Cedol

Cedol en monothérapie est indiqué pour le traitement du cancer du sein météorique chez les patients adultes pour lesquels le traitement initial du cancer du sein météorique a changé et pour lesquels un traitement standard à l'anthracycline n'est pas indiqué.

Cedol en association avec la gemcitabine est indiquée pour le traitement initial des patients adultes attestés d'adénocarcinome météorique du pancréas.

Cedol en association avec le carboplatine est indiqué pour le traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules chez les patients adultes qui ne sont pas éligibles à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.

Cancer de l'ovaire: dans le traitement de première ligne du cancer ovarien, Cedol est indiqué pour le traitement des patients attestés d'un cancer ovarien avancé ou d'une maladie persistante (> 1 cm) après Laparotomie initiale en association avec le cisplatine.

Dans la chimie de deuxième ligne du cancer de l'ovaire, Cedol est indiqué pour le traitement du cancer de l'ovaire météorique après l'échec du traitement standard contenant du platine.

Cancer vous être: dans l'environnement adjuvant, Cedol est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer du sein nodulaire positif après traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitement adjuvant par le Cedol doit être considéré comme une alternative à la thérapie AC prolongée.

Cedol est indiqué pour le traitement initial du cancer du être localement avancé ou météorique, soit en association avec une anthracycline chez les patients éligibles au traitement par anthracycline, soit en association avec le trastuzumab chez les patients surexprimés HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2) à un niveau 3 déterminé par immunohistochimie et pour lesquels l'anthracycline n'est pas adaptée.

En tant qu'agent unique, Cedol est indiqué pour le traitement du cancer du être météorique chez les patients qui ont évolué ou qui n'utilisent pas un traitement standard contenant des anthracyclines.

Avancée non à petites cellules du poumon: Cedol est indiqué en association avec le cisplatine pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas éligibles à une intervention chirurgicale potentielle curative et/ou à une radiothérapie.

Sarcome de Kaposi lié au sida: Cedol est indiqué pour le traitement des patients attestés d'un sarcome avancé de Kaposi lié au sida (KS), chez ceux qui le traitent antérieurement par les anthracyclines liposomales a échoué.

Cedol ne doit être administré que sous la supervision d'un oncologue qualifié dans des unités spécialisées dans l'administration d'agents cytotoxiques. Il ne doit pas être remplacé pour ou avec d'autres formulations de paclitaxel.

Posologie

Cancer vous être

La dose recommandée de Cedol est de 260 mg / m₂ par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines.

Ajustements posologiques pendant le traitement du cancer du être

Patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules / mm₃ pendant une semaine ou plus) ou Neuropathie sensorielle sévère pendant le traitement par Cedol, la dose pour les cours ultérieurs doit être de 220 mg / m₂ être réduite. En cas de récidive d'une neutropénie sévère ou d'une Neuropathie sensorielle sévère, une réduction supplémentaire de la dose à 180 mg / m₂être efficace. Cedol ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles n'a pas récupéré >1500 cellules / mm₃. En cas de Neuropathie sensorielle du 3ème degré, retenez le traitement jusqu'à dissolution de grade 1 ou 2, suit d'une réduction de dose pour tous les traitements ultérieurs.

Adénocarcinome pancréatique

La dose recommandée de Cedol en association avec la gemcitabine 125 mg / m₂ par voie intraveineuse pendant 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de gemcitabine est de 1000 mg / m₂ par voie intraveineuse pendant 30 minutes immédiatement après la fin de l'administration de Cedol les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Ajustements posologiques pendant le traitement de l'adénocarcinome pancréatique

Tableau 1: réduction de la dose chez les patients attestés d'adénocarcinome pancréatique

Tableau 2: modifications de la dose en cas de neutropénie et / ou de thrombocytopénie au début d'un cycle ou au cours d'un cycle chez les patients attestés d'adénocarcinome pancréatique

Abreviations: ANC = nombre absolu de neutrophiles, WBC = globules blancs

Tableau 3: Modifications de la dose d'autres effets secondaires des médicaments chez les patients attestés d'adénocarcinome pancréatique

L'allocation.

Patients avec un nombre de neutrophiles de base <1500 cellules / mm₃.

Cedol ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est < 1,500 / mm₃ (< 1,000 / mm₃ chez les patients certifiés de SC) Au début du traitement.

