Herceptin Hylecta

Cancer du sein adjuvant

HERCEPTIN HYLECTA est indiqué pour le traitement adjuvant des adultes avec HER2 nœud ou nœud surexprimant négatif (ER / PR négatif ou avec une caractéristique à haut risque) cancer du sein

• dans le cadre d'un schéma thérapeutique composé de doxorubicine , cyclophosphamide et paclitaxel ou docétaxel
• dans le cadre d'un schéma thérapeutique avec docétaxel et carboplatine
• en monothérapie suivant l'anthracycline multimodalité thérapie basée.

Sélectionnez les patients pour la thérapie basé sur un diagnostic compagnon approuvé par la FDA pour le trastuzumab .

Cancer du sein métastatique

HERCEPTIN HYLECTA est indiqué chez l'adulte:

• En association avec le paclitaxel pour le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique surexprimant HER2
• En tant qu'agent unique pour le traitement de HER2-overexpressing cancer du sein chez les patientes ayant reçu un ou plusieurs schémas de chimiothérapie pour les maladies métastatiques.

Sélectionnez les patients pour la thérapie basé sur un diagnostic compagnon approuvé par la FDA pour le trastuzumab .

Sélection du patient

Sélectionnez les patients en fonction de la surexpression de la protéine HER2 ou Amplification du gène HER2 dans les échantillons de tumeurs . Évaluation de la surexpression des protéines HER2 et du gène HER2 l'amplification doit être effectuée à l'aide de tests approuvés par la FDA spécifiques au sein cancer par des laboratoires ayant une compétence démontrée. Informations sur le Tests approuvés par la FDA pour la détection de la surexpression des protéines HER2 et HER2 l'amplification des gènes est disponible sur: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Performances de test incorrectes, y compris l'utilisation de suboptimale tissu fixe, incapacité à utiliser les réactifs spécifiés, écart par rapport à spécifique instructions de test et défaut d'inclure des commandes appropriées pour le test validation, peut conduire à des résultats peu fiables.

Doses et horaires recommandés

HERCEPTIN HYLECTA est destiné à un usage sous-cutané uniquement. HERCEPTIN HYLECTA a des instructions de dosage et d'administration différentes de celles produits intraveineux au trastuzumab. Ne pas administrer par voie intraveineuse.

Ne remplacez pas HERCEPTIN HYLECTA par ou avec ado-trastuzumab emtansine.

La dose recommandée d'HERCEPTIN HYLECTA est de 600 mg / 10 000 unités (600 mg de trastuzumab et 10 000 unités de hyaluronidase) administré par voie sous-cutanée pendant environ 2 à 5 minutes une fois tous les trois semaines.

Aucune dose de charge n'est requise. Aucun ajustement posologique pour le poids corporel du patient ou pour différents schémas de chimiothérapie concomitants sont obligatoire.

Durée du traitement

Les patientes atteintes d'un cancer du sein adjuvant doivent être traitées avec HERCEPTIN HYLECTA pendant 52 semaines ou jusqu'à la récidive de la maladie, selon la première éventualité survient en premier; prolonger le traitement du cancer du sein adjuvant au-delà d'un an est non recommandé.

Les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique (MBC) doivent l'être traité avec HERCEPTIN HYLECTA jusqu'à progression de la maladie.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il est recommandé d'administrer la prochaine dose de 600 mg / 10 000 unités (c.-à-d. la dose oubliée) dès que possible. L'intervalle entre les doses d'HERCEPTIN HYLECTA ultérieures ne doit pas être inférieur à trois semaines.

Modification de la posologie pour les effets indésirables

Cardiomyopathie

Évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) avant initiation de HERCEPTIN HYLECTA et à intervalles réguliers pendant le traitement. Retenir HERCEPTIN HYLECTA pendant au moins 4 semaines pour l'un ou l'autre des suivant:

• ≥16% de diminution absolue de la FEVG par rapport au prétraitement valeurs
• FEVG en dessous des limites institutionnelles de la normale et ≥10% diminution absolue de la FEVG par rapport aux valeurs de prétraitement.

HERCEPTIN HYLECTA peut être repris si, dans les 4-8 semaines, la FEVG revient à des limites normales et à la diminution absolue la ligne de base est ≤ 15%.

Arrêtez définitivement HERCEPTIN HYLECTA pour un baisse persistante (> 8 semaines) de la FEVG ou suspension de HERCEPTIN HYLECTA dosage à plus de 3 reprises pour cardiomyopathie.

Administration et stockage

Pour éviter les erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour garantir que le médicament en préparation et administré est HERCEPTIN HYLECTA et non l'ado-trastuzumab emtansine ou le trastuzumab intraveineux.

HERCEPTIN HYLECTA doit être administré par des soins de santé professionnel.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement particules et décoloration avant administration, chaque fois que solution et permis de conteneur. N'utilisez pas de flacon si les particules ou la décoloration l'est présent. Jeter toute portion inutilisée restant dans le flacon.

HERCEPTIN HYLECTA est à usage unique. Le 600 mg / 10 000 unités (600 mg de trastuzumab et 10 000 unités de hyaluronidase) est une solution une solution injectable prête à l'emploi qui n'a pas besoin d'être diluée.

Pour éviter le colmatage des aiguilles, fixez l'injection hypodermique aiguille de la seringue immédiatement avant l'administration suivie de volume réglage à 5 ml. HERCEPTIN HYLECTA est compatible avec le polypropylène et matériau de seringue en polycarbonate et transfert et injection en acier inoxydable aiguilles.

Préparez la seringue doseuse en mode contrôlé et validé conditions aseptiques. Après la suppression de la solution de HERCEPTIN HYLECTA le flacon et dans la seringue, remplacer l'aiguille de transfert par une seringue bouchon de fermeture. Étiquetez la seringue avec l'autocollant détachable.

Administration

Le site d'injection doit être alterné entre la gauche et cuisse droite. Les nouvelles injections doivent être administrées à au moins 2,5 cm de l'ancienne site précédent sur une peau saine et jamais dans des zones où la peau est rouge meurtri, tendre ou dur, ou des zones où il y a des taupes ou des cicatrices. Pendant le cours de traitement avec HERCEPTIN HYLECTA autres médicaments pour l'administration sous-cutanée doit de préférence être injectée sur différents sites. La dose doit être administrée par voie sous-cutanée sur environ 2 à 5 minutes.

Stockage

Si la seringue contenant HERCEPTIN HYLECTA n'est pas utilisée immédiatement, la seringue peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C) jusqu'à 24 heures puis à température ambiante (20 ° C à 25 ° C) pour jusqu'à à 4 heures. Protéger de la lumière. Ne pas secouer ni congeler.

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Cardiomyopathie

HERCEPTIN HYLECTA peut provoquer un cardiaque ventriculaire gauche dysfonctionnement, arythmies, hypertension, insuffisance cardiaque invalidante, cardiomyopathie , et la mort cardiaque . HERCEPTIN HYLECTA peut également provoquer un déclin asymptomatique de la FEVG

L'incidence de l'incidence de 4 à 6 fois dysfonction myocardique symptomatique chez les patients recevant du trastuzumab en tant que agent unique ou en association par rapport à ceux qui ne reçoivent pas trastuzumab. L'incidence absolue la plus élevée se produit lorsque le trastuzumab l'est administré avec une anthracycline. L'incidence du myocarde symptomatique dysfonctionnement du trastuzumab intraveineux et de HERCEPTIN HYLECTA était similaire dans essais cliniques .

Retenir HERCEPTIN HYLECTA pour ≥16% absolu diminution de la FEVG par rapport aux valeurs de prétraitement ou d'une valeur de FEVG inférieure à l'institution limites de diminution normale et ≥10% absolue de la FEVG par prétraitement valeurs . La sécurité de la continuation ou la reprise d'HERCEPTIN HYLECTA chez les patients atteints d'HERCEPTIN HYLECTA induit à gauche la dysfonction cardiaque ventriculaire n'a pas été étudiée.

Patients qui reçoivent de l'anthracycline après l'arrêt HERCEPTIN HYLECTA peut également présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque .

