Kepivance

Formes posologiques et forces

Pour injection: 6,25 mg de poudre lyophilisée dans des flacons unidoses.

Stockage et manutention

Kepivance est fourni sous forme de poudre lyophilisée dans des flacons unidoses contenant 6,25 mg de palifermine.

Kepivance les flacons sont fournis en:

• un pack de distribution contenant 3 flacons (NDC 66658-112-03)
• un pack de distribution contenant 6 flacons (NDC 66658-112-06)

Conserver les flacons Kepivance dans le pack de distribution dans sa boîte réfrigérée entre 2 ° et 8 ° C (36 ° et 46 ° F) jusqu'à temps d'utilisation. Protéger de la lumière.

Fabriqué par: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ), SE-112 76 Stockholm, Suède, États-Unis Révisé: juillet 2016

Kepivance est un facteur de croissance humain épithélial muco-cutané indiqué pour diminuer l'incidence et durée de la mucite buccale sévère chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques recevant une myélotoxique thérapie dans le cadre du soutien autologue des cellules souches hématopoïétiques. Kepivance est indiqué comme soins de soutien pour les régimes préparatoires qui devraient entraîner une mucite ≥ OMS de grade 3 dans le majorité des patients.

Limitations d'utilisation

L'innocuité et l'efficacité de Kepivance n'ont pas été établies chez les patients non hématologiques tumeurs malignes.

Kepivance n'a pas été efficace pour diminuer l'incidence de la mucite sévère chez les patients atteints tumeurs malignes hématologiques recevant un traitement myélotoxique dans le cadre de la tige hématopoïétique allogénique support cellulaire.

Kepivance n'est pas recommandé pour une utilisation avec du melphalan 200 mg / m² comme régime de conditionnement.

Régime posologique recommandé

La dose recommandée de Kepivance est de 60 mcg / kg / jour, administrée en bolus intraveineux pendant 3 jours consécutifs avant et 3 jours consécutifs après le traitement myélotoxique, pour un total de 6 doses.

Administrer les 3 premières doses avant le traitement myélotoxique. Administrer la troisième dose 24 à 48 heures avant au début d'une thérapie myélotoxique.

Administrer les 3 dernières doses après la fin du traitement myélotoxique; Administrer la première de ces doses le jour de la perfusion de cellules souches hématopoïétiques après la fin de la perfusion et au moins 7 jours après la administration la plus récente de Kepivance.

Préparation et administration

Préparation

Préparez la solution pour perfusion, en utilisant une technique aseptique, comme suit:

• Reconstituer la poudre lyophilisée Kepivance avec de l'eau stérile pour injection, USP (non fourni) par injectant lentement 1,2 ml d'eau stérile pour injection, USP pour donner une concentration finale de 5 mg / ml .
• Agitez doucement le contenu pendant la dissolution. Ne secouez pas et n'agitez pas vigoureusement le flacon. Dissolution de Kepivance peut prendre jusqu'à 3 minutes.
• Inspectez visuellement la solution pour la décoloration et les particules avant administration. Le la solution reconstituée doit être limpide et incolore. N'administrez pas Kepivance en cas de décoloration ou des particules sont observées. Ne filtrez pas la solution reconstituée pendant la préparation ou administration. Ne pas congeler la solution reconstituée. Protéger de la lumière.

Administration

• Administrer Kepivance par injection intraveineuse de bolus. Si l'héparine est utilisée pour maintenir une intraveineuse rincer la ligne avec une solution saline avant et après l'administration de Kepivance.
• La solution reconstituée ne contient aucun conservateur et est destinée à un usage unique uniquement. Jeter tout portion inutilisée.
• Après reconstitution, il est recommandé d'utiliser immédiatement le produit. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la solution reconstituée de Kepivance peut être conservée au réfrigérateur dans sa boîte à 2 ° 8 ° C (36 ° à 46 ° F) jusqu'à 24 heures.
• Avant l'injection, laissez Kepivance atteindre la température ambiante pendant une durée maximale de 1 heure protégée de la lumière. Jeter Kepivance à température ambiante pendant plus d'une heure.