Cedol est contre-indiqué pendant l'allocation.

avec KS, Cedol est également contre-indiqué chez les patients présentant des infections concomitantes, graves et non contrôlées.

Cedol est une formulation nanoparticulaire liée à l'albumine du paclitaxel qui peut présenter des propriétés pharmacologiques sensibles différentes de celles des autres formulations de paclitaxel. Il ne doit pas être remplacé pour ou avec d'autres formulations de paclitaxel.

Hypersensibilité

Des cas rares de réactions d'hypersensibilité graves, y compris des événements très rares de réactions anaphylactiques fatales, ont été rapportés. En cas de réaction d'hypersensibilité, le médicament doit être arrêté immédiatement, un traitement symptomatique doit être établi et le patient ne doit pas être traité à nouveau par le paclitaxel.

Hématologie

La suppression de la moelle osseuse (principe la neutropénie) est fréquente avec le Cedol. La neutropénie est dose-dépendante et une toxicité dose-limite. Pendant le traitement par Cedol, une surveillance fréquente du nombre de cellules sanguines doit être effectuée. Les patients ne doivent pas être retraités avec les cycles supérieurs de Cedol jusqu'à ce que les neutrophiles se réduisent >1500 cellules / mm₃ et les plaques récupérées > 100.000 cellules / mm₃.

Neuropathie

La Neuropathie sensorielle se produit toujours avec le Cedol, bien que le développement de symptômes graves soit moins frais. L'apparition d'une Neuropathie sensorielle de grade 1 ou 2 ne nécessite pas de réduction de dose. Si le Cedol est utilisé en monothérapie et qu'une Neuropathie sensorielle de grade 3 se développe, le traitement doit être retenu jusqu'à ce qu'une résolution de grade 1 ou 2 suit d'une réduction de dose soit recommandée pour tous les traitements ultérieurs du Cedol. En cas d'utilisation combinée de Cedol et de gemcitabine, si une Neuropathie périphérique de grade 3 ou plus se développer, retenir le Cedol, poursuivre le traitement par gemcitabine à la même dose. Reprendre Cedol à dose réduite si la Neuropathie périphérique s'élève à un grade 0 ou 1. En cas d'association de Cedol et de carboplatine, si une Neuropathie périphérique de grade 3 ou plus se développe, le traitement doit être maintenu Jusqu'à amélioration de grade 0 ou 1, suit d'une réduction de dose pour tous les traitements ultérieurs de Cedol et de carboplatine

Septicémie

Une septicémie a été rapportée à un taux de 5% chez des patients avec ou sans neutropénie traités par Cedol en association avec la gemcitabine. Les complications dues au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier l'obstruction biliaire ou la présence d'un stent biliaire, ont été identifiées comme des facteurs contribuant importants. Si un patient devient fébrile (quel que soit le nombre de neutrophiles), commentez le traitement avec des antibiotiques à large spectre. En cas de neutropénie fébrile, retenir le Cedol et la gemcitabine jusqu'à ce que la fièvre se dissipe et que l'ANC > 1500 cellules / mm₃, puis poursuivre le traitement à dose réduite.

La pneumonie

Une pneumonie est survenue chez 1% des patients lorsque Cedol était utilisé en monothérapie et chez 4% des patients lorsque Cedol était utilisé en association avec la gemcitabine. Surveillance de près tous les patients pour les signes et les symptômes de la pneumonie. Après l'exclusion de l'étiologie infectieuse et après le diagnostic de pneumonie, arrêter le traitement par Cedol et gemcitabine et commenter immédiatement le traitement approprié et les mesures de soutien.

insuffisance cardiaque

Étant donné que la toxicité du paclitaxel peut être augmentée en cas d'insuffisance hépatique, l'administration de Cedol doit être effectuée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent présenter un risque accru de toxicité, en particulier en raison d'une myélosuppression, ces patients doivent être contrôlés pour le développement d'une myélosuppression profonde.

Cedol n'est pas recommandé chez les patients certifiés de bilirubine totale > 5 x LSN ou AST > 10 x LSN. En outre, Cedol est utilisé chez les patients attestés d'adénocarcinome météorique du pancréas avec insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 x LSN et AST-≤ 10 x LSN).