Surveillance cardiaque

Mener une évaluation cardiaque approfondie, y compris l'historique examen physique et détermination de la FEVG par échocardiogramme ou scan MUGA. Le calendrier suivant est recommandé:

• Mesure de base de la FEVG immédiatement avant le début de HERCEPTIN HYLECTA
• Mesures FEVG tous les 3 mois pendant et après achèvement de HERCEPTIN HYLECTA
• Répétez la mesure de la FEVG à des intervalles de 4 semaines si HERCEPTIN HYLECTA est retenu pour une dysfonction cardiaque ventriculaire gauche importante
• Mesures FEVG tous les 6 mois pendant au moins 2 ans après l'achèvement de HERCEPTIN HYLECTA en tant que composant du traitement adjuvant.

HERCEPTIN HYLECTA

Dans l'étude HannaH, le pourcentage global de patients avec au moins un trouble cardiaque était similaire dans les deux bras d'étude: 15% (44/297) des patients du bras HERCEPTIN HYLECTA et 14% (42/298) des patients du bras trastuzumab intraveineux. Les effets indésirables cardiaques les plus fréquents ont été dysfonction ventriculaire gauche (3,4% (10/297) et 4,0% (12/298)), tachycardie (2% (6/297) et 3% (9/298)) et palpitations (2% (6/297) et 1,3% (4/298)) dans le Bras HERCEPTIN HYLECTA et bras trastuzumab intraveineux, respectivement. Le l'incidence de l'insuffisance cardiaque et de l'insuffisance cardiaque congestive était de 1% (3/297) le bras HERCEPTIN HYLECTA et <1% (1/298) dans le trastuzumab intraveineux bras. La proportion de patients dans chaque bras de traitement avec un significatif diminution de la FEVG définie comme une baisse de ≥ 10% points à une FEVG de <50% était comparable entre les bras de traitement (3,8% (11/297) dans l'HERCEPTIN HYLECTA bras et 4,2% (12/298) dans le bras trastuzumab intraveineux). Chez les patients avec poids corporel inférieur (<59 kg, le quartile de poids corporel le plus bas) la dose fixe utilisé dans le bras HERCEPTIN HYLECTA n'était pas associé à un risque accru de événements cardiaques ou baisse importante de la FEVG

Dans l'étude SafeHER, chez les patients traités par HERCEPTIN HYLECTA, 17% (323/1864) ont signalé un trouble cardiaque pendant le traitement période. Diminution de la fraction d'éjection, rapportée chez 4,5% (84/1864) des patients était le trouble cardiaque le plus fréquemment signalé. Insuffisance cardiaque congestive a été signalé chez <1% (10/1864) des patients et <1% (4/1864) des patients a signalé une insuffisance cardiaque pendant la période de traitement. Un patient a rapporté insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. Six pour cent (111/1864) des patients traités par HERCEPTIN HYLECTA avaient une FEVG <50% avec a diminution de ≥10 points dans la FEVG par rapport à la valeur initiale.

Trastuzumab (formulation intraveineuse)

Dans l'étude NSABP B31 (NCT00004067), 15% (158/1031) des patients trastuzumab par voie intraveineuse abandonné en raison de preuves cliniques de myocarde dysfonctionnement ou déclin significatif de la FEVG après une durée médiane de suivi de 8,7 ans dans le bras AC-TH. Dans l'étude HERA (trastuzumab intraveineux d'un an traitement; NCT00045032), le nombre de patients qui ont arrêté l'intrusion trastuzumab en raison de la toxicité cardiaque à 12,6 mois de la durée médiane de suivi était de 2,6% (44/1678). Dans l'étude BCRIG006 (NCT00021255), un total de 2,9% (31/1056) des patients du bras TCH (1,5% pendant la phase de chimiothérapie et 1,4% pendant la phase de monothérapie) et 5,7% (61/1068) des patients dans l'AC-TH bras (1,5% pendant la phase de chimiothérapie et 4,2% pendant la phase de monothérapie) trastuzumab intraveineux interrompu en raison d'une toxicité cardiaque.

Parmi 64 patients recevant une chimiothérapie adjuvante (études NSABP B31 et NCCTG N9831; NCT00005970) qui ont développé un cœur congestif échec (CHF), un patient est décédé d'une cardiomyopathie, un patient est décédé subitement sans étiologie documentée, et 33 patients recevaient des médicaments cardiaques enfin suivi. Environ 24% des patients survivants étaient rétablis une FEVG normale (définie comme ≥ 50%) et aucun symptôme de maintien en médecine gestion lors du dernier suivi. L'incidence de CHF est présentée dans Tableau 1. La sécurité de la continuation ou de la reprise du trastuzumab intraveineux les patients atteints de dysfonction cardiaque ventriculaire gauche induite par le trastuzumab ne l'ont pas fait été étudié.

Tableau 1: Incidence de l'insuffisance cardiaque congestive Études adjuvantes sur le cancer du sein

Dans l'étude HERA (un an traitement par trastuzumab intraveineux), à une durée médiane de suivi de 8 ans l'incidence des CHF sévères (NYHA III et IV) était de 0,8% et le taux de douceur la dysfonction ventriculaire gauche symptomatique et asymptomatique était de 4,6%.

Tableau 2: Incidence de la dysfonction cardiaque * dans Études métastatiques sur le cancer du sein

Dans l'étude BCIRG006, l'incidence de l'ischémie / infarctus cardiaque de grade 3/4 NCI-CTC était plus élevée dans le schémas intraveineux contenant du trastuzumab (AC-TH: 0,3% (3/1068) et TCH: 0,2% (2/1056)) par rapport à aucun dans AC-T .

Toxicité embryo-fœtale

HERCEPTIN HYLECTA peut provoquer mal fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les rapports post-commercialisation, l'utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et séquence d'oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire, squelettique anomalies et mort néonatale.

Vérifiez l'état de grossesse des femelles reproductrices potentiel avant l'initiation de HERCEPTIN HYLECTA. Conseillez les femmes enceintes et les femelles à potentiel reproducteur qui sont exposées à HERCEPTIN HYLECTA pendant une grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception peut entraîner des lésions fœtales. Conseiller les femelles en potentiel reproductif d'utiliser une contraception efficace pendant traitement et pendant 7 mois après la dernière dose d'HERCEPTIN HYLECTA .

Toxicité pulmonaire

HERCEPTIN HYLECTA peut entraîner des graves et des mortels toxicité pulmonaire. La toxicité pulmonaire comprend la dyspnée, la pneumonie interstitielle infiltrats pulmonaires, épanchements pleuraux, œdème pulmonaire non cardiogénique, insuffisance pulmonaire et hypoxie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, et fibrose pulmonaire. Patients atteints d'une maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique ou avec une atteinte tumorale importante des poumons, entraînant une dyspnée au repos, apparaît avoir une toxicité plus sévère.

Exacerbation de la neutropénie induite par la chimiothérapie

HERCEPTIN HYLECTA peut exacerber la chimiothérapie neutropénie. Dans des essais cliniques randomisés et contrôlés avec intraveineux trastuzumab, les incidences par patient de la neutropénie NCI-CTC de grade 3–4 et de la neutropénie fébrile était plus élevée chez les patients recevant du trastuzumab combinaison avec une chimiothérapie myélosuppressive par rapport à ceux qui a reçu la chimiothérapie seule. L'incidence des décès septiques était similaire les patients qui ont reçu du trastuzumab et ceux qui ne l'ont pas fait .

Hypersensibilité et réactions liées à l'administration

Réactions graves liées à l'administration (ARR), y compris une hypersensibilité et une anaphylaxie ont été rapportées avec HERCEPTIN HYLECTA. Patients ressentir une dyspnée au repos en raison de complications d'une malignité avancée et les comorbidités peuvent présenter un risque accru d'ARR sévère ou mortel

Dans les essais HannaH et SafeHER, 9% et 4,2% des patients hypersensibilité et anaphylaxie de grade 1-4, respectivement. 3e à 4e année une hypersensibilité et des réactions anaphylactiques sont survenues dans 1% et <1% des cas patients traités respectivement par HERCEPTIN HYLECTA. Dans l'essai SafeHER, 2 les patients ont dû interrompre le traitement permanent avec HERCEPTIN HYLECTA (1 patient en raison d'une réaction d'hypersensibilité et 1 patient en raison d'une anaphylaxie). Des réactions graves et fatales ont été rapportées après un traitement par voie intraveineuse produits à base de trastuzumab.