Aucun

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Potentiel de stimulation de la croissance tumorale

L'innocuité et l'efficacité de Kepivance n'ont pas été établies chez les patients non hématologiques tumeurs malignes. Les effets de Kepivance sur la stimulation du récepteur KGF exprimant, non hématopoïétique les tumeurs chez les patients ne sont pas connues. Il a été démontré que Kepivance améliore la croissance de l'épithéliale humaine lignées cellulaires tumorales in vitro et d'augmenter le taux de croissance de la lignée cellulaire tumorale dans un modèle de xénogreffe de carcinome humain.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogénicité

Aucune augmentation liée au traitement de l'incidence des lésions néoplasiques ne s'est produite souris rasH2 transgéniques traitées avec 9 doses intraveineuses hebdomadaires de palifermine, 167 fois plus élevées que la dose humaine recommandée (sur une base mcg / kg).

Mutagénicité

Aucun effet clastogène ou mutagène de la palifermine n'a été observé chez les mammifères dosages d'aberration chromosomique ou tests de génotoxicité d'Ames.

Insuffisance de la fertilité

Les performances de reproduction, la fertilité et les paramètres d'évaluation des spermatozoïdes étaient non affecté lorsque la palifermine a été administrée par voie intraveineuse à des rats mâles et femelles avant et pendant accouplement à des doses allant jusqu'à 100 mcg / kg / jour. Diminution du nombre de spermatozoïdes épididymaires et augmentation de la postimplantation des pertes ont été observées à des doses ≥ 300 mcg / kg / jour (5 fois plus élevées que celles recommandées dose humaine, sur une base mcg / kg). L'augmentation de la perte préimplantatoire et une diminution de l'indice de fécondité l'ont été observé à une dose de palifermine de 1000 mcg / kg / jour.

Utilisation dans des populations spécifiques

Aucune différence liée au sexe n'a été observée dans la pharmacocinétique de Kepivance à des doses ≤ 60 mcg / kg.

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de Kepivance chez la femme enceinte femme. La palifermine est embryotoxique chez le lapin et le rat. Dans les études de toxicologie de la reproduction, augmenté une perte et une diminution du poids corporel fœtal ont été observées chez les deux lapins (2,5 fois le dose humaine maximale recommandée [MRHD], ajustée en fonction du poids corporel) et rat (8 fois le MRHD, activé une base mcg / kg). Kepivance ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères infirmières

On ne sait pas si Kepivance est sécrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés chez l'homme le lait et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de Kepivance, a il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte du importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

Les informations sur le dosage et la sécurité de Kepivance dans la population pédiatrique sont limitées. Cependant, utilisez de Kepivance chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 16 ans est étayé par des preuves adéquates et bien contrôlées études de Kepivance chez l'adulte et une étude de phase 1 qui a inclus 27 patients pédiatriques avec leucémie aiguë subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Trois groupes d'âge ont été étudiés: 1 an à 2 ans (n = 9 ans), de 3 à 11 ans (n = 9) et de 12 à 16 ans (n = 9); 56% étaient des hommes, 26% étaient de race blanche, 63% Hispanique; 81% ALL, 19% LMA. Les patients ont reçu un traitement cytotoxique à haute dose composé de irradiation corporelle totale fractionnée (TBI) (dose totale de 12 Gy), étoposide à haute dose (1500 mg / m²), et haut dose de cyclophosphamide (120 mg / kg) suivie du support des cellules souches hématopoïétiques allogéniques. Le l'intensité de la dose de ce schéma préparatoire est comparable à l'intensité de la dose de l'étude 1 préparatoire régime. Voir Études cliniques Kepivance a été administré par injection intraveineuse quotidienne pour 3. jours consécutifs avant le début du traitement cytotoxique et pendant 3 jours consécutifs après la perfusion de cellules souches hématopoïétiques. Trois niveaux de dose, 40, 60 et 80 mcg / kg / dose, ont été évalués. Là aucune toxicité limitant la dose n'a été identifiée à n'importe quel niveau de dose. Les événements indésirables étaient similaires à ceux-ci rapporté dans des études chez l'adulte. L'incidence des événements indésirables liés à la palifermine était la plus élevée dans les 80 μg / kg de cohorte. L'incidence globale de la mucite buccale de grade 3 et 4 de l'OMS était de 10/27 (37%).