La toxicité cardiaque

De rares cas d'insuffisance cardiaque congestive et de dysfonctionnement ventriculaire gauche ont été rapportés chez des personnes recevant du Cedol. La plupart des personnes disponibles déjà été exposées à des médicaments cardiotoxiques tels que les anthracyclines ou disponibles des médicaments cardiaques. Par conséquent, les patients recevant Cedol doivent être surveillés de près par les médecins pour détecter les événements cardiaques.

Métastases du SNC

L'efficacité et la sécurité de Cedol chez les patients certifiés de métastases du système nerveux central (SNC) n'ont pas été établies. Les métastases du SNC ne sont généralement pas bien contrôlées par chimie système.

Symptômes Gastro-Intestinaux

Si les patients ressentent des nausées, des vomissements et de la diarrhée après l'administration de Cedol, ils peuvent être traités avec des antiémétiques et des anti-constipation couramment utilisés.

Patients à partir de 75 ans

Chez les patients âgés de 75 ans et plus, aucun bénéfice pour le traitement combiné de Cedol et de gemcitabine n'a été démontré par rapport à la gemcitabine en monothérapie. Chez les personnes très âgées (>75 ans) recevant du Cedol et de la gemcitabine, L'incidence des effets indésirables graves et des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement était plus élevé, notamment des toxicités hématologiques, une Neuropathie périphérique, une diminution de l'appétit et une déshydratation. Les patients attestés d'adénocarcinome pancréatique âgés de 75 ans et plus doivent être soignés pour vérifier la tolérance du Cedol en association avec la gemcitabine, en tenant compte en particulier de l'état des performances, des comorbidités et du risque accru d'infection

Autres

Bien que les données disponibles soient limitées, elles bénéficient évidemment en termes de survie globale prolongée n'a été démontrée chez les patients attestés d'adénocarcinome pancréatique présentant des taux normaux de CA 19-9 avant le début du traitement par Cedol et gemcitabine.

L'Erlotinib ne doit pas être administré en association avec Cedol plus gemcitabine.

Excipients

Lors de la reconstruction, chaque ml de concentré de Cedol contenant 0,183 mmol de sodium, ce qui correspond à 4,2 mg de sodium. À prendre en compte par les patients avec un régime de sodium contrôlé.

Cedol doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments chimiothérapeutiques contre le cancer. Comme des réactions d'hypersensibilité importantes peuvent survivre, un équipement de soutien approprié doit être disponible.

Compte tenu de la possibilité d'extravasation, il est recommandé de surveiller de près le site de perfusion afin de détecter une éventuelle infiltration lors de l'administration du médicament.

Les patients doivent être traités avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des₂ - Les antagonistes peuvent être représentés.

Cedol doit être administré en association avant le cisplatine.

Réactions d'hypersensibilité significatives caractérisé par une dyspnée et une hypotension traitables, un œdème de Quincke et une urticaire généralisée sont survenus chez < 1% des patients recevant Cedol après une première indication. Ces réactions sont probables médiées par l'histamine. En cas de réactions d'hypersensibilité, la perfusion de Cedol doit être immédiatement arrêtée, un traitement symptomatique doit être établi et le patient ne doit pas être traité à nouveau avec le médicament.

la myélosuppression (neutropénie primaire) est la toxicité dose-limitante. Une surveillance fréquente de la numération globulaire devrait être initiée. Les patients ne doivent pas être retraités jusqu'à ce que les neutrophiles atteignent >1 500 / mm₃ (> 1.000 / mm₃ pour les patients KS) et les plaques à >100.000 / mm₃ (> 75.000 / mm₃ pour les patients KS). Dans l'étude clinique KS, la majorité des patients ont reçu un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).

Patients présentant une insuffisance hépatique peut avoir un risque accru de toxicité, en particulier myélosuppression grade 3-4. Il n'y a aucune raison que la toxicité du Cedol soit augmentée alors qu'il est administré en perfusion de 3 heures à des patients présentant une fonction hépatique légère anormale. Alors que Cedol est administré en perfusion prolongée, une augmentation de la myélosuppression peut être observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Les patients doivent être surveillés pour le développement d'une myélosuppression profonde. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des changements de dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Aucune donnée n'est disponible pour les patients certifiés de Cholestase de base sévère. Les patients présentant une insuffisance cardiaque grave ne doivent pas être traités par Cedol.

