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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 14.03.2022
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Mitoxantron-LANS est indiqué pour réduire l'incapacité neurologique et / ou la fréquence des rechutes cliniques chez les patients atteints de sclérose en plaques secondaire (chronique) progressive, récurrente ou aggravant la sclérose en plaques rémittente-récurrente (c.-à-d., patients dont l'état neurologique est significativement anormal entre les rechutes). Le mitoxantron-LANS n'est pas indiqué dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques primaire progressive.
Les schémas cliniques de la sclérose en plaques dans les études ont été caractérisés comme suit: les maladies rémittentes secondaires progressives et progressives ont été caractérisées par une augmentation progressive de l'invalidité avec ou sans rechutes cliniques superposées, et l'aggravation de la maladie récurrente-rémittente a été caractérisée par des rechutes cliniques entraînant une étape -aggravation de l'invalidité.
Le mitoxantron-LANS en association avec des corticostéroïdes est indiqué comme chimiothérapie initiale pour le traitement des patients souffrant de douleur liée au cancer avancé de la prostate réfractaire aux hormones.
Le mitoxantron-LANS en association avec d'autres médicaments approuvés est indiqué dans le traitement initial de la leucémie aiguë non lymphoïde (LAN) chez l'adulte. Cette catégorie comprend les leucémies aiguës myélogènes, promyélocytaires, monocytaires et érythroïdes.
(Voir aussi AVERTISSEMENTS)
Sclérose en plaques
La posologie recommandée de Mitoxantron-LANS est de 12 mg / m² administrée en perfusion intraveineuse courte (environ 5 à 15 minutes) tous les 3 mois. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être évaluée par échocardiogramme ou MUGA avant l'administration de la dose initiale de Mitoxantron-LANS et de toutes les doses suivantes. En plus, Les évaluations de la FEVG sont recommandées si des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive se développent à tout moment pendant le traitement par Mitoxantron-LANS Mitoxantron-LANS ne doit pas être administré aux patients atteints de sclérose en plaques avec une FEVG <50%, avec une réduction cliniquement significative de la FEVG, ou à ceux qui ont reçu une dose cumulée à vie ≥ 140 mg / m². La numération globulaire complète, y compris les plaquettes, doit être surveillée avant chaque cours de Mitoxantron-LANS et dans le cas où des signes ou symptômes d'infection se développent. Mitoxantron-LANS ne doit généralement pas être administré aux patients atteints de sclérose en plaques dont le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 500 cellules / mm³. Les tests de la fonction hépatique doivent également être surveillés avant chaque cours. Le traitement par mitoxantron-LANS chez les patients atteints de sclérose en plaques avec des tests de fonction hépatique anormaux n'est pas recommandé car la clairance de mitoxantron-LANS est réduite par une insuffisance hépatique et aucune mesure de laboratoire ne peut prédire la clairance du médicament et les ajustements posologiques.
Les femmes atteintes de sclérose en plaques qui sont biologiquement capables de devenir enceintes, même si elles utilisent le contrôle des naissances, doivent subir un test de grossesse et les résultats doivent être connus avant de recevoir chaque dose de Mitoxantron-LANS (voir AVERTISSEMENTS, Grossesse).
Cancer de la prostate réfractaire aux hormones
Sur la base des données de deux essais comparatifs de phase 3 de Mitoxantron-LANS plus corticostéroïdes versus corticostéroïdes seuls, la posologie recommandée de Mitoxantron-LANS est de 12 à 14 mg / m² administrée en perfusion intraveineuse courte tous les 21 jours.
Thérapie initiale combinée pour l'ANLL chez les adultes
Pour l'induction, la posologie recommandée est de 12 mg / m² de mitoxantron-LANS par jour les jours 1 à 3 administrés en perfusion intraveineuse et de 100 mg / m² de cytarabine pendant 7 jours, administrés en perfusion continue de 24 heures les jours 1 à 7.
La plupart des rémissions complètes se produiront après le cours initial du traitement d'induction. En cas de réponse antileucémique incomplète, un deuxième cours d'induction peut être donné. Le mitoxantron-LANS doit être administré pendant 2 jours et la cytarabine pendant 5 jours en utilisant les mêmes doses quotidiennes.
Si une toxicité non hématologique sévère ou mortelle est observée au cours de la première induction, la deuxième voie d'induction doit être suspendue jusqu'à ce que la toxicité disparaisse.
La thérapie de consolidation qui a été utilisée dans deux grands essais multicentriques randomisés était composée de Mitoxantron-LANS, 12 mg / m² administrés par perfusion intraveineuse quotidiennement les jours 1 et 2 et de cytarabine, 100 mg / m² pendant 5 jours administrés en perfusion continue de 24 heures. les jours 1 à 5. Le premier cours a été administré environ 6 semaines après le cours d'induction final; le second a généralement été administré 4 semaines après le premier. Une myélosuppression sévère s'est produite. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Insuffisance hépatique
Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique, aucune mesure de laboratoire ne permet actuellement de recommandations d'ajustement posologique. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales, Insuffisance hépatique)
Précautions de préparation et d'administration
Le conceentrateur mitoxantron-LANS DOIT ÊTRE DILUÉ PRÉVU À UTILISER
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le récipient le permettent.
La dose de Mitoxantron-LANS doit être diluée à au moins 50 ml avec une injection de chlorure de sodium à 0,9% (USP) ou une injection de dextrose à 5% (USP). Le mitoxantron-LANS peut être encore dilué dans le dextrose à 5% dans l'eau, la solution saline normale ou le dextrose à 5% avec de la solution saline normale et utilisé immédiatement. NE PAS CONGELER .
