Cytadren

Cytadren

Cytadren (aminoglutethimide) est indiqué pour la suppression de la fonction surrénale dans les patients choisis avec le syndrome de Cushing. Les niveaux matinaux de cortisol plasmatique chez les patients atteints de carcinome surrénalien et de tumeurs ectopiques produisant de L'ACTH ont été réduits en moyenne à environ la moitié des niveaux de prétraitement, et chez les patients atteints d'hyperplasie surrénale à environ les deux tiers des niveaux de prétraitement, pendant 1 à 3 mois de traitement par Cytadren (aminoglutéthimide) . Les données disponibles chez les quelques patients atteints d'adénome surrénalien suggèrent des réductions similaires des taux plasmatiques de cortisol. Les mesures du cortisol plasmatique ont montré des réductions d'au moins 50% des valeurs initiales ou des niveaux normaux chez un tiers ou plus des patients étudiés, selon les groupes diagnostiques et le moment de la mesure

Étant donné que Cytadren (aminoglutéthimide) n'affecte pas le processus de la maladie sous-jacente, il est utilisé principalement comme mesure provisoire jusqu'à ce qu'un traitement plus définitif tel qu'une intervention chirurgicale puisse être entrepris ou dans les cas où un tel traitement n'est pas approprié. Seul un petit nombre de patients ont été traités pendant plus de 3 mois. Une diminution de l “effet ou” phénomène d"évasion" semble se produire plus fréquemment chez les patients atteints du syndrome de Cushing hypophyso-dépendant, probablement en raison de l "augmentation des niveaux d" ACTH en réponse à la diminution des niveaux de glucocorticoïdes.

Cytadren (aminoglutéthimide) ne doit être utilisé que chez les patients qui répondent au traitement.

Adulte

Le traitement doit être instauré dans un hôpital jusqu'à ce qu'un schéma posologique stable soit atteint. Le traitement doit être initié avec 250 mg par voie orale quatre fois par jour, de préférence à intervalles de 6 heures. La réponse corticosurrénale doit être suivie d'une surveillance attentive des taux plasmatiques de cortisol jusqu'à ce que le niveau de suppression souhaité soit atteint. Si le niveau de suppression du cortisol est insuffisant, la posologie peut être augmentée par incréments de 250 mg par jour à des intervalles de 1-2 semaines à une dose quotidienne totale de 2 g. Une réduction de la Dose ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être nécessaires en cas d'effets indésirables, y compris une somnolence extrême, une éruption cutanée sévère ou des taux de cortisol excessivement bas. Si une éruption cutanée persiste pendant plus de 5 à 8 jours ou devient grave, le médicament doit être arrêté. Il peut être possible de rétablir le traitement à une dose plus faible après la disparition d'une éruption cutanée légère ou modérée. Remplacement des minéralocorticoïdes (e.g., fludrocortisone) peut être nécessaire. Si un traitement substitutif aux glucocorticoïdes est nécessaire, 20 à 30 mg d'hydrocortisone par voie orale le matin remplaceront la sécrétion endogène

Cytadren (aminoglutéthimide) est contre-indiqué chez les patients présentant des formes graves et/ou des manifestations plus sévères d'hypersensibilité au glutéthimide ou à l'aminoglutéthimide.

AVERTISSEMENT

Cytadren (aminoglutethimide) peut provoquer une hypofonction corticosurrénale, en particulier dans des conditions de stress, comme la chirurgie, un traumatisme ou une maladie aiguë. Les Patients doivent être soigneusement suivi et donné des suppléments d'hydrocortisone et de minéralocorticoïdes comme indiqué. La dexaméthasone ne doit pas être utilisée.

Cytadren (aminoglutethimide) peut également supprimer la production d'aldostérone par le cortex surrénalien et peut provoquer une hypotension orthostatique ou persistante. La pression artérielle doit être surveillée chez tous les patients à des intervalles appropriés. Les Patients doivent être informés de l'apparition possible de faiblesse et de vertiges en tant que symptômes d'hypotension, et des mesures à prendre en cas de survenue de ces symptômes.

Les effets de Cytadren (aminoglutéthimide) peuvent être potentialisés s'il est pris en association avec de l'alcool.

Cytadren (aminoglutéthimide) peut causer des lésions fœtales lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans l'expérience antérieure avec le médicament chez environ 5000 patients, deux cas de pseudohermaphrodisme ont été rapportés chez des nourrissons dont les mères ont été traitées par Cytadren (aminoglutéthimide) et des anticonvulsivants concomitants. Des grossesses normales sont également survenues chez des patientes traitées par Cytadren (aminoglutéthimide) .