Troubles graves de la conduite cardiaque ont été rares rapports avec un seul participant actif Cedol. Si les patients développent des troubles importants de la conduite cardiaque pendant l'administration de Cedol, un traitement approprié doit être administré et une surveillance cardiaque continue doit être effectuée pendant le traitement ultérieur par Cedol. Une hypotension, une hypertension et une bradycardie ont été observées lors de l'administration de Cedol, les patients sont généralement asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement. Une surveillance fréquente des signes vitaux, en particulier pendant la première heure de la perfusion de Cedol, est recommandée. Des événements cardiovasculaires graves ont été observés plus rapidement chez les patients certifiés de CBNPC que le cancer du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque liée au Cedol a été observé dans l'essai clinique sida-KS.

Lorsque le Cedol est utilisé en association avec la doxorubucine ou le trastuzumab pour le traitement initial du cancer du être météorique, il convient de surveiller la fonction cardiaque. Si les patients sont candidats au traitement par Cedol dans ces combinaisons, ils doivent subir un examen cardiaque de base comprenant des examens médicaux, un examen physique, un ECG, un échocardiogrammes et / ou une analyse MUGA. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (e.g. tous les trois Mois). La surveillance peut aider à identifier les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque, et les médecins traitants devraient prendre la dose cumulative (mg / m₂) d'anthracycline, qui est administré, évaluer soigneulement lorsque vous prenez des décisions sur la fréquence d'évaluation de la fonction ventriculaire. Si les Tests indiquent une détermination de la fonction cardiaque, même asymptomatique, les médecins traitants doivent évaluer soigneusement les bénéfices cliniques d'un traitement ultérieur par rapport au risque de développement des lésions cardiaques, y compris des lésions potentiellement irréversibles. Si un traitement supplémentaire est administré, la surveillance de la fonction cardiaque devrait être plus fréquente (e. g. tous les 1-2 cycles). Pour plus de détails, voir résumé des caractéristiques du produit de Herceptin_® ou doxorubicine.

Bien que l'apparence FR Neuropathie périphérique Souvent, le développement de symptômes graves est rare. Dans les cas graves, une réduction de dose de 20% (25% pour les patients attestés de Sc) est recommandée pour tous les traitements ultérieurs de Cedol. Chez les patients certifiés de CBNPC et de cancer de l'ovaire traités en première ligne, l'administration de Cedol en perfusion de trois heures en association avec le cisplatine a entraîné une incidence plus élevée de neurotoxicité sévère que le Cedol et le cyclophosphamide suivis du cisplatine.

Des précautions particulières doivent être prises pour éviter l'utilisation intra-artistique de Cedol, car des tests de tolérance locale ont été effectués chez l'animal après une utilisation intra-artistique.

Le Cedol en combinaison avec l'irradiation des poumons, quel que soit leur ordre chronologique, peut conduire au développement d'une pneumopathie interstitiellecontribuer.

Étant donné que le concentré de Cedol pour solution pour perfusion contenant de l'éthanol anhydre (391 mg/ml), les effets possibles du SNC et d'autres effets doivent être pris en compte.

Cedol concentré pour solution pour perfusion contenant de l'huile de ricin Polyoxyl 35, qui peut provoquer des réactions allergiques graves.

Colite Pseudomembraneuse a été rare rapport, y compris des cas chez des patients qui n'ont pas été traités simultanément avec des antibiotiques. Cette réaction doit être prise en compte lors du diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou prolongée pendant ou peu de temps après le traitement par Cedol.

Chez les patients attestés de SC, Mucite sévère rarement. En cas de réactions graves, la dose de Cedol doit être réduite de 25%

Cedol s'est avéré tératogène, embryotoxique et mutagène dans de nombreux systèmes expérimentaux.

Par conséquent, les femmes et les hommes fertiles sexuelement actifs doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu'à six mois après le traitement pour les hommes et les femmes. La contraception hormonale est contre-indiquée dans les tumeurs à récepteurs hormonaux positifs.

Cedol a une influence faible ou modérée sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Cedol peut provoquer des effets secondaires tels que la fatigue (très fréquente) et des vertiges (fréquents) qui peuvent affecter la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire et d'utiliser de machines s'ils se sentent fatigués ou étourdis.