Le mitoxantron-LANS ne doit pas être mélangé dans la même perfusion que l'héparine car un précipité peut se former. Étant donné que des données de compatibilité spécifiques ne sont pas disponibles, il est recommandé de ne pas mélanger Mitoxantron-LANS dans la même perfusion avec d'autres médicaments. La solution diluée doit être introduite lentement dans le tube sous forme de perfusion intraveineuse en fonctionnement libre de 0,9% d'injection de chlorure de sodium (USP) ou de 5% d'injection de de dextrose (USP) sur une période d'au moins 3 minutes. Les solutions de perfusion inutilisées doivent être jetées immédiatement de manière appropriée. En cas d'utilisation multidose, après pénétration du bouchon, la portion restante du concentré non dilué Mitoxantron-LANS doit être conservée au plus tard 7 jours entre 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F) ou 14 jours sous réfrigération. NE PAS CONGELER. NE CONTIENT PAS DE PRÉSERVATEUR .
Les soins dans l'administration de Mitoxantron-LANS réduiront les risques d'extravasation. Mitoxantron-LANS doit être administré dans le tube d'une perfusion intraveineuse en cours d'exécution libre de 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP ou 5% d'injection de de dextrose, USP. Le tube doit être fixé à une aiguille papillon ou à un autre appareil approprié et inséré de préférence dans une grosse veine. Si possible, évitez les veines sur les articulations ou les extrémités avec un drainage veineux ou lymphatique compromis. Des précautions doivent être prises pour éviter l'extravasation au site de perfusion et pour éviter tout contact de Mitoxantron-LANS avec la peau, les muqueuses ou les yeux. Les mitoxantron-LANS NE DOIVENT PAS ÊTRE ADMINISTRÉS DE SUBCUTANÉE. Si des signes ou symptômes d'extravasation se sont produits, notamment des brûlures, des douleurs, une prurit, un érythème, un gonflement, une décoloration bleue ou une ulcération, l'injection ou la perfusion doit être immédiatement interrompue et redémarrée dans une autre veine. Pendant l'administration intraveineuse de Mitoxantron-LANS, une extravasation peut survenir avec ou sans sensation de piqûre ou de brûlure, même si le sang revient bien sur l'aspiration de l'aiguille de perfusion. S'il est connu ou suspecté qu'une extravasation sous-cutanée s'est produite, il est recommandé de placer des packs de glace intermittents sur la zone d'extravasation et d'élever l'extrémité affectée. En raison de la nature progressive des réactions d'extravasation, la zone d'injection doit être fréquemment examinée et la consultation chirurgicale doit être obtenue tôt s'il y a un signe de réaction locale.
La peau accidentellement exposée à Mitoxantron-LANS doit être rincée copieusement à l'eau tiède et si les yeux sont impliqués, des techniques d'irrigation standard doivent être utilisées immédiatement. L'utilisation de lunettes, de gants et de robes de protection est recommandée pendant la préparation et l'administration du médicament.
Des procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être envisagées. Plusieurs lignes directrices à ce sujet ont été publiées.1-4 Il n'est pas généralement admis que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires ou appropriées.
Mitoxantron-LANS est contre-indiqué chez les patients qui ont démontré une hypersensibilité préalable à celui-ci.
AVERTISSEMENTS
QUAND Mitoxantron-LANS EST UTILISÉ EN HAUTE DOS ( > 14 mg / m² / j x 3 jours) TEL QUE INDIQUÉ POUR LE TRAITEMENT DE LA LEUKÉMIE, UNE MYELOSUPPRESSION GRAVANTE OCCURERA. PAR CONSÉQUENT, IL EST RECOMMANDÉ QUE les mitoxantrons-LANS soient ADMINISTRÉS UNIQUEMENT PAR LES PHYSICIENS EXPÉRIENCÉS DANS LA CHÉMOTHÉRAPIE DE CETTE MALADIE. LES SERVICES DE LABORATOIRE ET DE SUPPORTIVE DOIVENT ÊTRE DISPONIBLES AU SUIVI HÉMATOLOGIQUE ET DE CHIMITORATION ET DE CHIMITÉ, Y COMPRIS LES ANTIBIOTIQUES. LES PRODUITS SANG ET SANG DOIVENT ÊTRE DISPONIBLES AUX PATIENTS DE SOUTIEN PENDANT LA PÉRIODE ATTENDUE DE L'HYPOPLASIE MÉDULLAIRE ET DE LA SEULE MYELOSUPPRESSION. LES SOINS PARTICULIERS DEVRAIENT ÊTRE DONNÉS À ASSURER UNE PLUS ÉLEURÉE (SI CE TRAITEMENT EST UTILISÉ) ET LES PATIENTS DEVRAIENT ÊTRE SUIVISES ENTIÈREMENT PENDANT CE PHASE. Mitoxantron-LANS ADMINISTRÉS À TOUT DOSE PEUT CAUSER MYELOSUPPRESSION .
Général
Les patients présentant une myélosuppression préexistante à la suite d'un traitement médicamenteux antérieur ne doivent pas recevoir Mitoxantron-LANS, sauf s'il est estimé que le bénéfice possible d'un tel traitement justifie le risque d'une nouvelle suppression médullaire.
L'innocuité de Mitoxantron-LANS (mitoxantrone pour le concentré d'injection) chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'est pas établie (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
La sécurité d'utilisation par des voies autres que l'administration intraveineuse n'a pas été établie.
Le mitoxantron-LANS n'est pas indiqué pour l'injection sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Des cas de neuropathie locale / régionale, certains irréversibles, après injection intra-artérielle ont été signalés.
Le mitoxantron-LANS ne doit pas être administré par injection intrathécale. Des cas de neuropathie et de neurotoxicité, à la fois centrale et périphérique, ont été signalés après une injection intrathécale. Ces rapports ont inclus des crises conduisant au coma et à des séquelles neurologiques sévères, et une paralysie avec dysfonction intestinale et vésicale.
Les inhibiteurs de la topoisomérase II, y compris le mitoxantron-LANS, ont été associés au développement d'une leucémie myéloïde aiguë secondaire et d'une myélosuppression.
Effets cardiaques
En raison du danger possible d'effets cardiaques chez les patients précédemment traités par la daunorubicine ou la doxorubicine, le rapport bénéfice / risque du traitement par Mitoxantron-LANS chez ces patients doit être déterminé avant de commencer le traitement.