Surveillez étroitement les patients pour leur hypersensibilité systémique réactions, notamment lors de la première administration. Arrêtez définitivement HERCEPTIN HYLECTA chez les patients souffrant d'anaphylaxie ou de gravité réactions d'hypersensibilité. Médicaments pour traiter ces réactions, ainsi que l'équipement d'urgence doit être disponible pour une utilisation immédiate. Pour les patients faire l'objet de réactions d'hypersensibilité réversibles de grade 1 ou 2, considérer prémédication avec un analgésique, un antipyrétique ou un antihistaminique avant réadministration de HERCEPTIN HYLECTA .

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse , Insuffisance de la fertilité

HERCEPTIN HYLECTA contient trastuzumab et hyaluronidase.

Le trastuzumab n'a pas été testé pour le potentiel de cancérogénicité.

Aucun signe de mutagène une activité a été observée lorsque le trastuzumab a été testé dans l'Ames standard tests de mutagénicité des lymphocytes du sang périphérique bactérien et humain à concentrations allant jusqu'à 5000 mcg / mL. Dans un test de micronoyau in vivo, non des signes de dommages chromosomiques aux cellules de la moelle osseuse de souris ont été observés après des doses intraveineuses en bolus allant jusqu'à 118 mg / kg de trastuzumab.

Une étude de fertilité a été menée chez des cynomolgus femelles singes à des doses allant jusqu'à 25 fois la dose humaine hebdomadaire recommandée de 2 mg / kg de trastuzumab intraveineux et n'a révélé aucun signe d'altération de la fertilité, comme mesuré par la durée du cycle menstruel et les niveaux d'hormones sexuelles féminines.

Les hyaluronidases se trouvent dans la plupart des tissus du corps. Aucune étude à long terme sur les animaux n'a été réalisée pour évaluer le cancérogène ou potentiel mutagène de la hyaluronidase. De plus, lorsque la hyaluronidase (humain recombinant) a été administré à des singes cynomolgus pendant 39 semaines à la dose des niveaux allant jusqu'à 220 000 U / kg, ce qui est> 670 fois plus élevé que la dose humaine aucun signe de toxicité pour le système reproducteur masculin ou féminin n'a été trouvé par surveillance périodique des paramètres dans la vie, par ex., analyses de sperme, niveaux d'hormones, cycles menstruels, ainsi que de pathologie macroscopique, histopathologie et données sur le poids des organes.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Programme de pharmacovigilance de grossesse

Il existe un programme de pharmacovigilance de grossesse pour HERCEPTIN HYLECTA. Si HERCEPTIN HYLECTA est administré pendant la grossesse, ou si une patiente tombe enceinte pendant la réception de HERCEPTIN HYLECTA ou dans les 7 mois après la dernière dose de HERCEPTIN HYLECTA, prestataires de soins de santé et les patients doivent immédiatement signaler l'exposition HERCEPTIN HYLECTA à Genentech à 1-888-835-2555.

Résumé des risques

HERCEPTIN HYLECTA peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les rapports post-commercialisation, utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et de séquence d'oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire, des anomalies squelettiques et une mort néonatale Élever le patient des risques potentiels pour un fœtus. Là.sont des considérations cliniques si HERCEPTIN HYLECTA est utilisé chez une femme enceinte ou si une patiente tombe enceinte dans les 7 mois suivant la dernière dose de HERCEPTIN HYLECTA .

Le risque de fond estimé des malformations congénitales majeures et la fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Aux États-Unis général population, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et la fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.

Considérations cliniques

Effets indésirables fœtaux / néonatals

Surveillez les femmes qui ont reçu HERCEPTIN HYLECTA pendant grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception des oligohydramnios. Si oligohydramnios se produit, effectue des tests fœtaux appropriés âge gestationnel et conforme aux normes de soins communautaires.

Données

Données humaines

Dans les rapports post-commercialisation, utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et de séquence d'oligohydramnios se manifestant chez le fœtus sous forme d'hypoplasie pulmonaire, d'anomalies squelettiques, et mort néonatale. Ces rapports de cas décrivaient des oligohydramnios chez les femmes enceintes qui a reçu du trastuzumab seul ou en association avec une chimiothérapie. Dans certains rapports de cas, l'indice de liquide amniotique a augmenté après l'utilisation du trastuzumab arrêté. Dans un cas, le traitement par trastuzumab a repris après l'indice amniotique amélioré et les oligohydramnios récurrents.

Données animales

HERCEPTIN HYLECTA pour injection sous-cutanée contient trastuzumab et hyaluronidase .

Trastuzumab

Dans les études où le trastuzumab intraveineux a été administré aux singes cynomolgus enceintes pendant la période d'organogenèse à des doses élevées à 25 mg / kg administré deux fois par semaine (jusqu'à 25 fois l'humain hebdomadaire recommandé dose de 2 mg / kg), le trastuzumab a franchi la barrière placentaire au début (Journées de gestation 20 à 50) et phases tardives (Journées de gestation 120 à 150) de gestation. Les concentrations résultantes de trastuzumab dans le sérum fœtal et l'amniotique le fluide était d'environ 33% et 25%, respectivement, de ceux présents dans le sérum maternel mais n'étaient pas associés à des effets néfastes sur le développement.

Hyaluronidase

Dans une étude embryo-fœtale, des souris ont été dosées quotidiennement par injection sous-cutanée pendant la période d'organogenèse avec hyaluronidase (humain recombinant) à des doses allant jusqu'à 2 200 000 U / kg, soit> 7 200 fois plus élevé que la dose humaine. L'étude n'a trouvé aucune preuve de tératogénicité. Poids fœtal réduit et nombre accru de résorptions fœtales ont été observés, sans aucun effet trouvé à une dose quotidienne de 360 000 U / kg, soit > 1 200 fois plus que la dose humaine.

Dans une étude de reproduction péri-natale et post-natale, les souris l'ont fait administré quotidiennement par injection sous-cutanée, avec hyaluronidase (recombinant humain) de l'implantation à la lactation et au sevrage à des doses allant jusqu'à 1 100 000 U / kg, soit> 3 600 fois plus que la dose humaine. L'étude n'a trouvé aucun effet indésirable sur la maturation sexuelle, l'apprentissage et la mémoire ou la fertilité de la progéniture.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de trastuzumab ou hyaluronidase dans le lait maternel, les effets sur l'allaitement nourrisson, ou les effets sur la production laitière. Les données publiées suggèrent que l'IgG humaine l'est présent dans le lait maternel mais n'entre pas dans la circulation néonatale et infantile des montants substantiels.

Le trastuzumab était présent dans le lait de lactation singes cynomolgus mais non associés à la toxicité néonatale . Considérez les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel avec le besoin clinique de la mère pour le traitement par HERCEPTIN HYLECTA et tout potentiel effets indésirables sur l'enfant allaité de HERCEPTIN HYLECTA ou de la condition maternelle sous-jacente. Cette considération devrait également prendre en compte la période de lavage du trastuzumab de 7 mois .

Données

Chez les singes cynomolgus allaitants, le trastuzumab était présent dans le lait maternel à environ 0,3% des concentrations sériques maternelles après avant (commençant le jour de la gestation 120) et après le parti (par le jour post-partum 28) doses de 25 mg / kg administrées deux fois par semaine (25 fois l'hebdomadaire recommandé dose humaine de 2 mg / kg de trastuzumab intraveineux). Singes pour nourrissons avec les taux sériques détectables de trastuzumab n'ont présenté aucun effet indésirable croissance ou développement de la naissance à 1 mois.

Femmes et mâles du potentiel reproducteur

Test de grossesse

Vérifiez l'état de grossesse des femelles reproductrices potentiel avant l'initiation de HERCEPTIN HYLECTA .

Contraception

Femmes

HERCEPTIN HYLECTA peut causer des dommages embryo-fœtaux lorsque administré pendant la grossesse. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur à utiliser contraception efficace pendant le traitement par HERCEPTIN HYLECTA et pour 7 mois après la dernière dose d'HERCEPTIN HYLECTA .

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de HERCEPTIN HYLECTA in les patients pédiatriques n'ont pas été établis.

Utilisation gériatrique

Du nombre total de patients dans le HannaH et SafeHER les études traitées avec HERCEPTIN HYLECTA, 19% étaient 65 et plus, tandis que 4,7% l'étaient 75 ans et plus.

