Lamotrigine Canon

épilepsie

Adultes et enfants (plus de 12 ans): épilepsie (saisies partielles et généralisées, y compris les crises tonico-cloniques, ainsi que les convulsions au syndrome de Lennox-Gasto) dans le cadre d'une thérapie combinée ou d'une monothérapie.

Enfants de 3 à 12 ans : épilepsie (saisies partielles et généralisées, y compris les crises tonico-cloniques, ainsi que les convulsions au syndrome de Lennox-Gasto) dans le cadre d'une thérapie combinée. Après avoir maîtrisé l'épilepsie dans le contexte de la thérapie combinée, les antiépileptiques concomitants (PPE) peuvent être abolis et l'utilisation de la lamotrigine se poursuit en monothérapie; monothérapie d'absans typiques ;

Troubles bipolaires

Adultes (18 ans et plus): prévenir les troubles de l'humeur (dépression, manie, hypomanie, épisodes mixtes) chez les patients atteints de trouble bipolaire.

hypersensibilité à la lamotrigine ou à tout composant du médicament;

enfance jusqu'à 3 ans (pour cette forme de drogue).

Avec prudence : insuffisance rénale chronique, réactions allergiques ou éruption cutanée provoquée par d'autres médicaments anapileptiques dans l'anamnèse.

Les informations disponibles sur les effets secondaires sont divisées en deux sections: effets secondaires chez les patients épileptiques et effets secondaires chez les patients atteints de trouble bipolaire. Cependant, lorsque l'on considère le profil de sécurité de lamotridgin dans son ensemble, il est nécessaire de prendre en compte les informations des deux sections.

La classification conditionnelle suivante de la fréquence de développement des effets secondaires est utilisée: très souvent (> 1/10); souvent (> 1/100, <1/10); pas très souvent (> 1/1000, <1/100); rarement (> 1/1000, <1/1000); très rare (<1/10.

Épilepsie

De la peau et du tissu sous-cutané

En monothérapie : très souvent - éruptions cutanées.

Dans le cadre de la thérapie combinée: très souvent - éruptions cutanées; rarement - syndrome de Stevens-Johnson; très rarement - nécrolyse épidermique toxique.

Dans les essais cliniques en double aveugle, où la lamotridgin a été utilisée comme traitement d'association, l'incidence des éruptions cutanées chez les patients prenant de la lamotridgin était de 10% et chez les patients sous placebo de 5%. Dans 2% des cas, la survenue d'une éruption cutanée a provoqué l'abolition de la lamotridgin. L'éruption cutanée est principalement muette, se manifestant généralement au cours des 8 premières semaines suivant le début du traitement et passe après l'abolition du médicament. Il y a des rapports de rares cas de lésions cutanées graves potentiellement mortelles, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Layell). Bien que dans la plupart des cas, lorsque le médicament a été annulé, les symptômes étaient inversés, chez certains patients il y avait des cicatrices et, dans de rares cas, les conséquences fatales associées à la prise du médicament ont été enregistrées. Le risque global de développement d'une éruption cutanée était largement associé à une dose initiale élevée de lamotridgin et dépassant le taux d'augmentation recommandé des doses de lamotridgin; utilisation concomitante d'acide walpérétique; le développement d'une éruption cutanée a également été considéré comme une manifestation du syndrome d'hypersensibilité associé à diverses manifestations systémiques.

Du sang et du système lymphatique : très rarement - troubles hématologiques, y compris neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie, pancitopie, anémie aplasique, agranulocytose. Les troubles hématologiques peuvent ou non être associés au syndrome d'hypersensibilité.

Du côté du système immunitaire : très rarement - syndrome d'hypersensibilité (y compris les symptômes tels que fièvre, lymphadénopathie, gonflement du visage, troubles sanguins et fonction hépatique, syndrome de coagulation intravasculaire disséminé (SVD), troubles multi-organiques). L'éruption cutanée est également considérée comme faisant partie du syndrome d'hypersensibilité associé à diverses manifestations systémiques, notamment la fièvre, la lymphadénopathie. Patrie, troubles sanguins et fonction hépatique. Le syndrome survient avec différents degrés de gravité et peut dans de rares cas conduire au développement du syndrome DVS et des troubles multi-organiques. Il est important de noter que les premières manifestations d'hypersensibilité (c.-à-d. fièvre, lymphadénopathie) peut survenir même en l'absence de signes évidents d'éruption cutanée. Si de tels symptômes se développent, le patient doit être immédiatement examiné par le médecin, si une autre cause des symptômes n'est pas établie, la lamotridgin doit être annulée.