Des changements cardiaques fonctionnels, notamment des diminutions de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et une insuffisance cardiaque congestive irréversible peuvent survenir avec Mitoxantron-LANS. La toxicité cardiaque peut être plus fréquente chez les patients traités par des anthracyclines, une radiothérapie médiastinale antérieure ou une maladie cardiovasculaire préexistante. Ces patients doivent subir une surveillance cardiaque régulière de la FEVG dès le début du traitement. Les patients cancéreux qui ont reçu des doses cumulées de 140 mg / m² seuls ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques avaient une probabilité cumulative de 2,6% d'insuffisance cardiaque congestive clinique. Dans les essais d'oncologie comparative, le taux de probabilité cumulatif global de diminutions modérées ou sévères de la FEVG à cette dose était de 13%.
Sclérose en plaques
Des changements dans la fonction cardiaque peuvent survenir chez les patients atteints de sclérose en plaques traités par Mitoxantron-LANS. Dans un essai contrôlé (étude 1, voir Essais cliniques, Sclérose en plaques), deux patients (2%) sur 127 recevant Mitoxantron-LANS, l'un recevant une dose de 5 mg / m² et l'autre recevant la dose de 12 mg / m², avaient des valeurs de FEVG qui ont diminué à moins de 50%. Un patient supplémentaire recevant 12 mg / m², qui n'a pas mesuré la FEVG, a présenté une diminution d'une autre mesure échocardiographique de la fonction ventriculaire (courtage fractionnaire) qui a conduit à l'arrêt de l'essai (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Sclérose en plaques). Aucun essai contrôlé n'a été signalé d'insuffisance cardiaque congestive dans les deux essais contrôlés.
Les patients atteints de SEP doivent être évalués pour les signes et symptômes cardiaques par des antécédents, un examen physique, un ECG et une évaluation quantitative de la FEVG en utilisant une méthodologie appropriée (ex. Échocardiogramme, MUGA, IRM, etc.) avant le début du traitement par Mitoxantron-LANS. Les patients atteints de SEP avec une FEVG de base inférieure à la limite inférieure de la normale ne doivent pas être traités avec Mitoxantron-LANS. Les évaluations ultérieures de la FEVG et de l'ECG sont recommandées si des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive se développent et avant chaque dose administrée aux patients atteints de SEP. Mitoxantron-LANS ne doit pas être administré aux patients atteints de SEP qui présentent une réduction de la FEVG en dessous de la limite inférieure de la normale, à ceux qui subissent une réduction cliniquement significative de la FEVG ou à ceux qui ont reçu une dose cumulée à vie de 140 mg / m². Les patients atteints de SEP doivent subir une évaluation quantitative annuelle de la FEV après avoir arrêté Mitoxantron-LANS pour surveiller la cardiotoxicité tardive.
Leucémie
Une insuffisance cardiaque congestive aiguë peut parfois survenir chez les patients traités par Mitoxantron-LANS pour ANLL. Dans les essais comparatifs de première ligne de Mitoxantron-LANS + cytarabine vs daunorubicine + cytarabine chez des patients adultes atteints d'ANLL non traitée auparavant, le traitement a été associé à une insuffisance cardiaque congestive chez 6,5% des patients de chaque bras. Une relation causale entre la pharmacothérapie et les effets cardiaques est difficile à établir dans ce contexte car la fonction myocardique est fréquemment déprimée par l'anémie, la fièvre et l'infection, et l'hémorragie qui accompagnent souvent la maladie sous-jacente.
Cancer de la prostate réfractaire aux hormones
Des changements cardiaques fonctionnels tels que des diminutions de la FEVG et une insuffisance cardiaque congestive peuvent survenir chez les patients atteints d'un cancer de la prostate réfractaire aux hormones traités par Mitoxantron-LANS. Dans un essai comparatif randomisé de Mitoxantron-LANS plus prednisone à faible dose vs prednisone à faible dose, 7 patients sur 128 (5,5%) traité avec Mitoxantron-LANS avait un événement cardiaque défini comme toute diminution de la FEVG en dessous de la plage normale, insuffisance cardiaque congestive (n = 3) ou ischémie myocardique. Deux patients avaient des antécédents de maladie cardiaque. La dose totale de Mitoxantron-LANS administrée aux patients atteints d'effets cardiaques variait de> 48 à 212 mg / m².
Parmi les 112 patients évaluables pour la sécurité sur le bras Mitoxantron-LANS + hydrocortisone de l'essai CALGB, 18 patients (19%) ont eu une réduction de la fonction cardiaque, 5 patients (5%) ont eu une ischémie cardiaque et 2 patients (2%) ont subi une hypertrophie pulmonaire . La gamme des doses totales de Mitoxantron-LANS administrées à ces patients n'est pas disponible.
Grossesse
Le mitoxantron-LANS peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de devenir enceintes. La mitoxantrone est considérée comme un tératogène humain potentiel en raison de son mécanisme d'action et des effets sur le développement démontrés par les agents apparentés. Le traitement des rates gravides pendant la période de gestation de l'organogenèse a été associé à un retard de croissance fœtale à des doses> 0,1 mg / kg / jour (0,01 fois la dose humaine recommandée en mg / m²). Lorsque des lapines gravides ont été traitées pendant l'organogenèse, une incidence accrue d'accouchement prématuré a été observée à des doses> 0,1 mg / kg / jour (0,01 fois la dose humaine recommandée en mg / m²). Aucun effet tératogène n'a été observé dans ces études, mais les doses maximales testées étaient bien inférieures à la dose humaine recommandée (0,02 et 0,05 fois chez le rat et le lapin, respectivement, en mg / m²). Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Les femmes atteintes de sclérose en plaques qui sont biologiquement capables de devenir enceintes doivent subir un test de grossesse avant chaque dose, et les résultats doivent être connus avant l'administration du médicament. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Leucémie secondaire
Le traitement par Mitoxantron-LANS® augmente le risque de développer une leucémie secondaire chez les patients atteints de cancer et chez les patients atteints de sclérose en plaques.