Chez les patients recevant du trastuzumab intraveineux, le risque de dysfonctionnement cardiaque a été augmentée chez les patients gériatriques par rapport à les patients plus jeunes, chez les deux recevant un traitement d'adjuvant ou maladie métastatique. D'autres différences de sécurité ou d'efficacité ne l'étaient pas observé entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Anthracyclines

Patients qui reçoivent de l'anthracycline après l'arrêt HERCEPTIN HYLECTA peut présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque en raison de HERCEPTIN HYLECTA "s'élève à longue période de lavage . Si possible, évitez le traitement à base d'anthracycline jusqu'à 7 mois après arrêter HERCEPTIN HYLECTA. Si des anthracyclines sont utilisées, surveillez attentivement le fonction cardiaque du patient.

Les effets indésirables suivants sont examinés plus en détail détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Cardiomyopathie
• Toxicité embryo-fœtale
• Toxicité pulmonaire
• Exacerbation de la neutropénie induite par la chimiothérapie
• Hypersensibilité et réactions liées à l'administration

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

La sécurité de HERCEPTIN HYLECTA administrée a été établi par voie sous-cutanée dans les études HannaH et SafeHER menées chez les patientes atteintes d'un cancer du sein surexprimant HER2. La sécurité des intraveineux le trastuzumab a été créé dans les études H0648g et H0649g menées en patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique surexprimant HER2.

Cancer du sein adjuvant

HannaH

HannaH était une étude randomisée en ouvert pour comparer le pharmacocinétique, efficacité et innocuité de HERCEPTIN HYLECTA par rapport à trastuzumab intraveineux chez les femmes atteintes d'un cancer du sein HER2 positif. Les patients randomisé au bras HERCEPTIN HYLECTA a reçu une dose de 600 mg HERCEPTIN HYLECTA toutes les 3 semaines tout au long de la phase de traitement. Les patients ont été traités 8 cycles en association avec la chimiothérapie (docétaxel suivi de 5FU, épirubicine et cyclophosphamide), puis a subi une intervention chirurgicale et a continué HERCEPTIN HYLECTA achèvera 18 cycles de thérapie. L'âge médian des patients était de 50 (intervalle: 25-81 ans), tous les patients étaient des femmes et une majorité de les patients étaient blancs (67%). Le nombre médian de cycles HERCEPTIN HYLECTA reçu était de 18 (plage 1-18).

Les effets indésirables les plus courants de tous les grades (survenant chez ≥10% des patients) avec HERCEPTIN HYLECTA étaient des alopécies (63%), des nausées (49%), ARR (48%), neutropénie (44%), diarrhée (34%), asthénie (25%), fatigue (24%), vomissements (23%), myalgie (21%), diminution de l'appétit (20%), stomatite (19%), arthralgie (18%), maux de tête (17%), éruption cutanée (16%), constipation (14%) radiothérapie cutanée (14%), pyrexie (12%), toux (12%), anémie (11%), dyspnée (11%), douleur au site d'incision (11%), neuropathie sensorielle périphérique (11%) leucopénie (10%), inflammation muqueuse (10%), bouffées de chaleur (10%), supérieure infection des voies respiratoires (10%).

Les effets indésirables de grade ≥3 les plus courants (survenant chez> 1% des patients) dans le bras HERCEPTIN HYLECTA étaient des neutropénie (30%), neutropénie fébrile (6%), leucopénie (4%), diarrhée (3%), hypertension (2%) menstruations irrégulières (2%), alopécie (1%), nausées (1%), granulocytopénie (1%) vomissements (1%), aménorrhée (1%) et cellulite (1%). Effets indésirables conduisant à l'interruption de tout médicament à l'étude dans le bras HERCEPTIN HYLECTA s'est produite à 34% des patients; 31% des patients ont eu ces événements pendant la phase néoadjuvante de l'étude avec chimiothérapie concomitante et 9% des patients ont eu ces événements pendant la phase adjuvante. Dans l'ensemble, les plus courants (> 1%) étaient la neutropénie (21%), leucopénie (2,4%), augmentation de l'ALAT (1,7%), pyrexie (1,7%), anémie (1%) bronchite (1%) et dysfonction ventriculaire gauche (1%). Effets indésirables que conduit à l'arrêt de tout médicament à l'étude dans le bras HERCEPTIN HYLECTA (> 1 patient) ont été laissés dysfonction ventriculaire (2%).

L'incidence des ARR dans le bras HERCEPTIN HYLECTA était 48% et était de 37% dans le bras trastuzumab intraveineux. Cinq (2%) patients dans le Le bras HERCEPTIN HYLECTA a connu un ARR de 3e année. Trois des événements du Le bras HERCEPTIN HYLECTA s'est produit le jour de l'administration du médicament à l'étude lorsque le traitement par docétaxel a été administré simultanément. Le plus souvent signalé Les ARR dans le bras HERCEPTIN HYLECTA (≥ 5% des patients) étaient des éruptions cutanées, du prurit érythème, toux et dyspnée. Réactions au site d'injection de grade 1 et 2 (ISR) survenu chez 10% des patients du bras HERCEPTIN HYLECTA. Les ISR les plus courants étaient des douleurs au site d'injection et un érythème au site d'injection.

Les données du tableau 3 ont été obtenues à partir de l'essai HannaH pour les effets indésirables survenus chez ≥ 5% des patients traités HERCEPTIN HYLECTA .

Tableau 3: Effets indésirables * (≥ 5% d'incidence) Signalé dans HannaH

SOUS-MÊME

SafeHER était une perspective , étude sur deux cohortes, non randomisée, multicentrique, multinationale et en ouvert évaluer l'innocuité de HERCEPTIN HYLECTA chez les patients présentant un HER2 positif opérable cancer du sein. Dans SafeHER, 1864 patients ont été recrutés et traités avec 600 mg de HERCEPTIN HYLECTA administré par voie sous-cutanée une fois toutes les trois semaines pendant 18 cycles.

L'âge médian des patients était 54 (fourchette: 20-88 ans), 99,8% étaient des femmes et la majorité étaient blanches (76%). UNE la majorité des patients ont reçu HERCEPTIN HYLECTA en même temps que a schéma de chimiothérapie (58%). Le nombre médian de cycles HERCEPTIN HYLECTA administré était de 18 ans et la durée médiane de l'exposition à HERCEPTIN HYLECTA était de 11,8 mois. La durée médiane de suivi était de 23,7 mois.

Pendant la période de traitement, les effets indésirables les plus courants de tous les grades (survenant dans ≥10% des patients) étaient des ARR (39%), de la diarrhée (21%), de la fatigue (21%), de l'arthralgie (21%) nausées (15%), myalgies (14%), maux de tête (13%), asthénie (12%), douleur aux extrémités (11%), toux (11%), pyrexie (11%), bouffées de chaleur (10%) et éruption cutanée (10%). Le plus les effets indésirables fréquents de grade ≥3 (survenant chez> 1% des patients) l'ont été neutropénie (4%), neutropénie fébrile (2%), hypertension (2%), leucopénie (1%) et diarrhée (1%). Effets indésirables qui ont conduit à l'arrêt du médicament à l'étude (≥0,5% des patients) étaient des fraction d'éjection diminuées (2%) et laissées dysfonction ventriculaire (1%).

L'incidence des ARR était de 39% avec des ARR de grade ≥3 rapportés chez 1% des patients traités par HERCEPTIN HYLECTA. Les ARR de grade ≥3 les plus fréquemment rapportés étaient la dyspnée (<1%), toux (<1%), érythème (<1%), éruption cutanée (<1%) et médicament hypersensibilité (<1%). Des ISR ont été rapportés chez 20% des patients traités HERCEPTIN HYLECTA. Les ISR les plus courants étaient l'érythème au site d'injection (7%) et douleur au site d'injection (6%). Tous les ISR étaient de grade 1 ou 2, sauf un (<1%) Gêne au site d'injection de grade 3.

Les données du tableau 4 ont été obtenues à partir de l'essai SafeHER pour les effets indésirables survenus chez ≥5% des patients traités HERCEPTIN HYLECTA .