Troubles mentaux : souvent - irritabilité; pas très souvent - agressivité; très rarement - tics, hallucinations, confusion.

Du côté du système nerveux

En monothérapie : très souvent - maux de tête; souvent - somnolence, insomnie, étourdissements, tremblements; pas très souvent - ataxie.

Dans le cadre de la thérapie combinée: très souvent - maux de tête, étourdissements; souvent - nystagmus, tremblements, ataxie, somnolence, insomnie; très rarement - agitation, instabilité, troubles moteurs, aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson, troubles extrapyramides, choréoatéthose, augmentation de la fréquence des convulsions convulsives.

Il est rapporté que la lamotridgin peut aggraver les symptômes du parkinsonisme chez les patients atteints de la maladie existante de Parkinson, et dans des cas isolés, provoquer des symptômes d'extrapyramides et une choréoatéthose chez les patients sans troubles antérieurs.

Du côté des organes de vue: très souvent - diplopie, vision floue; rarement - conjonctivite.

Troubles intestinaux de l'estomac

En monothérapie : souvent - nausées.

Dans le cadre de la thérapie combinée: souvent - troubles gastro-intestinaux, y compris nausées et diarrhée.

Affections hépatobiliaires: très rarement - augmentation des taux d'enzymes hépatiques, altération de la fonction hépatique, insuffisance hépatique.

Une insuffisance hépatique se développe généralement en combinaison avec des symptômes d'hyperactivité, mais dans des cas isolés, il n'y avait aucun signe évident d'hypersensibilité.

Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: très rarement - syndrome du loup.

Violations générales : souvent - fatigue.

Violation bipolaire

Pour évaluer le profil de sécurité global de la lamotridgin, les effets indésirables suivants doivent être pris en compte avec ceux spécifiques à l'épilepsie.

De la peau et du tissu sous-cutané: très souvent - éruption cutanée; rarement - syndrome de Stevens-Johnson.

Selon l'évaluation de toutes les études (contrôlé et incontrôlé) pour l'étude de la lamotridgin chez les patients souffrant de troubles bipolaires, une éruption cutanée est survenue chez 14% de tous les patients ayant reçu de la lamotridine, alors que l'incidence des éruptions cutanées n'était que dans les études contrôlées de 9% chez les patients ayant reçu de la lamotridgin, et 8% chez les patients ayant reçu un placebo.

Du côté du système nerveux : très souvent - maux de tête; souvent - agitation, somnolence, vertiges.

Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: souvent - arthralgie.

Violations générales : souvent - douleur, y compris.h. maux de dos.

Une dose unique a été rapportée qui dépasse le maximum thérapeutique de 10 à 20 fois.

Symptômes : nystagmus, ataxie, altération de la conscience du coma.

Traitement: hospitalisation et thérapie symptomatique appropriée. Dans le cas d'une consommation récente de drogues (moins de 2 heures), un lavage gastrique est nécessaire.

Lamotrigin est un bloqueur du potentiel des canaux indépendants en sodium. Réduit l'activité pathologique des neurones sans opprimer leur fonction. Stabilise les membranes neuronales en influençant le Na⁺-canaux, bloque la libération excessive de glutamate sans réduire sa libération normale.

Aspiration. Lamotrigine rapidement et complètement absorbée par les intestins, pratiquement sans subir de métabolisme présystémique du premier passage.

C_max dans le plasma est atteint environ 2,5 heures après l'administration orale du médicament. T_max augmente légèrement après avoir mangé, mais le degré d'absorption reste inchangé.

La pharmacocinétique est de nature linéaire lors de la prise d'une dose unique allant jusqu'à 450 mg (la plus grande dose étudiée). Des fluctuations interindividuelles importantes de C sont observées_max en équilibre, cependant, avec de rares fluctuations chez chaque individu.

Distribution. La lamotrigine se lie aux protéines plasmatiques d'environ 55%. Il est peu probable que la libération du médicament à partir de protéines puisse conduire au développement d'un effet toxique.

V_d est de 0,92 à 1,22 l / kg.

Métabolisme. L'enzyme uridindifosfatglukuronyltransférase (UDF-glucuronyltransférase) participe au métabolisme de la lamotridinjine. La lamotrigine augmente dans une faible mesure son propre métabolisme en fonction de la dose. Cependant, rien ne prouve que la lamotridgin affecte la pharmacocinétique d'autres médicaments antiépileptiques et entre la lamotrigine et d'autres médicaments qui métabolisent le système du cytochrome P450, une interaction est possible.