Lorsqu'il est administré à des rats à des doses 1/2 et 1 1/4 fois la dose quotidienne maximale chez l'homme, Cytadren (aminoglutéthimide) a provoqué une diminution de l'implantation fœtale, une augmentation de la mortalité fœtale et divers effets tératogènes. Le composé a également provoqué un pseudohermaphrodisme chez des rats traités avec environ 3 fois la dose quotidienne maximale chez l'homme. Si ce médicament doit être utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise du médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

PRÉCAUTION

Général

Ce médicament doit être administré uniquement par des médecins familiers avec son utilisation et danger. Le traitement doit être initié dans un hôpital.

Les Tests De Laboratoire

Une hypothyroïdie peut survenir en association avec Cytadren (aminoglutéthimide) , par conséquent, des observations cliniques appropriées doivent être faites et des études de laboratoire de la fonction thyroïdienne effectuées comme indiqué. Une hormone thyroïdienne supplémentaire peut être nécessaire.

Des anomalies hématologiques ont été rapportées chez des patients recevant Cytadren . Par conséquent, les études hématologiques de base devraient être effectué, suivi d'une évaluation hématologique périodique.

Étant donné que des élévations du SGOT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine ont été rapportées, des observations cliniques appropriées et des études de laboratoire régulières doivent être effectuées avant et pendant le traitement.

Les taux sériques d'électrolyte doivent être déterminés périodiquement.

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Une étude de carcinogénicité de 2 ans de Cytadren (aminoglutethimide) menée chez le rat à des doses de 10-60 mg / kg / jour (environ 0,04 à 0,2 fois la dose thérapeutique quotidienne maximale en fonction de la surface, mg/m²) a révélé une très statistiquement significative tendance liée à la dose de l'incidence des néoplasmes bénins et malins cortex surrénalien et cellules folliculaires thyroïdiennes chez les deux sexes. Une limite statistiquement une augmentation significative (0,05 niveau) des adénomes tubulaires ovariens a été observée à 60 mg/kg/jour. Les papillomes de la vessie ont également montré une tendance liée à la dose chez les hommes.

Cytadren (aminoglutethimide) affecte la fertilité chez les rats femelles . Pertinence de ces résultats à l'homme n'est pas connu.

Grossesse Catégorie D

Les Mères Qui Allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par Cytadren (aminoglutéthimide) , une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou à l'arrêt du médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies .

Utilisation Gériatrique

Les études cliniques de Cytadren (aminoglutéthimide) n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Les rapports d'effets indésirables spontanés post-commercialisation et les rapports de la littérature publiée n'ont pas identifié de différences évidentes dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, compte tenu de la fréquence plus élevée de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la maladie concomitante ou d'un autre traitement médicamenteux.

Cytadren (aminoglutéthimide) accélère le métabolisme de la dexaméthasone, par conséquent, si un remplacement glucocorticoïde est nécessaire, l'hydrocortisone doit être prescrite.

L'aminoglutéthimide diminue l'effet de la coumarine et de la warfarine.

Des effets indésirables ont été rapportés chez environ 2 patients sur 3 atteints du syndrome de Cushing qui ont été traités pendant 4 semaines ou plus avec Cytadren (aminoglutéthimide) comme seul suppresseur corticosurrénal.

Les effets indésirables les plus fréquents et réversibles ont été la somnolence (environ 1 patient sur 3), les éruptions cutanées morbilliformes (1 patient sur 6), les nausées et l'anorexie (chacun environ 1 patient sur 8) et les vertiges (environ 1 patient sur 20). Les étourdissements ont peut-être été causés par une résistance vasculaire réduite ou une orthostase. Ces réactions disparaissent souvent spontanément avec la poursuite du traitement.

Autres Effets Observés

Hématologiques: Cas uniques de neutropénie, leucopénie (patient O,p"-DDD concomitants), pancytopénie (patient ayant reçu du 5-fluorouracile concomitant), et l'agranulocytose est survenue chez 4 des 27 patients atteints du syndrome de Cushing causé par carcinome surrénalien qui ont été traités pendant au moins 4 semaines. Chez 1 patient avec l'hyperplasie surrénale, les taux d'hémoglobine et l'hématocrite ont diminué au cours du cours traitement par Cytadren (aminoglutéthimide) . De l'expérience antérieure avec le médicament utilisé comme anticonvulsivant chez 1 214 patients, la leucopénie transitoire était le seul hématologique effet et a été rapporté une fois, Coombs " - une anémie hémolytique négative s'est également produite lorsque. Chez environ 300 patients atteints de malignité Non adrénale, 1 sur 25 a montré un certain degré d'anémie et 1 sur 150 ont développé une pancytopénie pendant le traitement avec Cytadren (aminoglutéthimide)

Endocrinien: Une insuffisance surrénale est survenue chez environ 1 patient sur 30 avec le syndrome de Cushing qui ont été traités par Cytadren (aminoglutethimide) pendant 4 semaines ou plus. Cette insuffisance a tendance à impliquer des glucocorticoïdes ainsi que des minéralocorticoïdes. L'hypothyroïdie est parfois associée à une hypertrophie de la thyroïde et peut être détecté ou confirmé en mesurant les niveaux plasmatiques de l'hormone thyroïdienne. Masculinisation et hirsutisme ont parfois eu lieu chez les femmes, tout comme précoce sexuelle développement chez les mâles.