Dans une étude portant sur des patients atteints d'un cancer de la prostate, une leucémie myéloïde aiguë est survenue chez 1% (5/487) des patients traités par mitoxantrone contre aucun cas dans le groupe témoin (0/496) ne recevant pas de mitoxantrone à 4,7 ans de suivi.
Dans une étude prospective, ouverte, de tolérabilité et de surveillance de la sécurité des patients atteints de SEP traités par Mitoxantron-LANS® suivie pendant cinq ans (médiane de 2,8 ans), une leucémie est survenue chez 0,6% (3/509) des patients. Les publications décrivent des risques de leucémie de 0,25% à 2,8% chez les cohortes de patients atteints de SEP traités par Mitoxantron-LANS® et suivis pendant différentes périodes. Ce risque de leucémie dépasse le risque de leucémie dans la population générale. Les types les plus fréquemment rapportés étaient la leucémie promyélocytaire aiguë et la leucémie myélocytaire aiguë.
Chez 1774 patientes atteintes d'un cancer du sein qui ont reçu du mitoxantron-LANS en concomitance avec d'autres agents cytotoxiques et de la radiothérapie, le risque cumulatif de développer une leucémie myéloïde aiguë liée au traitement a été estimé à 1,1% et 1,6% à 5 et 10 ans, respectivement. Le deuxième rapport le plus important concernait 449 patientes atteintes d'un cancer du sein traitées par Mitoxantron-LANS, généralement en association avec la radiothérapie et / ou d'autres agents cytotoxiques. Dans cette étude, la probabilité cumulée de développer une leucémie secondaire a été estimée à 2,2% à 4 ans.
Une leucémie myéloïde aiguë secondaire a également été rapportée chez des patients cancéreux traités par des anthracyclines. Mitoxantron-LANS est une anthracène, un médicament apparenté. La survenue d'une leucémie secondaire est plus fréquente lorsque des anthracyclines sont administrées en association avec des agents antinéoplasiques nocifs pour l'ADN, lorsque les patients ont été fortement prétraités avec des médicaments cytotoxiques ou lorsque des doses d'anthracyclines ont été augmentées.
Les symptômes de la leucémie aiguë peuvent inclure des ecchymoses excessives, des saignements et des infections récurrentes.
PRÉCAUTIONS
Général
La thérapie avec Mitoxantron-LANS doit être accompagnée d'une surveillance étroite et fréquente des paramètres de laboratoire hématologique et chimique, ainsi que d'une observation fréquente des patients.
Les infections systémiques doivent être traitées en concomitance avec ou juste avant de commencer le traitement par Mitoxantron-LANS
Informations pour les patients
Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médication).
Informez les patients de la disponibilité d'un guide de médicaments et demandez-leur de lire le guide de médicaments avant d'initier un traitement par Mitoxantron-LANS et avant chaque perfusion. Consultez le guide de médication Mitoxantron-LANS avec chaque patient avant le début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Demandez aux patients que Mitoxantron-LANS ne doit être pris que comme prescrit.
Informez les patients que Mitoxantron-LANS peut provoquer une myélosuppression et informez les patients des signes et symptômes de la myélosuppression. Informez les patients que Mitoxantron-LANS peut provoquer une insuffisance cardiaque congestive qui peut entraîner la mort même chez les personnes qui n'ont jamais eu de problèmes cardiaques auparavant, et informez les patients des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Conseiller aux patients recevant Mitoxantron-LANS de traiter la sclérose en plaques qu'ils devraient recevoir une surveillance cardiaque avant chaque dose de Mitoxantron-LANS et chaque année après l'arrêt de Mitoxantron-LANS
Le mitoxantron-LANS peut transmettre une couleur bleu-vert à l'urine pendant 24 heures après l'administration, et il faut conseiller aux patients de s'y attendre pendant le traitement. Une décoloration bleuâtre de la sclérotique peut également se produire.
Tests de laboratoire
Une numération formule sanguine complète, y compris des plaquettes, doit être obtenue avant chaque cure de Mitoxantron-LANS et dans le cas où des signes et symptômes d'infection se développent. Des tests de la fonction hépatique doivent également être effectués avant chaque cours de traitement. Le traitement par mitoxantron-LANS chez les patients atteints de sclérose en plaques avec des tests de fonction hépatique anormaux n'est pas recommandé car la clairance de mitoxantron-LANS est réduite par une insuffisance hépatique et aucune mesure de laboratoire ne peut prédire la clairance du médicament et les ajustements posologiques.
Dans le traitement par leucémie, une hyperuricémie peut survenir à la suite d'une lyse rapide des cellules tumorales par Mitoxantron-LANS. Les taux d'acide urique sérique doivent être surveillés et un traitement hypouricémique instauré avant le début du traitement antileucémique.
Les femmes atteintes de sclérose en plaques qui sont biologiquement capables de devenir enceintes, même si elles utilisent le contrôle des naissances, doivent subir un test de grossesse et les résultats doivent être connus avant de recevoir chaque dose de Mitoxantron-LANS (voir AVERTISSEMENTS, Grossesse).
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Traitement intraveineux des rats et des souris, une fois tous les 21 jours pendant 24 mois, avec Mitoxantron-LANS a entraîné une augmentation de l'incidence du fibrome et des tumeurs auditives externes du canal chez le rat à une dose de 0,03 mg / kg (0,02 plier la dose humaine recommandée, sur une base mg / m²) et adénome hépatocellulaire chez la souris mâle à une dose de 0,1 mg / kg (0,03 plier la dose humaine recommandée, sur une base mg / m²). Le traitement intraveineux des rats, une fois tous les 21 jours pendant 12 mois avec Mitoxantron-LANS, a entraîné une augmentation de l'incidence des tumeurs externes du canal auditif chez le rat à une dose de 0,3 mg / kg (0,15 fois la dose humaine recommandée, en mg / m²). base).