La pharmacocinétique de Kepivance a été évaluée dans l'étude de phase 1. L'âge (1 à 16 ans) ne l'a pas fait affecter la pharmacocinétique de la palifermine sur la plage de doses (40 à 80 mcg / kg). Palifermine les concentrations ont diminué au cours des 30 premières minutes après l'administration. Une augmentation des concentrations de palifermine s'est produit environ 2 à 4 heures après l'administration de la dose pour certains sujets, qui a été suivie d'une seconde, lente phase de déclin. Une tendance similaire a été observée chez les patients adultes. La plage de demi-vie moyenne était de 2,6 à 5,6 heures chez les patients pédiatriques après la première dose de 60 mcg / kg de Kepivance. Aucune accumulation ne l'était observé après 3 doses consécutives de Kepivance. L'exposition à la palifermine n'a pas augmenté linéairement avec des doses croissantes. La première dose d'ASC0-inf (moyenne) de Kepivance 60 mcg / kg / jour chez les patients adultes (18 à 63 ans) était de 38,2 ng * h / ml contre 46,1 ng * h / mL (plage de moyens: 22,8 à 81,6) pour la pédiatrie patients (1 à 16 ans). La clairance moyenne était de 1730 ml / h / kg pour les adultes et de 2481 ml / h / kg (plage de signifie: 1700 à 3460) chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Kepivance n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus déterminer s'ils ont répondu différemment des sujets plus jeunes..

Co-administration avec l'héparine

L'interaction pharmacocinétique potentielle entre la palifermine et l'héparine a été évaluée en une seule dose étude chez 27 sujets sains recevant de la palifermine (60 mcg / kg) co-administrée avec et sans niveaux thérapeutiques d'héparine non fractionnée. Cette co-administration a entraîné une multiplication par 5 Palifermine AUC et une diminution de 80% de la CL moyenne. Il n'y a eu aucun effet significatif de la palifermine activité de l'héparine par rapport au temps de thromboplastine partielle activée (aPTT). Une deuxième étude était menée chez 31 sujets sains évaluables recevant de la palifermine (40 mcg / kg / jour pendant 3 jours) co-administrée avec et sans niveaux thérapeutiques d'héparine non fractionnée. Dans cette étude, la co-administration d'héparine et de palifermine a entraîné une augmentation de 425% de l'ASC de la palifermine et de 76,5 73,1 et 38,8% de diminution de la palifermine CL, du volume de distribution et de la demi-vie, respectivement. Ceux-ci les changements dans la palifermine PK n'ont pas eu d'effet notable sur l'expression du Ki67 dans les biopsies buccales, utilisées comme marqueur de la prolifération cellulaire épithéliale.

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de Kepivance chez la femme enceinte femme. La palifermine est embryotoxique chez le lapin et le rat. Dans les études de toxicologie de la reproduction, augmenté une perte et une diminution du poids corporel fœtal ont été observées chez les deux lapins (2,5 fois le dose humaine maximale recommandée [MRHD], ajustée en fonction du poids corporel) et rat (8 fois le MRHD, activé une base mcg / kg). Kepivance ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Expérience d'essai clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, des taux d'effets indésirables sont observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données décrites dans le tableau 1 et la discussion ci-dessous reflètent l'exposition à Kepivance chez 409 patients avec des tumeurs malignes hématologiques qui ont été inscrites à 3 essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo et une étude pharmacocinétique. Les patients ont reçu Kepivance avant ou avant et après les régimes de chimiothérapie myélotoxique, avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI), suivie d'hématopoïétique support de cellules souches. Kepivance a été administré à des doses quotidiennes allant de 5 à 80 mcg / kg / jour. Le la dose totale de Kepivance variait de 15 à 480 mcg / kg avec une médiane de 360 mcg / kg. La population avait un âge médian de 48 ans (intervalle: 41 à 60 ans), 62% étaient des hommes et 83% étaient des blancs avec 7,4% Noir et 6,2% hispanique. Le lymphome non hodgkinien (LNH) était la malignité la plus courante suivie par la maladie de Hodgkin, le myélome multiple et la leucémie.

Les effets indésirables les plus fréquemment attribués à Kepivance étaient des toxicités cutanées (éruption cutanée, érythème) œdème, prurit), toxicités orales (dysesthésie, décoloration de la langue, épaississement de la langue, altération de goût), douleur, arthralgie et dysesthésie. Le délai médian d'apparition de la toxicité cutanée était de 6 jours après la première des 3 doses quotidiennes consécutives de Kepivance, d'une durée médiane de 5 jours. Dans les patients recevant Kepivance, dysesthésie (y compris hyperesthésie, hypoesthésie et paresthésie) l'étaient généralement localisé dans la région périorale, tandis que chez les patients recevant des dysesthésies placebo, il y en avait plus susceptible de se produire dans les extrémités.

L'effet indésirable grave le plus courant attribué à Kepivance était une éruption cutanée, rapportée en moins de 1% (3/409) des patients traités. Des éruptions cutanées de grade 3 sont survenues chez 3% des patients (9/409) recevant Kepivance et 2% (5/241) recevant un placebo.