Système Nerveux Central: Des maux de tête ont été signalés dans environ 1 sur 20 patients.

Cardiovasculaire: Une Hypotension, parfois orthostatique, est survenue chez 1 patient sur 30 recevant Cytadren (aminoglutéthimide) . La tachycardie est survenue chez 1 patient sur 40.

Le système digestif et le foie: Des vomissements sont survenus chez 1 patient sur 30. Des cas isolés de résultats anormaux de la fonction hépatique ont été signalés. Une hépatotoxicité suspectée est survenue chez moins de 1 patient sur 1000.

Peau: En plus de l'éruption cutanée (1 patient sur 6, et souvent réversible avec la poursuite du traitement), un prurit a été rapporté chez 1 patient sur 20. Ceux-ci peuvent être des réactions allergiques ou hypersensibles. L'urticaire s'est produite rarement.

Plongeur: De la fièvre a été signalée chez plusieurs patients qui étaient traités par Cytadren (aminoglutéthimide) pendant moins de 4 semaines, certains de ces patients ont également reçu d'autres médicaments. La myalgie est survenue chez 1 patient sur 30. Hypersensibilité pulmonaire, y compris l'alvéolite allergique et les infiltrats alvéolaires interstitiels, s'est produite rarement.

Toxicité Aiguë

Aucun décès dû à un surdosage par Cytadren (aminoglutéthimide) n'a été rapporté.

Les doses les plus élevées connues qui ont survécu sont 7 g (femme de 33 ans), 7,5-10 g (fille de 16 ans) et 10 g (garçon de 10 ans).

LD orale₅₀"s (mg / kg): rats, 1800, chiens, > 100. Par voie intraveineuse LD₅₀"s (mg/kg): rats, 156, chiens, > 100.

Les signes et les Symptômes

Un surdosage aigu avec Cytadren (aminoglutéthimide) peut réduire la production de stéroïdes dans le cortex surrénalien à un degré cliniquement pertinent. Les manifestations suivantes peuvent être attendues:

La Fonction Respiratoire: Dépression respiratoire, hypoventilation.

Système Cardiovasculaire: Hypotension, choc hypovolémique dû à déshydratation.

Système Nerveux Central / Muscles: Somnolence, léthargie, coma, ataxie, des étourdissements, de la fatigue. (Une faiblesse extrême a été rapportée avec des doses divisées de 3 g par jour.)

Système Gastro-Intestinal: Des nausées, des vomissements.

De La Fonction Rénale: La perte de sodium et de l'eau.

Résultats De Laboratoire: Hyponatrémie, hypochlorémie, hyperkaliémie, hypoglycémie.

Les signes et symptômes d'un surdosage aigu avec Cytadren (aminoglutéthimide) peuvent être aggravés ou modifiés si de l'alcool, des hypnotiques, des tranquillisants ou des antidépresseurs tricycliques ont été pris en même temps.

Traitement

Un traitement symptomatique du surdosage est recommandé.

Étant donné que l'aminoglutéthimide et le glutéthimide sont chimiquement liés, les mesures qui ont été utilisées pour éliminer avec succès le glutéthimide du corps pourraient être utiles pour éliminer l'aminoglutéthimide.

Un lavage gastrique et un traitement de soutien non spécifié ont été utilisés. La pleine conscience après un coma profond a été retrouvée 40 heures ou moins après l'ingestion de 3 ou 4 g sans lavage. Aucune preuve d'effets hématologiques, rénaux ou hépatiques n'a été trouvée par la suite.

Une surveillance étroite devrait être assurée et des mesures appropriées devraient être prises pour soutenir les fonctions vitales, si nécessaire.

Si une carence en glucocorticoïde circulant se développe, une perfusion intraveineuse d'une préparation d'hydrocortisone soluble (100 mg de succinate de sodium d'hydrocortisone dans 500 mL de solution de chlorure de sodium isotonique) et 50 mL de solution de glucose à 40% doivent être administrés dans les 3 heures. Une fois la perfusion initiale terminée, une administration intraveineuse d'hydrocortisone, 10 mg par heure, doit être poursuivie jusqu'à ce que le patient soit en mesure de prendre de la cortisone orale.