La conclusion. Chez les adultes en bonne santé, la clairance de la lamotridine en équilibre est en moyenne (39 ± 14) ml / min.

La lamotrigine est métabolisée en glucuronides élevés par les reins. Moins de 10% du médicament est retiré par les reins inchangés, environ 2% par les intestins. Dégagement et T_1/2 ne dépendent pas de la dose. T_1/2 chez les adultes en bonne santé, il est en moyenne de 24 heures à 35 heures. Chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, une diminution de la clairance du médicament de 32% a été observée par rapport au groupe témoin, qui, cependant, n'a pas dépassé les limites des valeurs normales pour la population totale.

Sur T_1/2 la lamotridzhina est fortement influencée par les médicaments cooptés.

Moyen T_1/2 diminue à environ 14 h. avec une utilisation simultanée avec des médicaments qui stimulent la glucuronisation, tels que la carbamazépine et la phénytoïne, et atteint une moyenne de 19 heures. lorsqu'il est co-nommé avec de l'acide walprove.

Groupes spéciaux de patients

Enfants. Chez les enfants, la clairance de la lamotridzhin lors du calcul du poids corporel est plus élevée que chez les adultes; il est plus élevé chez les enfants de moins de 5 ans. Enfants T_1/2 la lamotrigine est généralement plus courte que chez l'adulte. Sa valeur moyenne est d'environ 7 heures avec une utilisation simultanée avec des médicaments favorisant la glucuronisation tels que la carbamazépine et la phénytoïne, et atteint une moyenne de 45 à 50 heures lorsqu'il est co-assemblé avec de l'acide walprove (voir. «Méthode d'application et de doses», «Interaction»).

Patients âgés. Aucune différence cliniquement significative dans la clairance de la lamotridgin chez les patients âgés n'a été trouvée par rapport aux jeunes patients.

Patients présentant une insuffisance rénale. En cas de violation de la fonction des reins, la dose initiale de lamotridgin est calculée conformément au schéma standard aux fins d'un médicament antiépileptique. Une réduction de dose ne peut être nécessaire qu'avec une diminution significative de la fonction des reins.

Patients présentant une insuffisance hépatique. Les doses initiales, croissantes et maintenues doivent être réduites d'environ 50% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade B pour Child Pugh) et de 75% chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (stade C pour Child Pugh). L'augmentation de la dose et le support de dose doivent être ajustés en fonction de l'effet clinique.

Performances cliniques chez les patients souffrant de troubles bipolaires. L'efficacité de la prévention des troubles de l'humeur chez les patients atteints de troubles bipolaires a été démontrée dans deux essais cliniques fondamentaux. À la suite d'une analyse combinée des résultats, il a été constaté que la durée de la rémission, défini comme le temps avant le premier épisode de dépression et avant le premier épisode de manie / hypomanie ou avant l'épisode mixte après stabilisation, est plus long dans le groupe lamotridgin par rapport au placebo. La durée de rémission est plus prononcée pour la dépression.

• Médicaments anti-épileptiques

L'UDF-glucuronyltransférase est l'enzyme principale qui métabolise la lamotrigine. Il n'y a pas de données sur la capacité de la lamotridgin à provoquer une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes oxydantes du foie. À cet égard, l'interaction entre la lamotridine et les médicaments métabolisant le système enzymatique du cytochrome P450 est peu probable. La lamotrigine peut stimuler son propre métabolisme, mais cet effet est modéré et n'a aucune conséquence cliniquement significative.

Tableau 6

L'effet d'autres médicaments sur la glucuronisation de la lamotridgin

Interaction avec PEP

L'acide valprove, qui supprime la glucuronisation de la lamotrigine, réduit la vitesse de son métabolisme et allonge son T moyen_1/2 presque 2 fois. Certaines PPE (telles que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et l'apprêt) qui stimulent le système enzymatique métabolique du foie accélèrent la glucuronisation de la lamotrijine et de son métabolisme. Le développement des effets secondaires par le système nerveux central a été signalé, notamment des étourdissements, de l'ataxie, de la diplopie, une vision trouble et des nausées chez les patients qui ont commencé à prendre de la carbamazépine dans le contexte du traitement par la lamotrigine. Ces symptômes se sont généralement produits après une diminution de la dose de carbamazépine. Un effet similaire a été observé lors de la nomination de la lamotridzhin et de l'okskarbazépine à des volontaires sains, le résultat de la réduction de la dose n'a pas été étudié. Des études ont montré que la lamotridgin n'affecte pas la concentration dans le plasma sanguin du SPE qui l'accompagne. Résultats de la recherche in vitro a montré que la lamotrigine ne déplace pas les autres PPE en raison des protéines plasmatiques sanguines. Avec la nomination simultanée de lamotrigine à une dose de 200 mg et d'oxcarbazépine à une dose de 1200 mg, ni l'oxcarbazépine ni la lamotridine ne violent le métabolisme de l'autre.