Tableau 1. Incidence des effets indésirables survenant avec une différence entre les groupes ≥ 5%

Cataractes

Dans une étude de sécurité post-commercialisation, l'incidence des cataractes était numériquement plus élevée chez les patients recevant Kepivance que dans la population témoin. (Voir Études cliniques).

Infections

Dans une étude post-approbation randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo conçue pour déterminer l'efficacité de Kepivance avec un schéma préparatoire au melphalan à forte dose, l'incidence de les infections émergentes du traitement étaient significativement plus importantes chez les patients traités par Kepivance par rapport à placebo. Au total, 281 patients ont été randomisés à 3 bras: Kepivance avant melphalan les jours -6, -5 -4 et après le melphalan les jours 0, 1 et 2 (avant-poste) (n = 115); Kepivance avant le melphalan les jours -6, -5 -4 (pré) (n = 109); ou placebo (n = 57). L'incidence des infections signalées était pré-post - 50%; pré - 47%; et placebo - 25%.

Constatations des tests de laboratoire

Élévations réversibles de la lipase sérique et de l'amylase, qui ne nécessitaient pas traitement, ont été rapportés chez 28% et 62% des patients recevant Kepivance et 23% et 54% des patients recevoir un placebo. En général, des augmentations de pic ont été observées pendant la période de traitement cytotoxique et retourné à la ligne de base le jour de la perfusion de cellules souches hématopoïétiques. L'amylase était principalement salivaire origine.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La signification clinique de les anticorps dirigés contre Kepivance sont inconnus mais peuvent inclure une diminution de l'activité et / ou une réactivité croisée avec d'autres membres de la famille des facteurs de croissance FGF.

Dans les essais cliniques, des échantillons de sérum de patients traités par Kepivance ont été testés pour les anticorps dirigés contre Kepivance à l'aide d'un test de liaison à base d'électrochémiluminescence. Douze des 645 patients (2%) ont été testés positif; aucun n'avait la preuve d'une activité neutralisante dans un test à base de cellules.

L'incidence de la positivité des anticorps dépend fortement du test spécifique et de sa sensibilité. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps dans un test peut être influencée par plusieurs des facteurs tels que la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et les sous-jacents maladie. Pour ces raisons, comparaison de l'incidence des anticorps contre Kepivance avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peuvent être trompeurs.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Kepivance dans la tige réglage de la greffe cellulaire. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement par une population incertaine taille, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec exposition au médicament.

• œdème vaginal et érythème ;
• Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (également connu sous le nom de «syndrome main-pied»)

Aucune donnée n'est disponible concernant les surdosages avec Kepivance.

La prolifération épithéliale des cellules a été évaluée par coloration immunohistochimique Ki67 chez des sujets sains. UNE Une augmentation de 3 fois ou plus de la coloration au Ki67 a été observée dans les biopsies buccales de 3 sur 6 saines sujets ayant reçu Kepivance à 40 mcg / kg / jour par voie intraveineuse pendant 3 jours, lorsqu'il a été mesuré 24 heures après le troisième dose. Une prolifération épithéliale dépendante de la dose a été observée chez des sujets sains, une seule doses intraveineuses de 120 à 250 mcg / kg 48 heures après l'administration.

La pharmacocinétique de Kepivance a été étudiée chez des sujets sains et des patients hématologiques tumeurs malignes. Après des doses intraveineuses uniques de 20 à 250 mcg / kg chez des sujets sains et de 60 mcg / kg patients cancéreux, les concentrations de Kepivance ont diminué de plus de 95% au cours des 30 premières minutes suivant la dose. Un léger augmentation ou plateau de concentration s'est produit à environ 1 à 4 heures, suivi d'un terminal phase de déclin. Kepivance a présenté une pharmacocinétique linéaire avec distribution extravasculaire. Dans le cancer patients par rapport aux sujets sains, après une dose unique de 60 mcg / kg de Kepivance, le total moyen la clairance corporelle (CL) était 2 à 4 fois plus élevée et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était 2 fois plus haut. La demi-vie d'élimination était similaire entre les sujets sains et les patients cancéreux (4,5 en moyenne heures avec une plage de 3,3 à 5,7 heures). Aucune accumulation de Kepivance n'a eu lieu après 3 consécutifs doses quotidiennes de 20 et 40 mcg / kg chez des sujets sains ou 60 mcg / kg chez les patients cancéreux. L'âge (1 à 16 ans) n'a pas affecté la pharmacocinétique de la palifermine sur le plage de doses de 40 à 80 mcg / kg.