Cedol n'a pas été montré pour perturber cette capacité. Cependant, il convient de noter que la formulation contient de l'alcool.

la capacité de conduire ou d'utiliser des machines peut être réduite en raison de la tenue en alcool de ce médicament.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables cliniques significatifs les plus fréquents associés à l'utilisation de Cedol ont été la neutropénie, la Neuropathie périphérique, L'Arthralgie/Myalgie et les troubles gastro-intestinaux.

La fréquence des effets indesirables associés à l'administration de Cedol est indiquée dans le tableau 6 (Cedol en monothérapie) et le tableau 7 (Cedol en association avec la gemcitabine) et le tableau 9 (Cedol en association avec le carboplatine).

Les fréquences sont définies comme: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 à < 1/10), habituel (>1/1000 à <1/100), rare (>1/10,000 -<1/1000), très rare (<1/10, 000). Au être de même groupe de fréquences, les effets secondaires sont présents dans l'ordre de gravité Décroissante.

Le cancer du être (Cedol administrer en Monothérapie)

Liste tabulaire des effets secondaires

Le tableau 6 énumère les effets indesirables associés à l'administration de Cedol à des patients issue d'études dans lesquelles Cedol a été administré en monothérapie à chaque fois dose dans chaque indication (N = 789).

Tableau 6: effets indesirables rapportés avec Cedol en monothérapie à chaque dose dans les essais cliniques

MedDRA = dictionnaire médical des activités réglementaires.

SMQ = demande MedDRA standardisée, SMQ est un regroupement de plusieurs termes préférés de MedDRA pour capturer un concept médical.

₁ la fréquence des réactions d'hypersensibilité est calculée sur la base d'un cas clairementé chez une population de 789 patients.

₂ Tel que rapport dans la surveillance après la mise sur le marché de Cedol.

₃ la fréquence des pneumonites est calculée à partir de données regroupées chez 1310 patients dans des essais cliniques recevant un traitement par Cedol en monothérapie contre le cancer du sein et pour d'autres indications avec MedDRA SMQ maladie pulmonaire Interstitielle.

Description des effets secondaires sélectionnés

Voici les effets indesirables les plus fréquents et cliniques potentiels associés à 229 patients attestés d'un cancer du être météorique qui ont été traités à 260 mg/M toutes les trois semaines dans l'essai clinique essentielle de phase III₂ Cedol ont été traités.

Troubles du système sanguin et lymphatique

La neutropénie était la toxicité hématologique la plus importante (rapportée chez 79% des patients) et était rapidement réversible et dose-dépendante, une leucopénie a été rapportée chez 71% des patients. Neutropénie de grade 4 (<500 cellules / mm₃) ont été observés chez 9% des patients traités par Cedol. Une neutropénie fébrile est survenue chez quatre patients sous Cedol. Une anémie (Hb < 10 g / dl) a été observée chez 46% des patients sous Cedol et était sévère (HB < 8 g/dl) dans trois cas. Une lymphopénie a été observée chez 45% des patients.

Troubles du système Nerveux

En général, la fréquence et la gravité de la neurotoxicité étaient dose-dépendantes chez les patients recevant du Cedol. Une Neuropathie périphérique (Principe une Neuropathie sensorielle de grade 1 ou 2) a été observée chez 68% des patients sous Cedol, 10% étant de grade 3 et aucun cas de grade 4.

Maladies Gastro-Intestinal

Des nausées ont été observées chez 29% des patients et des diarrhées chez 25% des patients.

Maladies de la peau et du tissu sous-coupé

L'alopécie a été observée chez > 80% des patients traités par Cedol. La plupart des événements d'alopécie sont survenus moins d'un mois après le début du traitement par Cedol. Chez la majorité des patients attestés d'alopécie, une perte de cheveux marquée de >50% est attendue.

Maladies du système musculaire-squelettique et du tissu conjonctif

L'Arthralgie est survenue chez 32% des patients sous Cedol et était sévère dans 6% du cas. La Myalgie est survenue chez 24% des patients sous Cedol et était sévère dans 7% du cas. Les symptômes étaient généraux passagers, apparaissant généralement trois jours après l'administration de Cedol et se résolant en une semaine.

