l'anti-coagulation orale pour la prophylaxie de la thrombo-embolie associée aux valves cardiaques prothétiques.

Adultes:

300 à 600 mg par jour en trois ou quatre doses.

Enfants:

Perdamole n'est pas recommandé pour les enfants.

Perdamole doit généralement être pris avant les repas.

Hypersensibilité à l'un des composants du produit.

En cas de conditions héréditaires rares pouvant être incompatibles avec un excipient du produit (veuillez vous référer aux avertissements spéciaux et aux précautions d'emploi), l'utilisation du produit est contre-indiquée.

Entre autres propriétés, la dipyridamole agit comme vasodilatateur. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une maladie coronarienne sévère, y compris l'angine de poitrine instable et / ou un infarctus du myocarde récent, une obstruction de l'écoulement ventriculaire gauche ou une instabilité hémodynamique (par ex. insuffisance cardiaque décompensée).

Les patients traités par des doses orales régulières de Perdamole ne doivent pas recevoir de dipyridamole intraveineux supplémentaire. L'expérience clinique suggère que les patients traités par dipyridamole oral qui nécessitent également des tests de stress pharmacologique avec du dipyridamole intraveineux doivent interrompre les médicaments contenant du dipyridamole oral pendant vingt-quatre heures avant les tests de résistance.

Chez les patients atteints de myasthénie grave, un réajustement du traitement peut être nécessaire après des changements dans la posologie de dipyridamole (voir Interactions médicamenteuses).

Perdamole doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troubles de la coagulation.

Un petit nombre de cas ont été signalés dans lesquels il a été démontré que le dipyridamole non conjugué était incorporé dans des calculs biliaires dans une mesure variable (environ 70% en poids sec de pierre). Ces patients étaient tous âgés, présentaient des signes de cholangite ascendante et avaient été traités par dipyridamole oral pendant plusieurs années. Rien n'indique que le dipyridamole ait été le facteur initiateur de la formation de calculs biliaires chez ces patients. Il est possible que la déglucuronidation bactérienne du dipyridamole conjugué dans la bile soit le mécanisme responsable de la présence de dipyridamole dans les calculs biliaires.

Un comprimé enrobé de sucre contient 49 mg de saccharose, ce qui donne 294 mg de saccharose par dose quotidienne maximale recommandée pour les adultes. Les patients présentant les rares conditions héréditaires d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Cependant, les patients doivent être informés qu'ils peuvent ressentir des effets indésirables tels que des étourdissements pendant le traitement par Perdamole. Si les patients éprouvent des étourdissements, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines.

Les effets indésirables aux doses thérapeutiques sont généralement légers et transitoires

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, des fréquences ont été attribuées sur la base d'un essai aclinique (ESPS-2) dans lequel 1654 patients ont reçu du dipyridamole seul.

Fréquences

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Symptômes

En raison du faible nombre d'observations, l'expérience avec un surdosage de dipyridamole est limitée. Des symptômes tels qu'une sensation de chaleur, des bouffées de chaleur, de la transpiration, de l'agitation, une sensation de faiblesse, des étourdissements et des troubles angulaires peuvent être attendus. Une baisse de la pression artérielle et de la tachycardie peut être observée.

Thérapie

Une thérapie symptomatique est recommandée. Administration de dérivés de xanthine (par ex. aminophylline) peut inverser les effets hémodynamiques d'un surdosage de dipyridamole. En raison de sa large distribution dans les tissus et de son élimination principalement hépatique, le dipyridamole n'est probablement pas accessible à des procédures d'élimination améliorées.

Le dipyridamole inhibe l'absorption d'adénosine dans les érythrocytes, les plaquettes et les cellules endothéliales in vitro et in vivo; l'inhibition s'élève à 80% à son maximum et se produit en fonction de la dose à des concentrations thérapeutiques (0,5 - 2 µg / ml). Par conséquent, il y a une concentration accrue d'adénosine localement pour agir sur la plaquette A₂-récepteur, stimulant l'adénylate cyclase plaquettaire, augmentant ainsi les niveaux de cAMP plaquettaire. Ainsi, l'agrégation plaquettaire en réponse à divers stimuli tels que le PAF, le collagène et l'ADP est inhibée. L'agrégation plaquettaire réduite réduit la consommation de plaquettes à des niveaux normaux. De plus, l'adénosine a un effet vasodilatateur et c'est l'un des mécanismes par lesquels la dipyridamole produit de la vasodilatation.

Le dipyridamole inhibe la phosphodiestérase (PDE) dans divers tissus. Alors que l'inhibition de la cAMP-PDE est faible, les niveaux thérapeutiques inhibent la cGMP-PDE, augmentant ainsi l'augmentation du cGMP produit par l'EDRF (facteur de relaxation dérivé de l'endothélium, identifié comme NO).

Le dipyridamole stimule également la biosynthèse et la libération de prostacycline par l'endothélium.