Interaction avec une utilisation combinée avec d'autres médicaments psychotropes

L'apport multiple de bupropion vers l'intérieur n'a pas d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lamotridine et provoque une légère augmentation du glucuronide de la lamotrigine AUC.

L'olanzapine à une dose de 15 mg réduit l'ASC et le C_max lamotrigine en moyenne de 24 et 20%, respectivement, ce qui est cliniquement insignifiant. La lamotrigine à une dose de 200 mg ne modifie pas la cinétique de l'olanzapine.

L'inhibition du métabolisme de la lamotridgin avec l'amitriptyline, le bupropion, le clonazépam, la fluoxétine, l'halopéridol ou le lorazépam a un impact minimal sur la formation de méthhabolite primaire de la lamotrijine 2-N-glucuronide. L'étude du métabolisme du buffuralol avec des enzymes hépatiques microsomales isolées chez l'homme nous permet de conclure que la lamotrigine ne réduit pas la clairance des médicaments métabolisés principalement par les isopéricmes du CYP2D6. Résultats de la recherche in vitro suggèrent également que la closeapine, la phénelzine, la rispéridone, la sertraline ou le trazodon ne devraient pas affecter la clairance de la lamotridine.

Interaction avec les contraceptifs hormonaux

L'effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique de la lamotrigine. La prise de contraceptifs oraux combinés contenant 30 μg d'éthinylestradiol et 150 μg de norgestrel gauche entraîne une augmentation d'environ deux fois de la clairance de la lamotrigine (après l'avoir prise vers l'intérieur), ce qui entraîne une diminution de l'ASC et du C_max lamotrigine en moyenne de 52 et 39%, respectivement. Pendant la semaine, sans prendre de médicament actif, il y a une augmentation de la concentration plasmatique de lamotridgin, tandis que la concentration de lamotridgin, mesurée à la fin de cette semaine avant l'introduction de la dose suivante, est en moyenne 2 fois plus élevée que pendant thérapie active.

L'effet de la lamotrigine sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux. Pendant l'équilibre, les concentrations de lamotridgin dans une dose de 300 mcg n'affectent pas la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol - un composant d'un contraceptif oral combiné. Il y a une légère augmentation de la clairance du deuxième composant du contraceptif oral - le longestrel gauche, ce qui a entraîné une diminution de l'ASC et du C_max normestrel gauche à 19 et 12%, respectivement. La mesure du FSG sérique, de la LG et de l'estradiol au cours de cette étude a révélé une légère diminution de la suppression de l'activité hormonale des ovaires chez certaines femmes, bien que la mesure de la progestérone plasmatique chez aucune des 16 femmes n'ait révélé de signes hormonaux d'ovulation. L'effet d'une augmentation modérée de la clairance du norgestrel gauche et des modifications des taux plasmatiques de FSG et de LG sur l'activité d'ovulation des ovaires n'a pas été établi. L'influence d'autres doses de lamotridine (sauf 300 mg / jour) n'a pas été étudiée et aucune étude n'a été menée avec l'inclusion d'autres médicaments hormonaux.

Interaction avec d'autres médicaments

Les effets d'autres contraceptifs oraux et de la thérapie de substitution hormonale n'ont pas été étudiés, bien qu'ils puissent avoir un effet similaire sur les indicateurs pharmacocinétiques de la lamotridzhine.

La rifampicine augmente la clairance de la lamotrigine et la réduit T_1/2 grâce à la stimulation des enzymes hépatiques responsables de la glucuronisation. Chez les patients recevant de la rifampicine en traitement concomitant, le régime de nomination de la lamotridgin doit correspondre au schéma recommandé pour la nomination conjointe de la lamotrigine et signifie stimuler la glucuronisation. Compatible avec les médicaments sédatifs et les scientifiques personnels.

Les médicaments myélotoxiques intensifient les manifestations de l'hématotoxicité du médicament.