Tableau 4: Effets indésirables * (≥ 5% d'incidence) Signalé en toute sécurité

Cancer du sein métastatique (basé Sur Trastuzumab intraveineux)

Les données ci-dessous reflètent l'exposition au trastuzumab intraveineux dans une étude randomisée en ouvert, H0648g, de chimiothérapie avec (n = 235) ou sans (n = 234) trastuzumab intraveineux in patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et d'une étude à un seul bras (H0649g ; n = 222) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Les données du tableau 5 sont basées sur H0648g et H0649g.

Parmi les 464 patients traités dans H0648g, l'âge médian était de 52 ans (fourchette: 25-77 ans). Quatre-vingt-neuf pour cent étaient blancs, 5% noirs, 1% asiatiques et 5% autres groupes raciaux / ethniques. Tout les patients ont reçu 4 mg / kg de dose initiale de trastuzumab intraveineux suivie de 2 mg / kg par semaine. Les pourcentages de patients ayant reçu du trastuzumab intraveineux le traitement pendant ≥ 6 mois et ≥ 12 mois était de 58% et 9% respectivement. Parmi les 352 patients traités dans des études à agent unique (213 patients à partir de H0649g), l'âge médian était de 50 ans (entre 28 et 86 ans), 86% l'étaient les blancs, 3% les noirs, 3% les asiatiques et 8% les autres groupes raciaux / ethniques. Plus des patients ont reçu 4 mg / kg de dose initiale de trastuzumab intraveineux suivi de 2 mg / kg par semaine. Les pourcentages de patients reçus traitement par trastuzumab intraveineux pendant ≥ 6 mois et ≥ 12 mois étaient respectivement de 31% et 16%.

Tableau 5: Incidence par patient des effets indésirables Se produisant chez ≥ 5% des patients dans des études non contrôlées ou à augmentation Incidence dans le bras intraveineux du trastuzumab (H0648g et H0649g)

Immunogénicité

Comme pour tous les thérapeutiques protéines, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection des anticorps la formation dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée d'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) la positivité dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, y compris le test méthodologie, manipulation des échantillons, calendrier de collecte des échantillons, concomitant médicaments et maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, comparaison du incidence d'anticorps dirigés contre HERCEPTIN HYLECTA et le trastuzumab intraveineux dans le étude décrite ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou à d'autres produits peuvent être trompeurs.

Dans l'étude HannaH, à a suivi médian supérieur à 60 mois, incidence de traitement induit / amélioré les anticorps anti-trastuzumab étaient de 10% (30/296) chez les patients traités trastuzumab intraveineux et 16% (47/295) chez les patients recevant HERCEPTIN HYLECTA. Des anticorps anti-trastuzumab neutralisants ont été détectés échantillons post-baseline chez 2/30 patients dans le bras trastuzumab intraveineux et 3/47 patients dans le bras HERCEPTIN HYLECTA. L'incidence de les anticorps anti-hyaluronidase humaine induits par le traitement / améliorés étaient 21% (62/295) dans le bras HERCEPTIN HYLECTA. Aucun des patients qui ont testé positif pour les anticorps anti-recombinants de hyaluronidase humaine testés positifs pour neutraliser les anticorps.

La pertinence clinique du développement de l'anti-trastuzumab ou de l'hyaluronidase humaine anti-recombinante les anticorps après traitement avec HERCEPTIN HYLECTA ne sont pas connus.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du trastuzumab. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible de le faire estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec le médicament exposition.

• Réaction liée à l'administration
• Séquence d'oligohydramnios ou d'oligohydramnios, y compris hypoplasie pulmonaire, anomalies squelettiques et mort néonatale
• Glomérulopathie
• Thrombocytopénie immunitaire
• Syndrome de lyse tumorale (TLS): cas de TLS possibles a été signalé chez des patients traités par trastuzumab. Patients importants charge tumorale (par ex. métastases encombrantes) peuvent présenter un risque plus élevé. Les patients pouvaient présent avec hyperuricémie, hyperphosphatémie et insuffisance rénale aiguë qui peut représenter un TLS possible. Les fournisseurs devraient envisager une surveillance supplémentaire et / ou traitement comme indiqué cliniquement.

Aucune information fournie

Mécanisme d'action

Le HER2 (ou c-erbB2) proto-oncogène code pour une protéine récepteur transmembranaire de 185 kDa, qui est structurellement lié au récepteur du facteur de croissance épidermique. Le trastuzumab a a été démontré, dans les tests in vitro et chez les animaux, comme inhibant le prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2.

Trastuzumab est un médiateur de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). In vitro, médié par le trastuzumab L'ADCC s'est révélé être exercé de préférence sur le cancer surexprimant HER2 cellules comparées à des cellules cancéreuses qui ne surexpriment pas HER2.

Hyaluronan est un polysaccharide trouvé dans la matrice extracellulaire du tissu sous-cutané. C'est dépolymérisé par l'enzyme naturelle hyaluronidase. Contrairement au composants structurels stables de la matrice interstitielle, le hyaluronan a un demi-vie d'environ 0,5 jour. La hyaluronidase augmente la perméabilité de le tissu sous-cutané en dépolymérisant l'hyaluronane. Aux doses administré, la hyaluronidase dans HERCEPTIN HYLECTA agit de manière transitoire et locale.

Les effets de la hyaluronidase sont réversibles et la perméabilité du tissu sous-cutané est restaurée en 24 à 48 heures.

Il a été démontré que la hyaluronidase augmente l'absorption taux d'un produit de trastuzumab dans la circulation systémique lorsqu'il est administré dans le sous-cutané de Göttingen Minipigs.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Les effets du trastuzumab sur l'électrocardiographie (ECG) les critères d'évaluation, y compris la durée de l'intervalle QTc, ont été évalués chez les patients atteints Tumeurs solides HER2 positives. Le trastuzumab n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la durée de l'intervalle QTc et il n'y avait aucune relation apparente entre le sérum concentrations de trastuzumab et modification de la durée d'intervalle QTcF chez les patients avec des tumeurs solides HER2 positives.

Pharmacocinétique

Exposition au trastuzumab après sous-cutanée administration de HERCEPTIN HYLECTA 600 mg toutes les 3 semaines par rapport à trastuzumab intraveineux 8 mg / kg de dose de charge, 6 mg / kg d'entretien toutes les 3 semaines dans l'étude HannaH est montré dans le tableau 6. Les résultats pharmacocinétiques (PK) pour le critère d'évaluation co-primaire, Ctrough predose Cycle 8, a montré une non-infériorité de HERCEPTIN HYLECTA (78,7 mcg / ml) par rapport au trastuzumab intraveineux (57,8 mcg / mL), avec un rapport moyen géométrique de 1,3 (IC à 90%: 1,2–1,4).

Un modèle PK de population avec linéaire parallèle et non linéaire l'élimination du compartiment central a été construite à l'aide de HERCEPTIN groupé HYLECTA et données intraveineuses de la pharmacocinétique du trastuzumab (PK) de HannaH à décrire les concentrations de trastuzumab PK observées après HERCEPTIN HYLECTA administration sous-cutanée et administration intraveineuse de trastuzumab. Population PK l'exposition prévue au trastuzumab est présentée dans le tableau 6.

Après administration sous-cutanée d'HERCEPTIN HYLECTA, les concentrations de trastuzumab étaient approximativement à l'état d'équilibre après la dose du cycle 7 avec une augmentation <15% de la concentration jusqu'au cycle 13. Le Ctrough moyen au cycle pré-dose 18 dans le bras HERCEPTIN HYLECTA est similaire à celle du cycle 13, ne suggérant aucune nouvelle augmentation après le cycle 13. La Cmax moyenne était 32% de moins et l'ASC0-21 jours moyen après la dose du cycle 7 et le cycle 12 la dose était respectivement d'environ 10% et 20% plus élevée dans le HERCEPTIN Bras HYLECTA que dans le bras trastuzumab intraveineux.

Tableau 6: Exposition au trastuzumab (médiane avec 5e-95e centiles) suite Administration sous-cutanée de HERCEPTIN HYLECTA ou Intraveenous Trastuzumab

Paramètres PK généraux de le trastuzumab après administration sous-cutanée de HERCEPTIN HYLECTA sont montré dans le tableau 7. Le trastuzumab devrait atteindre des concentrations < 1 mcg / mL sur 7 mois chez au moins 95% des patients.