Troubles généraux et conditions du lieu d'administration

Asthénie / fatigue a été rapportée chez 40% du patient.

adénocarcinome pancréatique (Cedol en association avec la gemcitabine)

Liste tabulaire des effets secondaires

Les effets indesirables ont été étudiés chez 421 patients traités par Cedol en association avec la gemcitabine et 402 patients traités par la gemcitabine en monothérapie et traités par un traitement système de première intention pour L'adénocarcinome météorique du pancréas dans une étude randomisée et contrôlée de phase III avec étiquette ouvert. Le tableau 7 présente les effets indesirables étudiés chez les patients attestés d'adénocarcinome pancramique traités par Cedol en association avec la gemcitabine.

Tableau 7: effets indesirables rapportés avec Cedol en association avec la gemcitabine (N =421)

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities, SMQ = normalisé MedDRA Query (un regroupement de plusieurs MedDRA termes préférés pour capturer un concept médical).

₁ Neuropathie périphérique évitée avec le SMQ (large portée).

₂ La pneumonie est évitée sur la base de la SMQ interstitial lung disease (broad scope)

Dans cette étude randomisée, contrôlée et ouverte de phase III, des effets indesirables ayant entraîné la mort dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament ont été rapportés chez 4% des patients traités par Cedol en association avec la gemcitabine et chez 4% des patients traités par gemcitabine en monothérapie.

Description des effets secondaires sélectionnés

Voici les cas les plus fréquents et les plus importants d'effets secondaires associés à 421 patients attestés d'adénocarcinome météorique du pancréas, qui sont traités à 125 mg / m₂ Cedol en association avec la gemcitabine à une dose de 1000 mg / m₂ ont été traités les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours dans L'essai clinique de phase III.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Le tableau 8 présente la fréquence et la gravité des anomalies constatées par les tests hématologiques en laboratoire chez les patients traités par Cedol en association avec la gemcitabine ou la gemcitabine.

max

L'anémie_{a, b}

97

13

96

12

Neutropénie a,b

73

38

58

27

Thrombocytopénie, c

74

13

70

9

_a 405 patients traités par Cedol / gemcitabine

_b 388 patients traités par gemcitabine

_c 404 patients traités par Cedol / gemcitabine

Neuropathie Périphérique

Chez les patients traités par Cedol en association avec la gemcitabine, le délai moyen jusqu'à la première apparition d'une Neuropathie périphérique de grade était de 3 140 jours. Le délai médian d'amélioration d'au moins 1 degré était de 21 jours, et le délai médian d'amélioration de grade 3 Neuropathie périphérique de grade 0 ou 1 était de 29 jours. Parmi les patients dont le traitement a été interrompu en raison d'une Neuropathie périphérique, 44% (31/70 patients) ont pu représenter le Cedol à dose réduite. Aucun patient traité par Cedol en association avec la gemcitabine n'avait de Neuropathie périphérique de grade 4.

Septicémie

Une septicémie a été rapportée à un taux de 5% chez des patients avec ou sans neutropénie recevant du Cedol en association avec la gemcitabine lors de la réalisation d'une étude sur un adénocarcinome pancréatique. Les complications dues au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier l'obstruction biliaire ou la présence d'un stent biliaire, ont été identifiées comme des facteurs contribuant significativement. Si un patient devient fébrile (quel que soit le nombre de neutrophiles), commentez le traitement avec des antibiotiques à large spectre. En cas de neutropénie fébrile, retenir le Cedol et la gemcitabine jusqu'à ce que la fièvre se dissipe et que l'ANC > 1500 cellules / mm₃, puis poursuivre le traitement à dose réduite.

La pneumonie

Une pneumonie a été rapportée à un taux de 4% en utilisant Cedol en association avec la gemcitabine. Sur les 17 cas de pneumonie rapportés chez des patients traités par Cedol en association avec la gemcitabine, 2 ont eu une issue fatale. Surveiller de près les patients pour les signes et les symptômes d'une pneumonie. Après l'exclusion de l'étiologie infectieuse et après le diagnostic de pneumonie, arrêter le traitement par Cedol et gemcitabine et commenter immédiatement le traitement approprié et les mesures de soutien.

Cancer du poumon non à petites cellules (Cedol en association avec le carboplatine)

Liste tabulaire des effets secondaires

Le tableau 9 énumère les effets secondaires associés à l'administration de Cedol en association avec le carboplatine.