Mutagenèse
Mitoxantron-LANS était clastogène dans le test in vivo de la moelle osseuse de rat. Le mitoxantron-LANS était également clastogène en deux in vitro tests; il a induit des dommages à l'ADN dans les hépatocytes primaires de rat et les échanges de chromatides sœurs dans les cellules ovariennes de hamster chinois. Le mitoxantron-LANS était mutagène dans les systèmes d'essai bactériens et mammifères (Ames / Salmonella et E. coli et L5178Y TK + / - lymphome de souris).
Populations spéciales
Insuffisance hépatique
Les patients atteints de sclérose en plaques qui ont une insuffisance hépatique ne doivent généralement pas être traités par Mitoxantron-LANS. Mitoxantron-LANS doit être administré avec prudence aux autres patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'ASC est plus de trois fois supérieure à la valeur observée chez les patients dont la fonction hépatique est normale.
Grossesse
Catégorie de grossesse D (voir AVERTISSEMENTS).
Mères infirmières
Le mitoxantron-LANS est excrété dans le lait maternel et des concentrations importantes (18 ng / ml) ont été signalées pendant 28 jours après la dernière administration. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons de Mitoxantron-LANS, l'allaitement doit être interrompu avant de commencer le traitement.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Sclérose en plaques: Les études cliniques de Mitoxantron-LANS n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
Cancer de la prostate réfractaire aux hormones: Cent quarante-six patients âgés de 65 ans et plus et 52 patients plus jeunes (<65 ans) ont été traités avec Mitoxantron-LANS dans des études cliniques contrôlées. Ces études n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients plus jeunes pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus âgés. Cependant, une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.
Leucémie non lymphoïde aiguë: Bien que des études définitives avec Mitoxantron-LANS n'aient pas été réalisées chez des patients gériatriques atteints d'ANLL, la toxicité peut être plus fréquente chez les personnes âgées. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir des comorbidités liées à l'âge en raison d'une maladie ou d'un traitement de la maladie.
Sclérose en plaques
Mitoxantron-LANS a été administré à 149 patients atteints de sclérose en plaques dans deux essais cliniques randomisés, dont 21 patients ayant reçu Mitoxantron-LANS en association avec des corticostéroïdes.
Dans l'étude 1, la proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable était de 9,7% (n = 6) dans le bras Mitoxantron-LANS de 12 mg / m² (leucopénie, dépression, diminution de la fonction LV, douleur osseuse et vomissements, insuffisance rénale, et un arrêt pour prévenir les complications futures des infections répétées des voies urinaires) contre 3,1% (n = 2) dans le bras placebo (hépatite et infarctus du myocarde). Les expériences indésirables cliniques suivantes étaient significativement plus fréquentes dans les groupes Mitoxantron-LANS: nausées, alopécie, infection des voies urinaires et troubles menstruels, y compris l'aménorrhée.
Le tableau 4a résume les événements indésirables cliniques de toutes les intensités survenant chez ≥ 5% des patients dans l'un ou l'autre groupe de doses de Mitoxantron-LANS et qui étaient numériquement plus importants sous forme de médicament que sous placebo dans l'étude 1. La majorité de ces événements étaient d'intensité légère à modérée, et les nausées étaient le seul événement indésirable survenu avec une intensité sévère chez plus d'un patient (trois patients [5%] dans le groupe 12 mg / m²). Il convient de noter que l'alopécie consistait en une légère amincissement des cheveux.
Deux des 127 patients traités par Mitoxantron-LANS dans l'étude 1 avaient réduit la FEVG à moins de 50% à un moment donné au cours des 2 années de traitement. Un patient supplémentaire recevant 12 mg / m² n'a pas mesuré la FEVG, mais avait une autre mesure échocardiographique de la fonction ventriculaire (courtage fractionnaire) qui a conduit à l'arrêt de l'étude.
Tableau 4a: Événements indésirables de toute intensité survenant chez ≥ 5% des patients sous n'importe quelle dose de mitoxantron-LANS et qui étaient numériquement plus importants que dans l'étude du groupe placebo 1
Terme préféré | Pourcentage de patients | ||
Placebo (N = 64) | 5 mg / m² Mitoxantron-LANS (N = 65) | 12 mg / m² Mitoxantron-LANS (N = 62) | |
Nausées | 20 | 55 | 76 |
Alopécie | 31 | 38 | 61 |
Trouble menstruel * | 26 | 51 | 61 |
Aménorrhée * | 3 | 28 | 43 |
Infection des voies respiratoires supérieures | 52 | 51 | 53 |
Infection des voies urinaires | 13 | 29 | 32 |
Stomatite | 8 | 15 | 19 |
Arythmie | 8 | 6 | 18 |
Diarrhée | 11 | 25 | 16 |
Urine anormale | 6 | 5 | 11 |
ECG anormal | 3 | 5 | 11 |
Constipation | 6 | 14 | 10 |
Douleurs au dos | 5 | 6 | 8 |
Sinusite | 2 | 3 | 6 |
Maux de tête | 5 | 6 | 6 |
* Pourcentage de patientes. |
La proportion de patients présentant une infection au cours de l'étude 1 était de 67% pour le groupe placebo, 85% pour le groupe 5 mg / m² et 81% pour le groupe 12 mg / m². Cependant, peu de ces infections ont nécessité une hospitalisation: un patient placebo (téonsillite), trois patients à 5 mg / m² (entérite, infection des voies urinaires, infection virale) et quatre patients à 12 mg / m² (téonsillite, infection des voies urinaires [deux], endométrite).
Le tableau 4b résume les anomalies biologiques survenues chez ≥ 5% des patients dans l'un ou l'autre groupe de dose de Mitoxantron-LANS, et qui étaient numériquement plus fréquentes que dans le groupe placebo.