En cas d'hypovolémie ou d'hypotension, une administration intraveineuse de noradrénaline, 10 mg, dans 500 mL de chlorure de sodium isotonique doit être administré selon aux besoins et à la réponse du patient. Après réhydratation, 500 mL de plasma ou le sang doit être administré pour maintenir un volume circulatoire suffisant.

La dialyse peut être envisagée en cas d'intoxication grave.

Cytadren (aminoglutethimide) inhibe la conversion enzymatique du cholestérol En Δ⁵-prégnénolone, entraînant une diminution de la production de glucocorticoïdes surrénaliens, minéralocorticoïdes, oestrogènes et androgènes.

Cytadren (aminoglutethimide) bloque plusieurs autres étapes de la synthèse des stéroïdes, y compris les hydroxylations C-11, C-18 et C-21 et les hydroxylations nécessaires à l'aromatisation des androgènes en œstrogènes, médiées par la liaison de Cytadren (aminoglutethimide) aux complexes du cytochrome P-450.

Une diminution de la sécrétion surrénale de cortisol est suivie d'une augmentation de la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope hypophysaire (ACTH), qui surmontera le blocage de la synthèse corticosurrénale des stéroïdes par Cytadren (aminoglutéthimide) . L'augmentation compensatoire de la sécrétion D'ACTH peut être supprimée par l'administration simultanée d'hydrocortisone. Étant donné que Cytadren (aminoglutéthimide) augmente le taux de métabolisme de la dexaméthasone mais pas celui de l'hydrocortisone, ce dernier est préféré comme remplacement des glucocorticoïdes surrénaliens.

Bien que Cytadren (aminoglutethimide) inhibe la synthèse de la thyroxine par la glande thyroïde, l'augmentation compensatoire de l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) est souvent d'une ampleur suffisante pour surmonter l'inhibition de la synthèse thyroïdienne due à Cytadren (aminoglutethimide) . Malgré une augmentation de la TSH, Cytadren (aminoglutéthimide) n'a pas été associé à une augmentation de la sécrétion de prolactine.

Note: Cytadren (aminoglutethimide) a été commercialisé précédemment comme anticonvulsivant mais était retiré de la commercialisation pour cette indication en 1966 en raison des effets sur la glande surrénale.

Pharmacocinétique

Cytadren (aminoglutéthimide) est rapidement et complètement absorbé après administration orale. Chez 6 volontaires masculins en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales de Cytadren (aminoglutéthimide) étaient en moyenne de 5,9 µg/mL à une médiane de 1,5 heure après l'ingestion de deux comprimés de 250 mg. La biodisponibilité des comprimés est équivalente à des doses égales données sous forme de solution. Après l'ingestion d'une dose orale unique, 34%-54% est excrétée dans l'urine sous forme inchangée dans les 48 premières heures, et une fraction de la N-acétyl dérivés.

La demi-vie de Cytadren (aminoglutéthimide) chez des volontaires normaux recevant des doses orales uniques était en moyenne de 12,5 ± 1,6 heures.

Lors de l'arrêt du traitement par Cytadren (aminoglutéthimide) , la capacité des glandes surrénales à synthétiser les stéroïdes revient, généralement dans les 72 heures.

Études Cliniques Chez Les Enfants

Les études cliniques ont porté sur 9 patients âgés de 2 1/2 à 16 ans, dont 4 âgés de 10 ans ou moins. Sept des patients ont reçu d'autres traitements (médicaments ou irradiation), soit par Cytadren( aminoglutéthimide), soit dans un court laps de temps avant le début du traitement par Cytadren (aminoglutéthimide) . Les diagnostics comprenaient 5 patients atteints d'un carcinome surrénalien, 3 avec une hyperplasie surrénalienne et 1 avec une tumeur ectopique produisant de L'ACTH. La durée du traitement variait de 3 jours à 6 1/2 mois. Les doses variaient de 0.375 g pour 1.5 g par jour. En général, de plus petites doses ont été utilisées pour les patients plus jeunes, par exemple, un enfant de 2 1/2 ans a reçu 0.5-0.75 g par jour, un enfant de 3 1/2 ans a reçu 0.5 g par jour, et tous les autres de plus de 10 ans ont reçu 0.75-1.5 g par jour. Les résultats sont difficiles à évaluer en raison du traitement concomitant, de la durée du traitement ou de la documentation de laboratoire inadéquate. La plupart des patients ont montré des diminutions du plasma ou des stéroïdes urinaires à un moment donné pendant le traitement, mais celles-ci peuvent avoir été dues à d'autres modalités thérapeutiques ou à leurs combinaisons

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