Tableau 9: effets indesirables rapportés avec Cedol en association avec le carboplatine (N = 514)

MedDRA = dictionnaire médical des activités réglementaires: SMQ = demande MedDRA standardisée

₁ Base sur des tests de laboratoire: degré maximum de myélosuppression (population traitée)

₂ la Neuropathie périphérique est évaluée avec la Neuropathie SMQ (broad scope)

₃ La pneumonie est évitée sur la base de la SMQ interstitial lung disease (broad scope)

Chez les patients certifiés de cancer du poumon non à petites cellules traitées par le Cedol et le carboplatine, le délai médian pour la première apparition d'une Neuropathie périphérique associée au traitement était de grade 3 121 jours et le délai médian pour l'amélioration du traitement de grade 3 Neuropathie périphérique associée de grade 1 était de 38 jours. Aucun patient traité par le Cedol et le carboplatine n'a connu de Neuropathie périphérique de grade 4.

L'anémie et la thrombocytopénie ont été rapportées plus fréquemment dans le bras Cedol que dans le bras Taxol(54% contre 28% et 28% respectivement).

La toxicité taxinomique rapportée par le patient a été évaluée à l'aide des 4 sous-échantillons du questionnaire d'évaluation fonctionnelle du traitement du cancer (FACT)-taxane. En utilisant l'analyse de mesure répétée, 3 des 4 sous-échelles (Neuropathie périphérique, mains/pieds douloureux et audition) ont favorisé le Cedol et le carboplatine (p ‰¤ 0.002). Pour l'Autre Sous-identique (éd.), il n'y avait pas de différence dans les bras de traitement.

Expérience post-marketing

Une parésie du nerf crânien, une parésie des cordes vocales et de rares cas de réactions d'hypersensibilité ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation de Cedol.

Il y a eu de rares cas de diminution de l'acuité visuelle due à un œdème maculaire cystoïde pendant le traitement par Cedol. En cas de diagnostic d'œdème maculaire cystoïde, le traitement par Cedol doit être arrêté.

Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés pendant le traitement par Cedol.

Des cas d'érythrodysaesthésie palmaire-plantaire ont été rapportés chez certains patients précisément exposés à la capacité dans le cadre de la surveillance continue de Cedol. Étant donné que ces événements ont été signalés volontairement pendant la pratique clinique, aucune estimation réelle de la fréquence ne peut être faite et aucun lien de cause à effet n'a été établi avec les événements.

Notification des effets secondaires présentés

La notification des effets indésirables suspects après l'Autorisation du médicament est importante. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler les effets indesirables suspects via le système de carte jaune ci-Lingerie www.mhra.gov.uk/yellowcard (Freephone 0808 100 3352).

Sauf indication contraire, la discussion ci-Lingerie concerne la base de données de sécurité globale de 812 patients certifiés de tumeurs solides traités par le Cedol à agent unique dans les essais cliniques. La population de CS étant très spécifique, un chapitre spécial sera présent à la fin de cette section, basée sur un essai clinique de 107 patients.

Sauf indication contraire, la fréquence et la gravité des effets indésirables sont généralement similaires chez les patients recevant du Cedol pour le traitement du cancer de l'ovaire, du être ou du CBNPC. Aucune des toxicités observées n'a été clairement influencée par l'âge.

une réaction d'hypersensibilité significative avec une question fatale possible (définition comme hypotension nécessaire un traitement, angioedème, essai nécessaire un traitement bronchodilatateur ou urticaire généralisée) est survenue chez deux patients (<1%). Trente-quatre pour cent des patients (17% de tous les cours) ont présenté des réactions d'hypersensibilité mineures. Ces réactions mineures, principe des bouffées vasomotrices et des éruptions cutanées, n'ont pas nécessité d'intervention thérapeutique et n'ont pas empoché la suite du traitement par Cedol.

L'effet secondaire significatif le plus commun était la myélosuppression. Neutropénie sévère (<500 cellules / mm₃) ont été observés chez 28% des patients, mais n'ont pas été associés à des épisodes fébriles. Seul 1% des patients ont eu une neutropénie sévère pendant >7 jours.

Thrombocytopénie a été rapporté chez 11% du patient. Trois pour cent des patients disponibles une numérotation plaquettaire nadir < 50,000 / mm₃ au moins une fois au cours de l'étude. L'anémie a été observée chez 64% des patients, mais était sévère (Hb < 5 mmol / l) chez seul 6% des patients. L'incidence et la gravité de l'anémie sont liées au statut initial de l'hémoglobine.