Tableau 4b: Anomalies de laboratoire survenant chez ≥ 5% des patients * à l'une ou l'autre dose de mitoxantron-LANS et qui étaient plus fréquentes que dans l'étude du groupe placebo 1
Événement | Pourcentage de patients | ||
Placebo (N = 64) | 5 mg / m² Mitoxantron-LANS (N = 65) | 12 mg / m² Mitoxantron-LANS (N = 62) | |
Leucopénie a | 0 | 9 | 19 |
Gamma-GT a augmenté | 3 | 3 | 15 |
SGOT a augmenté | 8 | 9 | 8 |
Granulocytopénie b | 2 | 6 | 6 |
Anémie | 2 | 9 | 6 |
SGPT a augmenté | 3 | 6 | 5 |
* Évalué en utilisant les critères de toxicité de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). <4000 cellules / mm³ <2000 cellules / mm³ |
Il n'y avait aucune différence entre les groupes de traitement dans l'incidence ou la gravité des événements hémorragiques.
Dans l'étude 2, Mitoxantron-LANS était administré une fois par mois. Les événements indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés dans le groupe Mitoxantron-LANS comprenaient l'aménorrhée (53% des patientes), l'alopécie (33% des patientes), les nausées (29% des patientes) et l'asthénie (24% des patientes). Les tableaux 5a et 5b résument respectivement les événements indésirables et les anomalies biologiques survenant chez> 5% des patients du groupe Mitoxantron-LANS et numériquement plus fréquents que dans le groupe témoin.
Tableau 5a: Événements indésirables de toute intensité survenant chez> 5% des patients * dans le groupe Mitoxantron-LANS et numériquement plus fréquents que dans l'étude du groupe témoin 2
Événement | Pourcentage de patients | |
MP (n = 21) | N + MP (n = 21) | |
Aménorrhée a | 0 | 53 |
Alopécie | 0 | 33 |
Nausées | 0 | 29 |
Asthénie | 0 | 24 |
Pharyngite / infection à gorge | 5 | 19 |
Gastralgie / brûlure d'estomac / douleur épigastrique | 5 | 14 |
Aphtose | 0 | 10 |
Mycose cutanée | 0 | 10 |
Rhinite | 0 | 10 |
Ménorragie a | 0 | 7 |
N = Mitoxantron-LANS, MP = méthylprednisolone * Évalué en utilisant les critères de toxicité communs du National Cancer Institute (NCI). a Pourcentage de patientes. |
Tableau 5b: Anomalies de laboratoire survenant chez> 5% des patients * dans le groupe Mitoxantron-LANS et numériquement plus fréquentes que dans l'étude du groupe témoin 2
Événement | Pourcentage de patients | |
MP (n = 21) | N + MP (n = 21) | |
WBC bas a | 14 | 100 |
ANC bas b | 10 | 100 |
Lymphocytes faibles | 43 | 95 |
Hémoglobine faible | 48 | 43 |
Plaquettes basses c | 0 | 33 |
SGOT haut | 5 | 15 |
SGPT élevé | 10 | 15 |
Glucose élevé | 5 | 10 |
Potassium faible | 0 | 10 |
N = Mitoxantron-LANS, MP = méthylprednisolone. * Évalué en utilisant les critères de toxicité communs du National Cancer Institute (NCI). a <4000 cellules / mm3 b <1500 cellules / mm3 c <100 000 cellules / mm3 |
Une leucopénie et une neutropénie ont été rapportées dans le groupe N + MP (voir tableau 5b).
La neutropénie s'est produite dans les 3 semaines suivant l'administration de Mitoxantron-LANS et était toujours réversible. Seules des infections d'intensité légère à modérée ont été signalées chez 9 des 21 patients du groupe N + MP et chez 3 des 21 patients du groupe MP; aucun de ces éléments n'a nécessité d'hospitalisation. Il n'y avait aucune différence entre les groupes de traitement dans l'incidence ou la gravité des événements hémorragiques. Il n'y a eu aucun retrait de l'étude 2 pour des raisons de sécurité.
Leucémie
Mitoxantron-LANS a été étudié chez environ 600 patients atteints de leucémie aiguë non lymphoïde (LAN). Le tableau 6 représente l'expérience des effets indésirables dans la grande étude comparative américaine sur la mitoxantrone + cytarabine vs daunorubicine + cytarabine. L'expérience de la grande étude internationale était similaire. Une expérience beaucoup plus large dans une variété d'autres types de tumeurs n'a révélé aucune réaction importante supplémentaire autre que la cardiomyopathie (voir AVERTISSEMENTS). Il convient de noter que les catégories d'effets indésirables répertoriées incluent des symptômes cliniques qui se chevauchent liés à la même condition, par ex., dyspnée, toux et pneumonie. De plus, les effets indésirables répertoriés ne peuvent pas tous nécessairement être attribués à la chimiothérapie car il est souvent impossible de distinguer les effets du médicament et les effets de la maladie sous-jacente. Il est clair, cependant, que la combinaison de mitoxantron-LANS + cytarabine était responsable des nausées et des vomissements, de l'alopécie, de la mucite / stomatite et de la myélosuppression.
Le tableau 6 résume les effets indésirables survenus chez les patients traités par Mitoxantron-LANS + cytarabine par rapport à ceux qui ont reçu de la daunorubicine + cytarabine pour le traitement de l'ANLL dans un grand essai américain prospectif randomisé multicentrique.
Les effets indésirables sont présentés comme des catégories majeures et des exemples sélectionnés de sous-catégories cliniquement significatives.