Tableau 7: Paramètres PK du trastuzumab suivant Administration sous-cutanée d'HERCEPTIN HYLECTA *

Populations spécifiques

Le poids corporel a montré a influence statistiquement significative sur la PK. Chez les patients ayant un poids corporel < 51 kg, l'ASC moyenne à l'état d'équilibre du trastuzumab était environ 80% plus élevée après HERCEPTIN HYLECTA qu'après un traitement intraveineux au trastuzumab, alors que dans le groupe BW le plus élevé (> 90 kg) L'ASC était 20% plus faible après HERCEPTIN HYLECTA que après un traitement intraveineux au trastuzumab. Cependant, aucun ajustement de la dose basé sur le poids corporel sont nécessaires, car les changements d'exposition ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.

Études sur l'interaction médicamenteuse

Il n'y a pas eu de drogue officielle études d'interaction réalisées avec le trastuzumab chez l'homme. Cliniquement interactions importantes entre le trastuzumab et les médicaments concomitants utilisés dans les essais cliniques n'ont pas été observés.

Paclitaxel et Doxorubicine

Concentrations de paclitaxel et la doxorubicine et leurs principaux métabolites (c.-à-d., Hydroxyl-paclitaxel 6-α (POH) et le doxorubicinol (DOL), respectivement) n'ont pas été modifiés en présence du trastuzumab lorsqu'il est utilisé en association dans des essais cliniques. Trastuzumab les concentrations n'ont pas été modifiées dans le cadre de cette thérapie combinée.

Docétaxel et carboplatine

Lorsque le trastuzumab intraveineux a été administré en association avec du docétaxel ou du carboplatine, ni le concentrations plasmatiques de docétaxel ou de carboplatine ni concentrations plasmatiques du trastuzumab ont été modifiés.

Cisplatine et capécitabine

Dans une sous-étude d'interaction médicamenteuse menée chez des patients de l'étude BO18255, la pharmacocinétique du cisplatine , la capécitabine et leurs métabolites n'ont pas été modifiés lorsqu'ils ont été administrés combinaison avec du trastuzumab intraveineux.

Études cliniques

La comparabilité entre HERCEPTIN HYLECTA administré le trastuzumab par voie sous-cutanée et intraveineuse a été établi dans l'étude HannaH. L'étude HannaH a été menée chez des patientes souffrant de surexpression du sein HER2 cancer dans les milieux néoadjuvant et adjuvant avec des critères d'évaluation co-primaires de réponse complète pathologique (pCR) et point final PK de Ctrough au cycle 7 .

Cancer du sein adjuvant

HERCEPTIN HYLECTA

HannaH

L'étude HannaH (NCT00950300) était une randomisation essai clinique multicentrique ouvert chez 596 patients atteints de HER2 positif cancer du sein opérable ou localement avancé (LABC), y compris inflammatoire cancer du sein. HER2positivité a été définie comme IHC 3+ ou ISH +. Les patients l'étaient randomisé pour recevoir 8 cycles d'HERCEPTIN HYLECTA ou intraveineux trastuzumab en même temps que la chimiothérapie (docétaxel suivi de 5FU, épirubicine et cyclophosphamide), suivie d'une intervention chirurgicale et d'une thérapie continue avec HERCEPTIN HYLECTA ou trastuzumab intraveineux traité avant la chirurgie pendant 10 cycles supplémentaires, pour terminer 18 cycles de thérapie. HannaH l'était conçu pour démontrer la non-infériorité du traitement par HERCEPTIN HYLECTA versus trastuzumab intraveineux basé sur la PK co-primaire et les résultats d'efficacité (trastuzumab Ctrough au cycle 8 de la pré-dose et taux de PCR à la chirurgie définitive, respectivement) . EFS et OS étaient entre autres résultats évalués dans cette étude. La majorité des patients étaient blancs (69%) et l'âge médian était de 50 ans (fourchette: 24-81).

L'analyse du résultat co-primaire d'efficacité, le PCR , défini comme l'absence de cellules néoplasiques invasives dans le sein, a abouti taux de 45,4% (IC à 95%: 39,2%, 51,7%) dans le bras HERCEPTIN HYLECTA et 40,7% (IC à 95%: 34,7, 46,9) dans le bras trastuzumab intraveineux.

Tableau 8: Résumé de la réponse pathologique complète (pCR) (HannaH)

Avec un suivi médian dépassant 70 mois, aucune différence dans l'EFS et le système d'exploitation n'a été observée en finale analyse entre les patients ayant reçu du trastuzumab intraveineux et ceux qui reçu HERCEPTIN HYLECTA .

SOUS-MÊME

L'étude SafeHER (NCT01566721) était une étude prospective, à deux cohortes, non randomisée, multinationale, en ouvert conçu pour évaluer la sécurité et la tolérabilité globales de HERCEPTIN HYLECTA avec chimiothérapie chez 1864 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2 positif. Le les objectifs secondaires incluent l'évaluation du DFS et du système d'exploitation. La positivité de HER2 était défini comme IHC 3+ ou ISH +. Les patients ont reçu une dose fixe de 600 mg d'HERCEPTIN HYLECTA toutes les 3 semaines pour un total de 18 cycles tout au long de l'étude. HERCEPTIN Le traitement par HYLECTA a été initié soit séquentiellement par chimiothérapie en même temps que la chimiothérapie, ou sans chimiothérapie adjuvante, ou in combinaison avec une chimiothérapie néoadjuvante suivie d'une thérapie au trastuzumab. Le la majorité des patients traités étaient blancs (76%) et l'âge médian était de 54 ans (plage: 20-88).

Dans l'analyse de sécurité primaire (suivi médian 23,7 mois), aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié HERCEPTIN HYLECTA. Résultats de sécurité et de tolérabilité, y compris en poids plus faible les patients étaient conformes au profil de sécurité connu de HERCEPTIN HYLECTA et trastuzumab intraveineux.

Dans la population ITT (n = 1867), 126 patientes (7%) ont eu un événement DFS (récurrence, sein invasif controlatéral cancer ou décès) et 28 patients (1,5%) avaient un événement OS au moment de la clinique coupure.

Trastuzumab intraveineux

L'innocuité et l'efficacité de trastuzumab intraveineux chez les femmes recevant une chimiothérapie adjuvante pour HER2 la surexpression du cancer du sein a été évaluée dans une analyse intégrée de deux essais cliniques randomisés en ouvert (études NSABP B31 et NCCTG N9831) avec un total de 4063 femmes à la survie globale finale spécifiée par le protocole analyse, un troisième essai clinique randomisé en ouvert (étude HERA) avec a total de 3386 femmes à l'analyse DFS définitive pour une période intraveineuse d'un an traitement au trastuzumab par rapport à l'observation et quatrième randomisation en ouvert essai clinique avec un total de 3222 patients (étude BCIRG006).

Études NSABP B31 et NCCTG N9831

Dans les études NSABP B31 et NCCTG N9831, des échantillons de tumeurs du sein ont dû montrer une surexpression de HER2 (3+ par IHC) ou amplification génétique (par FISH). Les tests HER2 ont été vérifiés par un central laboratoire avant la randomisation (étude NCCTG N9831) ou devait l'être réalisée dans un laboratoire de référence (étude NSABP B31). Patients ayant des antécédents de maladie cardiaque active basée sur des symptômes, électrocardiographique anormale , constatations de fraction d'éjection ventriculaire radiologique ou gauche ou non contrôlées l'hypertension (diastolique> 100 mm Hg ou systolique> 200 mm Hg) ne l'était pas éligible.

Les patients ont été randomisés (1: 1) recevoir de la doxorubicine et du cyclophosphamide suivis du paclitaxel (AC → paclitaxel) seul ou paclitaxel plus trastuzumab intraveineux (AC → paclitaxel + trastuzumab intraveineux).