Le dipyridamole réduit la thrombogénicité des structures subendothéliales en augmentant la concentration du médiateur protecteur 13-HODE (acide 13-hydroxyoctadécadiénique)

Après l'administration des comprimés enrobés de sucre, il y a un temps de latence de 10 à 15 minutes associé à la désintégration du comprimé et à la vidange gastrique. Par la suite, le médicament est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 heure. Concentrations plasmatiques moyennes (plage) géométriques à l'état d'équilibre avec 75 mg t.d.s. étaient de 1,86 µg / ml (1,23 - 3,27 µg / ml), et au creux étaient de 0,13 µg / ml (0,06 - 0,26 µg / ml). Avec 75 mg q.i.d. les concentrations maximales correspondantes étaient de 1,54 µg / ml (0,975 - 2,17 Î1⁄4g / ml), les concentrations minimales étaient de 0,269 µg / ml (0,168 - 0,547 µg / ml). Avec 100 mg q.i.d. les concentrations maximales correspondantes étaient de 2,36 µg / ml (1,13 - 3,81 µg / ml), les concentrations minimales étaient de 0,432 µg / ml (0,186 - 1,38 µg / ml). La linéarité de la dose de dipyridamole après administration d'une dose unique a été démontrée dans la plage de 25 à 150 mg.

Les évaluations pharmacocinétiques ainsi que les résultats expérimentaux dans des conditions de régime permanent indiquent que t.d.s. ou q.d.s. les schémas posologiques conviennent. Le traitement avec des comprimés de dipyridamole à l'état d'équilibre offre une biodisponibilité absolue d'env. 60% et biodisponibilité relative d'env. 95% par rapport à une solution administrée par voie orale. Cela est dû en partie à un effet de premier passage du foie qui élimine env. 1/3 de la dose administrée et en partie à une absorption incomplète.

Distribution

En raison de sa lipophilicité élevée, le log P 3.92 (n-octanol / 0,1 N, NaOH), le dipyridamole se distribue dans de nombreux organes.

Des études non cliniques indiquent que le dipyridamole est distribué préférentiellement au foie, puis aux poumons, aux reins, à la rate et au cœur, il ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique dans une large mesure et montre un transfert placentaire très faible. Des données non cliniques ont également montré que le dipyridamole peut être excrété dans le lait maternel.

La liaison aux protéines du dipyridamole est d'environ 97 à 99%; il est principalement lié à la glycoprotéine alpha-acide et à l'albumine.

Métabolisme

Le métabolisme du dipyridamole se produit dans le foie. Le dipyridamole est métabolisé par conjugaison avec l'acide glucuronique pour former principalement un monoglucuronide et seulement de petites quantités de diglucuronide. Dans le plasma, environ 80% de la quantité totale est composée par les parents, 20% de la quantité totale est du monoglucuronide avec administration orale.

Élimination

Des demi-vies dominantes allant de 2,2 à 3 heures ont été calculées après l'administration de Perdamole. Une demi-vie d'élimination terminale prolongée d'environ 15 h est observée. Cette phase d'élimination terminale est d'une importance relativement mineure en ce qu'elle représente une petite proportion de l'ASC totale, comme en témoigne le fait que l'état d'équilibre est atteint en 2 jours avec les deux t.d.s. et q.d.s., schémas. Il n'y a pas d'accumulation significative du médicament avec des doses répétées. L'excrétion rénale du composé d'origine est négligeable (<0,5%). L'excrétion urinaire du métabolite glucuronide est faible (5%), les métabolites sont principalement (environ 95%) excrétés par la bile dans les fèces, avec quelques signes de recirculation entéro-hépatique. La clairance totale est d'env. 250 ml / min et le temps de séjour moyen est d'env. 8 h (résultant d'un MRT intrinsèque d'env. 6,4 h et un temps d'absorption moyen de 1,4 h).

Sujets âgés

Les concentrations plasmatiques (déterminées en AUC) chez les sujets âgés (> 65 ans) étaient environ 50% plus élevées pour le traitement des comprimés et environ 30% plus élevées avec la prise de Perdamole 200 mg, gélules à libération modifiée que chez les sujets jeunes (<55 ans). La différence est causée principalement par une clairance réduite; l'absorption semble similaire. Une augmentation similaire des concentrations plasmatiques chez les patients âgés a été observée dans l'étude ESPS2.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d'insuffisance hépatique ne présentent aucun changement dans les concentrations plasmatiques de dipyridamole, mais une augmentation des glucuronides (pharmacodynamiquement inactifs). Il est suggéré de doser le dipyridamole sans restriction tant qu'il n'y a aucune preuve clinique d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

L'excrétion rénale étant très faible (5%), aucun changement de pharmacocinétique n'est à prévoir en cas d'insuffisance rénale. Dans l'essai ESPS2, chez des patients présentant des clairances de la créatinine allant d'environ 15 ml / min à> 100 ml / min, aucun changement n'a été observé dans la pharmacocinétique du dipyridamole ou de son métabolite glucuronide si les données étaient corrigées pour les différences d'âge.

Le dipyridamole a été largement étudié dans les modèles animaux et aucun résultat cliniquement significatif n'a été observé à des doses équivalentes à des doses thérapeutiques chez l'homme.

Sans objet.

Aucun.