Tableau 6: Événements indésirables survenus chez des patients ANLL recevant de la mitoxantron-LANS ou de la daunorubicine
Événement | Induction [% pts entrant dans l'induction] | Consolidation [% pts entrant dans l'induction] | ||
NOV N = 102 | DAUN N = 102 | NOV N = 55 | DAUN N = 49 | |
Cardiovasculaire | 26 | 28 | 11 | 24 |
CHF | 5 | 6 | 0 | 0 |
Arythmies | 3 | 3 | 4 | 4 |
Saignement | 37 | 41 | 20 | 6 |
GI | 16 | 12 | 2 | 2 |
Pétéchies / ecchymoses | 7 | 9 | 11 | 2 |
Gastro-intestinal | 88 | 85 | 58 | 51 |
Nausées / vomissements | 72 | 67 | 31 | 31 |
Diarrhée | 47 | 47 | 18 | 8 |
Douleur abdominale | 15 | 9 | 9 | 4 |
Mucosite / stomatite | 29 | 33 | 18 | 8 |
Hépatique | 10 | 11 | 14 | 2 |
Jaunisse | 3 | 8 | 7 | 0 |
Infections | 66 | 73 | 60 | 43 |
UTI | 7 | 2 | 7 | 2 |
Pneumonie | 9 | 7 | 9 | 0 |
Sepsis | 34 | 36 | 31 | 18 |
Infections fongiques | 15 | 13 | 9 | 6 |
Échec rénal | 8 | 6 | 0 | 2 |
Fièvre | 78 | 71 | 24 | 18 |
Alopécie | 37 | 40 | 22 | 16 |
Pulmonaire | 43 | 43 | 24 | 14 |
Toux | 13 | 9 | 9 | 2 |
Dyspnée | 18 | 20 | 6 | 0 |
CNS | 30 | 30 | 34 | 35 |
Convulsions | 4 | 4 | 2 | 8 |
Maux de tête | 10 | 9 | 13 | 8 |
Oeil | 7 | 6 | 2 | 4 |
Conjonctivite | 5 | 1 | 0 | 0 |
NOV = Mitoxantron-LANS, DAUN = daunorubicine. |
Cancer de la prostate réfractaire aux hormones
Des informations détaillées sur l'innocuité sont disponibles pour un total de 353 patients atteints d'un cancer de la prostate réfractaire aux hormones traités par Mitoxantron-LANS, dont 274 patients ayant reçu Mitoxantron-LANS en association avec des corticostéroïdes.
Le tableau 7 résume les effets indésirables de tous les grades survenant chez ≥ 5% des patients dans l'essai CCI-NOV22.
Tableau 7: Événements indésirables de toute intensité survenant chez ≥ 5% des patients testés CCI-NOV22
Événement | N + P (n = 80) % | P (n = 81) % |
Nausées | 61 | 35 |
Fatigue | 39 | 14 |
Alopécie | 29 | 0 |
Anorexie | 25 | 6 |
Constipation | 16 | 14 |
Dyspnée | 11 | 5 |
Changement de lit de clou | 11 | 0 |
Œdème | 10 | 4 |
Infection systémique | 10 | 7 |
Mucosite | 10 | 0 |
UTI | 9 | 4 |
Emesis | 9 | 5 |
Douleur | 8 | 9 |
Fièvre | 6 | 3 |
Hémorragie / bruit | 6 | 1 |
Anémie | 5 | 3 |
Toux | 5 | 0 |
Diminution de la FEVG | 5 | 0 |
Anxiété / dépression | 5 | 3 |
Dyspepsie | 5 | 6 |
Infection cutanée | 5 | 3 |
Vision trouble | 3 | 5 |
N = Mitoxantron-LANS, P = prednisone. |
Aucun événement indésirable non hématologique de grade 3/4 n'a été observé chez> 5% des patients.
Le tableau 8 résume les événements indésirables de tous les grades survenant chez ≥ 5% des patients dans l'essai CALGB 9182.
Tableau 8: Événements indésirables de toute intensité survenant chez ≥ 5% des patients Essai CALGB 9182
Événement | N + H (n = 112) | H (n = 113) | ||
n | % | n | % | |
Diminution de WBC | 96 | 87 | 4 | 4 |
Granulocytes / bandes anormaux | 88 | 79 | 3 | 3 |
Diminution de l'hémoglobine | 83 | 75 | 42 | 39 |
Nombre anormal de lymphocytes | 78 | 72 | 27 | 25 |
Douleur | 45 | 41 | 44 | 39 |
Nombre anormal de plaquettes | 43 | 39 | 8 | 7 |
Phosphatase alcaline anormale | 41 | 37 | 42 | 38 |
Malaise / fatigue | 37 | 34 | 16 | 14 |
Hyperglycémie | 33 | 31 | 32 | 30 |
Œdème | 31 | 30 | 15 | 14 |
Nausées | 28 | 26 | 9 | 8 |
Anorexie | 24 | 22 | 16 | 14 |
BUN anormal | 24 | 22 | 22 | 20 |
Transaminase anormale | 22 | 20 | 16 | 14 |
Alopécie | 20 | 20 | 1 | 1 |
Fonction cardiaque anormale | 19 | 18 | 0 | 0 |
Infection | 18 | 17 | 4 | 4 |
Perte de poids | 18 | 17 | 13 | 12 |
Dyspnée | 16 | 15 | 9 | 8 |
Diarrhée | 16 | 14 | 4 | 4 |
Fièvre en l'absence d'infection | 15 | 14 | 7 | 6 |
Gain de poids | 15 | 14 | 16 | 15 |
Créatinine anormale | 14 | 13 | 11 | 10 |
Autre gastro-intestinal | 13 | 14 | 11 | 11 |
Vomissements | 12 | 11 | 6 | 5 |
Autre neurologique | 11 | 11 | 5 | 5 |
Hypocalcémie | 10 | 10 | 5 | 5 |
Hématurie | 9 | 11 | 5 | 6 |
Hyponatrémie | 9 | 9 | 3 | 3 |
Transpire | 9 | 9 | 2 | 2 |
Autre foie | 8 | 8 | 8 | 8 |
Stomatite | 8 | 8 | 1 | 1 |
Dysrythmie cardiaque | 7 | 7 | 3 | 3 |
Hypokaliémie | 7 | 7 | 4 | 4 |
Neuro / constipation | 7 | 7 | 2 | 2 |
Trouble neuro / moteur | 7 | 7 | 3 | 3 |
Trouble neuro / d'humeur | 6 | 6 | 2 | 2 |
Trouble de la peau | 6 | 6 | 4 | 4 |
Ischémie cardiaque | 5 | 5 | 1 | 1 |
Frissons | 5 | 5 | 0 | 0 |
Hémorragie | 5 | 5 | 3 | 3 |
Myalgias / arthralgias | 5 | 5 | 3 | 3 |
Autre rein / vessie | 5 | 5 | 3 | 3 |
Autre endocrinien | 5 | 6 | 3 | 4 |
Autre pulmonaire | 5 | 5 | 3 | 3 |
Hypertension | 4 | 4 | 5 | 5 |
Impuissance / libido | 4 | 7 | 2 | 3 |
Protéinurie | 4 | 6 | 2 | 3 |
Stérilité | 3 | 5 | 2 | 3 |
N = Mitoxantron-LANS, H = hydrocortisone |
Général
Réaction allergique
Des hypotensions, de l'urticaire, de la dyspnée et des éruptions cutanées ont été rapportées occasionnellement. Des réactions anaphylaxiques / anaphylactoïdes ont été rarement rapportées.