Dans les deux essais, les patients ont reçu quatre cycles de 21 jours doxorubicine 60 mg / m² et cyclophosphamide 600 mg / m². Paclitaxel l'était administré soit chaque semaine (80 mg / m²) ou toutes les 3 semaines (175 mg / m²) pour un total de 12 semaines dans l'étude NSABP B31; le paclitaxel n'était administré que par semaine calendrier de l'étude NCCTG N9831. Le trastuzumab intraveineux a été administré à 4 ans mg / kg le jour de l'initiation du paclitaxel puis à une dose de 2 mg / kg hebdomadaire pour un total de 52 semaines. Le traitement intraveineux par le trastuzumab l'était arrêté définitivement chez les patients qui ont développé une insuffisance cardiaque congestive, ou baisse persistante / récurrente de la FEVG . La radiothérapie, si elle est administrée, a été initiée après la fin de chimiothérapie. Les patients atteints de tumeurs ER + et / ou PR + ont reçu une hormonothérapie. Le critère d'évaluation principal de l'analyse d'efficacité combinée était le DFS, défini comme le temps de randomisation à récurrence, occurrence du sein controlatéral cancer, autre deuxième cancer primaire ou décès. Le critère d'évaluation secondaire était OS .

Au total, 3752 patients ont été inclus dans l'articulation analyse d'efficacité du critère d'évaluation principal du DFS après un suivi médian de 2,0 ans dans le bras AC → paclitaxel + trastuzumab intraveineux. Le pré-planifié l'analyse finale du système d'exploitation de l'analyse conjointe a inclus 4063 patients et l'était effectué lorsque 707 décès sont survenus après un suivi médian de 8,3 ans le bras AC → paclitaxel + trastuzumab intraveineux. Les données des deux bras dans l'étude NSABP B31 et deux des trois bras d'étude de l'étude NCCTG N9831 l'étaient regroupé pour les analyses d'efficacité. Les patients inclus dans l'analyse DFS primaire avait un âge médian de 49 ans (fourchette, 22-80 ans; 6%> 65 ans), 84% étaient blancs, 7% noirs, 4% hispaniques et 4% insulaires d'Asie / Pacifique. Maladie les caractéristiques comprenaient 90% d'histologie ducale infiltrante, 38% T1, 91% nodale implication, 27% de pathologie intermédiaire et 66% de haute qualité, et 53% ER + et / ou Tumeurs PR +. Des caractéristiques démographiques et de référence similaires ont été signalées la population évaluable en efficacité, après 8,3 ans de suivi médian dans le AC → paclitaxel + bras trastuzumab intraveineux.

Étude HERA

Dans l'étude HERA, des spécimens de tumeurs du sein étaient nécessaires pour montrer la surexpression HER2 (3+ par IHC) ou l'amplification génétique (par FISH) comme déterminé dans un laboratoire central. Les patients atteints d'une maladie névralgique l'étaient doit avoir une tumeur primaire ≥ T1c. Patients ayant des antécédents de insuffisance cardiaque congestive ou FEVG <55%, arythmies non contrôlées, angine de poitrine nécessitant des médicaments, une maladie cardiaque valvulaire cliniquement significative, des preuves d'infarctus transmural sur ECG, hypertension mal contrôlée (systolique> 180 mm Hg ou diastolique> 100 mm Hg) n'étaient pas éligibles.

HERA a été conçu pour comparer 1 et 2 ans traitement intraveineux trihebdomadaire par trastuzumab par rapport à l'observation chez les patients avec HER2 EBC positif après la chirurgie, la chimiothérapie établie et radiothérapie (le cas échéant). Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) à la fin de chirurgie définitive, et au moins 4 cycles de chimiothérapie pour recevoir non traitement supplémentaire, ou 1 an de traitement intraveineux au trastuzumab ou 2 ans du traitement par trastuzumab intraveineux. Les patients subissant une lumpectomie l'avaient également fait radiothérapie standard terminée. Patients atteints de la maladie ER + et / ou PgR + reçus hormonothérapie adjuvante systémique à la discrétion de l'investigateur. Intraveineux le trastuzumab a été administré avec une dose initiale de 8 mg / kg suivie de doses ultérieures de 6 mg / kg une fois toutes les 3 semaines. La principale mesure du résultat a été DFS, défini comme dans les études NSABP B31 et NCCTG N9831.

Un protocole spécifiait une analyse d'efficacité intermédiaire comparant un traitement intraveineux d'un an par trastuzumab à l'observation a été effectué à a durée médiane de suivi de 12,6 mois dans le bras trastuzumab intraveineux et a constitué la base des résultats définitifs du DFS de cette étude. Parmi les 3386 patients randomisés pour l'observation (n = 1693) et trastuzumab intraveineux bras de traitement d'un an (n = 1693), l'âge médian était de 49 ans (intervalle 21-80), 83% étaient de race blanche et 13% étaient asiatiques. Caractéristiques de la maladie: Carcinome canalaire infiltrant à 94%, 50% ER + et / ou PgR +, 57% positif pour les nœuds, 32% nœud négatif, et chez 11% des patients, l'état nodal n'était pas évaluable en raison de chimiothérapie néo-adjuvante antérieure. Quatre-vingt-seize pour cent (1055/1098) des patients avec une maladie à nœud négatif présentait des caractéristiques à haut risque: parmi les 1098 patients atteints maladie négative, 49% (543) étaient ER et PgR et 47% (512) étaient ER et / ou PgR + et présentaient au moins l'une des caractéristiques à haut risque suivantes: taille de la tumeur pathologique> 2 cm, de grade 2-3 ou de <35 ans. Avant à la randomisation, 94% des patients avaient reçu une chimiothérapie à base d'anthracycline régénère.

Après les résultats définitifs du DFS comparant l'observation à un traitement intraveineux d'un an par trastuzumab a été divulgué, de manière prospective analyse planifiée qui comprenait une comparaison d'un an contre deux ans le traitement par trastuzumab intraveineux à une durée de suivi médiane de 8 ans était exécuté. Sur la base de cette analyse, l'extension du traitement par trastuzumab intraveineux pendant une durée de deux ans n'a pas montré d'avantage supplémentaire par rapport au traitement un an (rapports de danger de trastuzumab intraveineux sur deux ans contre un an traitement intraveineux au trastuzumab dans la population ITT pour DFS = 0,99 (IC à 95% : 0,87, 1,13), p = 0,90 et OS = 0,98 (0,83, 1,15); p = 0,78).

Étude BCRIG006

Dans l'étude BCRIG006, les spécimens de tumeurs du sein l'étaient requis pour montrer l'amplification du gène HER2 (FISH + uniquement) telle que déterminée à a laboratoire central. Les patients devaient avoir l'un ou l'autre nœud positif maladie ou maladie névralgique avec au moins l'un des risques élevés suivants caractéristiques: ER / PR négatif, taille de la tumeur> 2 cm, âge <35 ans, ou histologique et / ou nucléaire de grade 2 ou 3. Patients ayant des antécédents de CHF , infarctus du myocarde, arythmie cardiaque de grade 3 ou 4, angine de poitrine nécessitant médicament, maladie cardiaque valvulaire cliniquement significative, mal contrôlée hypertension (diastolique> 100 mm Hg), tout sein T4 ou N2, ou connu N3 ou M1 le cancer n'était pas éligible.

Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir de la doxorubicine et cyclophosphamide suivi de docétaxel (AC-T), de doxorubicine et cyclophosphamide suivi de docétaxel plus trastuzumab intraveineux (AC-TH), ou docétaxel et carboplatine plus trastuzumab intraveineux (TCH). Dans l'AC-T et Les bras AC-TH, la doxorubicine 60 mg / m² et le cyclophosphamide 600 mg / m² l'étaient administré toutes les 3 semaines pendant quatre cycles; le docétaxel 100 mg / m² l'était administré toutes les 3 semaines pendant quatre cycles. Dans le bras TCH, docétaxel 75 mg / m² et le carboplatine (à une ASC cible de 6 mg / ml / min en perfusion de 30 à 60 minutes) l'était administré toutes les 3 semaines pendant six cycles. Le trastuzumab intraveineux l'était administré chaque semaine (dose initiale de 4 mg / kg suivie d'une dose hebdomadaire de 2 mg / kg) simultanément avec T ou TC, puis toutes les 3 semaines (6 mg / kg) monothérapie pour un total de 52 semaines. La radiothérapie, si elle était administrée, l'était initié après la fin de la chimiothérapie. Patients atteints de tumeurs ER + et / ou PR + a reçu une hormonothérapie. DFS était la principale mesure des résultats.

Parmi les 3222 patients randomisés, l'âge médian était de 49 ans (intervalle de 22 à 74 ans; 6% ≥ 65 ans). Caractéristiques de la maladie incluses 54% ER + et / ou PR + et 71% nœud positif. Avant la randomisation, tous les patients a subi une chirurgie primaire pour un cancer du sein.

Les résultats pour DFS pour l'analyse intégrée de Études NSABP B31 et NCCTG N9831, HERA et BCIRG006 et résultats OS pour le analyse intégrée des études NSABP B31 et NCCTG N9831, et HERA sont présenté dans le tableau 9. Pour les études NSABP B31 et NCCTG N9831, la durée de DFS après un suivi médian de 2,0 ans dans le bras AC → TH est présenté dans la figure 1, et la durée du système d'exploitation après un suivi médian de 8,3 ans le bras AC → TH est présenté à la figure 2. La durée de DFS pour BCIRG006 est présenté à la figure 3. Dans les quatre études, au moment de la définition Analyse DFS, le nombre de patients au sein de chacun des sous-groupes suivants pour déterminer si l'effet du traitement était différent de celle de la population globale de patients: patients à faible taux tumoral, patients au sein de sous-groupes ethniques / raciaux spécifiques (noir, hispanique, asiatique / pacifique Patients insulaires) et patients> 65 ans. Pour les études NSABP B31 et NCCTG N9831, le rapport de risque du système d'exploitation était de 0,64 (IC à 95%: 0,55, 0,74). À 8,3 ans de suivi médian (AC → TH), le taux de survie était estimé à 86,9% le bras AC → TH et 79,4% dans le bras AC → T. L'analyse finale du système d'exploitation les résultats des études NSABP B31 et NCCTG N9831 indiquent que le système d'exploitation bénéficie selon l'âge état des récepteurs hormonaux, nombre de ganglions lymphatiques positifs, taille et grade de la tumeur et la thérapie chirurgicale / radiologique était cohérente avec l'effet du traitement dans le population globale. Chez les patients ≤ 50 ans (n = 2197), le système d'exploitation le rapport de risque était de 0,65 (IC à 95%: 0,52, 0,81) et chez les patients> 50 ans (n = 1866), le rapport de risque du système d'exploitation était de 0,63 (IC à 95%: 0,51, 0,78). Dans le sous-groupe des patients atteints d'une maladie positive par un récepteur hormonal (ER positif et / ou PR positif) (n = 2223), le rapport de risque pour OS était de 0,63 (IC à 95%: 0,51, 0,78). Dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie hormonale négative des récepteurs (ER-négatif et PR négatif) (n = 1830), le rapport de risque pour OS était de 0,64 (IC à 95%: 0,52 , 0,80). Dans le sous-groupe de patients dont la taille de la tumeur est ≤ 2 cm (n = 1604), le le rapport de risque pour OS était de 0,52 (IC à 95%: 0,39, 0,71). Dans le sous-groupe de patients avec une taille de tumeur> 2 cm (n = 2448), le rapport de risque pour OS était de 0,67 (IC à 95% : 0,56, 0,80).

Tableau 9: Résultats d'efficacité du traitement adjuvant de Cancer du sein (études NSABP B31, NCCTG N9831, HERA et BCIRG006)

Figure 1: Durée de la survie sans maladie en Patients atteints d'un traitement adjuvant du cancer du sein (études NSABP B31 et NCCTG N9831)

Figure 2: Durée de Survie globale chez les patients présentant un traitement adjuvant du cancer du sein (études NSABP B31 et NCCTG N9831)

Figure 3: Durée de Survie sans maladie chez les patients présentant un traitement adjuvant du cancer du sein (BCIRG006)

Analyses exploratoires de DFS as une fonction de la surexpression de HER2 ou de l'amplification génétique a été menée pour patients de l'étude NCCTG N9831 et HERA, où les données des tests de laboratoire central étaient disponibles. Les résultats sont présentés dans le tableau 10. Le nombre d'événements L'étude NCCTG N9831 était petite à l'exception du sous-groupe IHC 3 + / FISH + qui représentait 81% de ceux avec des données. Les conclusions définitives ne peuvent pas l'être dessiné concernant l'efficacité au sein d'autres sous-groupes en raison du petit nombre de événements. Le nombre d'événements dans HERA était suffisant pour être démontré significatif effets sur DFS dans l'IHC 3+ / FISH inconnu et les sous-groupes inconnus FISH + / IHC.

Tableau 10: Traitement Résultats de l'étude NCCTG N9831 et HERA en fonction de la surexpression de HER2 ou Amplification

Cancer du sein métastatique

Trastuzumab intraveineux

L'innocuité et l'efficacité de trastuzumab intraveineux dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique ont été étudiés dans un essai clinique randomisé et contrôlé en association avec chimiothérapie (H0648g, n = 469 patients) et clinique monocompositaire ouvert essai (H0649g, n = 222 patients). Les deux essais ont étudié des patients métastatiques cancer du sein dont les tumeurs surexpriment la protéine HER2. Les patients étaient éligibles s'ils avaient une surexpression de niveau 2 ou 3 (sur la base d'une échelle de 0 à 3) par évaluation immunohistochimique du tissu tumoral effectuée par un test central laboratoire.

Métastatique précédemment non traité Cancer du sein (H0648g)

H0648g était une clinique multicentrique, randomisée et ouverte essai mené chez 469 femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ne l'avaient pas été précédemment traité par chimiothérapie pour une maladie métastatique. Les patients l'étaient randomisé pour recevoir une chimiothérapie seule ou en association avec le trastuzumab administré par voie intraveineuse sous forme de dose de 4 mg / kg suivie de doses hebdomadaires de trastuzumab intraveineux à 2 mg / kg. Pour ceux qui avaient reçu le prieur thérapie à l'anthracycline dans le contexte adjuvant, la chimiothérapie a consisté en paclitaxel (175 mg / m² sur 3 heures tous les 21 jours pendant au moins six cycles); pour tous les autres patients, la chimiothérapie était constituée d'anthracycline plus cyclophosphamide (AC: doxorubicine 60 mg / m² ou épirubicine 75 mg / m² plus 600 mg / m² de cyclophosphamide tous les 21 jours pendant six cycles). Soixante-cinq pour cent des patients randomisés recevoir la chimiothérapie seule dans cette étude a reçu du trastuzumab intraveineux à le temps de progression de la maladie dans le cadre d'une étude d'extension distincte.

Basé sur la détermination par une réponse indépendante Comité d'évaluation, les patients randomisés en trastuzumab intraveineux et la chimiothérapie a connu un temps significativement plus long pour la progression de la maladie, a taux de réponse global (ORR) plus élevé et durée médiane de réponse plus longue par rapport aux patients randomisés pour la chimiothérapie seule. Patients randomisés pour le trastuzumab intraveineux et la chimiothérapie avaient également une survie médiane plus longue . Ces effets du traitement ont été observés chez les patients qui ont reçu trastuzumab intraveineux plus paclitaxel et chez ceux qui ont reçu intraveineux trastuzumab plus AC; cependant, l'ampleur des effets était plus grande dans le sous-groupe paclitaxel.

Tableau 11

Formes posologiques et forces

HERCEPTIN HYLECTA est incolore à jaunâtre, clair à solution opalescente pour injection sous-cutanée:

• Injection: 600 mg de trastuzumab et 10 000 unités hyaluronidase pour 5 ml (120 mg / 2 000 unités par ml) dans un flacon unidose.

Stockage et manutention

HERCEPTIN HYLECTA (trastuzumab et hyaluronidase-oysk) injection pour usage sous-cutané fournie sous forme stérile, sans conservateur, solution incolore à jaunâtre, limpide à opalescente dans un flacon unidose. Le la configuration suivante est disponible :

Flacons unidoses emballés individuellement:

HERCEPTIN HYLECTA 600 mg / 10 000 unités (NDC: 50242-077-01) fournissant 600 mg de trastuzumab et 10 000 unités de hyaluronidase pour 5 ml

Stockage

Conservez les flacons HERCEPTIN HYLECTA au réfrigérateur à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) dans la boîte d'origine pour se protéger de la lumière. Ne pas geler. Ne secouez pas. Une fois retiré du réfrigérateur, HERCEPTIN HYLECTA doit être administré dans les 4 heures et ne doit pas être maintenu au-dessus de 30 ° C (86 ° F).

Fabriqué par: Genentech, Inc., Un membre de la Roche Groupe 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990 Licence américaine n ° 1048. Révisé: Février 2019