Cutané
Une extravasation au site de perfusion a été rapportée, ce qui peut entraîner un érythème, un gonflement, une douleur, une brûlure et / ou une décoloration bleue de la peau. L'extravasation peut entraîner une nécrose tissulaire avec un besoin résultant de débridement et de greffe de peau. Une phlébite a également été rapportée au site de la perfusion.
Hématologique
Les inhibiteurs de la topoisomérase II, y compris le mitoxantron-LANS, en association avec d'autres agents antinéoplasiques ou seuls, ont été associés au développement d'une leucémie aiguë (voir AVERTISSEMENTS).
Leucémie
La myélosuppression est rapide à l'apparition et est cohérente avec l'exigence de produire une hypoplasie importante de la moelle afin d'obtenir une réponse en leucémie aiguë. Les incidences d'infection et de saignement observées dans l'essai américain sont cohérentes avec celles signalées pour d'autres schémas d'induction standard.
Cancer de la prostate réfractaire aux hormones
Dans une étude randomisée où une escalade de la dose était nécessaire pour un nombre de neutrophiles supérieur à 1000 / mm³, une neutropénie de grade 4 (ANC <500 / mm³) a été observée chez 54% des patients traités par Mitoxantron-LANS + prednisone à faible dose. Dans un essai randomisé distinct où les patients ont été traités avec 14 mg / m², une neutropénie de grade 4 chez 23% des patients traités par Mitoxantron-LANS + hydrocortisone a été observée. La fièvre / infection neutropénique est survenue chez 11% et 10% des patients recevant Mitoxantron-LANS + corticostéroïdes, respectivement, dans les deux essais. Des plaquettes <50 000 / mm³ ont été notées chez 4% et 3% des patients recevant Mitoxantron-LANS + corticostéroïdes lors de ces essais, et il y a eu un décès de patient sur Mitoxantron-LANS + hydrocortisone dû à une hémorragie intracrânienne après une chute.
Gastro-intestinal
Les nausées et les vomissements sont survenus de manière aiguë chez la plupart des patients et peuvent avoir contribué aux rapports de déshydratation, mais étaient généralement légers à modérés et pouvaient être contrôlés par l'utilisation d'antiémétiques. Une stomatite / mucite est survenue dans la semaine suivant le traitement.
Cardiovasculaire
Une insuffisance cardiaque congestive, une tachycardie, des changements d'ECG, notamment des arythmies, des douleurs thoraciques et des diminutions asymptomatiques de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, se sont produits. (Voir AVERTISSEMENTS)
Pulmonaire
Une pneumonie interstitielle a été rapportée chez des patients cancéreux recevant une chimiothérapie combinée qui comprenait Mitoxantron-LANS
Il n'y a pas d'antidote spécifique connu pour Mitoxantron-LANS. Des surdoses accidentelles ont été rapportées. Quatre patients recevant 140 à 180 mg / m² en une seule injection de bolus sont décédés des suites d'une leucopénie sévère avec infection. Un soutien hématologique et un traitement antimicrobien peuvent être nécessaires pendant des périodes prolongées de myélosuppression sévère.
Bien que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'aient pas été étudiés, Mitoxantron-LANS est fortement lié aux tissus et il est peu probable que l'effet thérapeutique ou la toxicité soit atténué par péritonéale ou hémodialyse.
La pharmacocinétique de la mitoxantrone chez les patients après une administration intraveineuse unique de Mitoxantron-LANS® peut être caractérisée par un modèle à trois compartiments. La demi-vie alpha moyenne de la mitoxantrone est de 6 à 12 minutes, la demi-vie bêta moyenne est de 1,1 à 3,1 heures et la demi-vie gamma moyenne (terminale ou d'élimination) est de 23 à 215 heures (médiane d'environ 75 heures). Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'homme recevant plusieurs doses quotidiennes. La distribution aux tissus est importante: le volume de distribution à l'état d'équilibre dépasse 1 000 L / m². Les concentrations tissulaires de mitoxantrone semblent dépasser celles du sang pendant la phase d'élimination terminale. Chez le singe en bonne santé, la distribution au cerveau, à la moelle épinière, aux yeux et au liquide céphalo-rachidien est faible.
Chez les patients ayant reçu 15 à 90 mg / m² de Mitoxantron-LANS par voie intraveineuse, il existe une relation linéaire entre la dose et la zone sous la courbe concentration-temps (ASC).
La mitoxantrone est liée à 78% aux protéines plasmatiques dans la plage de concentration observée de 26455 ng / ml. Cette liaison est indépendante de la concentration et n'est pas affectée par la présence de phénytoïne, de doxorubicine, de méthotrexate, de prednisone, de prednisolone, d'héparine ou d'aspirine.
Métabolisme et élimination
La mitoxantrone est excrétée dans l'urine et les excréments sous forme inchangée ou de métabolites inactifs. Dans les études sur l'homme, 11% et 25% de la dose ont été récupérés dans l'urine et les excréments, respectivement, en tant que médicament parent ou métabolite au cours de la période de 5 jours suivant l'administration du médicament. Du matériel récupéré dans l'urine, 65% était un médicament inchangé. Les 35% restants étaient composés de dérivés d'acide monocarboxylique et dicarboxylique et de leurs conjugués glucuronides. Les voies menant au métabolisme du mitoxantron-LANS n'ont pas été élucidées.