Neurotoxicité Principe Neuropathie périphérique, est apparu à une dose de 175 mg / m₂ 3 heures de perfusion plus fraîche et plus sévère (85% neurotoxicité, 15% sévère) qu'avec une dose de 135 mg / m₂ Perfusion 24 heures sur 24 (25% de Neuropathie périphérique, 3% sévère) lorsque le Cedol a été associé au cisplatine. Chez les patients certifiés de CBNPC et chez les patients certifiés de cancer de l'ovaire traités par Cedol pendant 3 heures, suivis par le cisplatine, on observe une augmentation significative de L'incidence de la neurotoxicité sévère. La Neuropathie périphérique peut survivre après le premier traitement et s'aggraver avec l'augmentation de l'Exposition au Cedol. La Neuropathie périphérique a été la cause de L'arrêt du Cedol dans certains cas. Les symptômes sensoriels se sont généralement améliorés ou résolus dans les multiples mois suivant l'arrêt du traitement par Cedol. Les neuropathies préexistantes résultant de traitements antérieurs ne constituant pas une contre-indication au traitement par Cedol.

Des arthralgies ou Myalgies a affecté 60% des patients et était sévère chez 13% des patients.

Réactions au site d'Injection lors de l'administration intraveineuse, des œdèmes localisés, des douleurs, des érythèmes et des droits peuvent survivre, et parfois une extravasation peut entraîner une cellulite. Des écoles et / ou des descriptions coupées, parfois liées à l'extravasation, ont été rapportées. Une décoration de la peau peut également se produire. Une réponse de réactions ciblées à un site d'extravasation antérieure après administration de Cedol à un autre site, c'est-à-dire “recall”, a été rare rapportée. Aucun traitement spécial pour les réactions d'extravasation n'est actuellement connecté.

Dans certains cas, le début de la réaction au site d'injection s'est produit lors d'une perfusion prolongée ou a été retardé d'une semaine à 10 jours.

Alopécie: L'alopécie a été observée chez 87% des patients et est survenue brusquement. Chez la majorité des patients attestés d'alopécie, une perte de cheveux marquée de >50% est attendue.

Une coagulation intravasculaire disséminée (dic), toujours associée à une septicémie ou à une défaillance de plusieurs organes, a été rapportée.

Le tableau ci-Lingerie reconstitution les effets indesirables rapportés lors de l'administration de cedol administrée en perfusion de trois heures dans la zone météorique (812 patients traités dans des essais cliniques) et dans la surveillance post-marketing* de Cedol.

La fréquence des effets indesirables mentionnés ci-lingerie est définie par la convention suivante: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100,< 1/10), habituel (> 1/1, 000,< 1/100), rare (> 1/10,000, < 1/1,000), Très rare (<1/10. 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Au être de même groupe de fréquences, les effets indesirables sont présents dans l'ordre de gravité Décroissante.

* : comme indiqué dans la surveillance post-marketing

Les patients attestés d'un cancer du être ayant reçu Cedol en traitement adjuvant AC présent plus de toxicité neurosensorielle, de réactions d'hypersensibilité, d'Arthralgie/Myalgie, d'anémie, d'infection, de fièvre, de nausées/vomissements et de diarrhée que les patients ayant reçu reçu reçu AC seul. Cependant, comme indiqué ci-dessus, la fréquence de ces événements correspondait à l'utilisation de l'agent unique Cedol.

Association

La discussion suivante porte sur deux études principales de chimie de première ligne pour le cancer de l'ovaire (Cedol cisplatine: plus de 1050 patients), deux études de phase III pour le traitement de première ligne du cancer du sein météorique: une étude de L'association avec la doxorubicine (Cedol doxorubicine: 267 patients), une étude plus approbation de l'association avec le trastuzumab (Analyse planifiée du sous-groupe cedol trastuzumab: 188 patients) et deux études de phase III pour le traitement du CPNPC avancé (cedol cisplatine: plus de 1050 patients).360 patients).

Une neurotoxicité, une Arthralgie / Myalgie et une hypersensibilité ont été rapportées plus fréquemment et plus principalement chez les patients traités par Cedol suivi de cisplatine que chez les patients traités par cyclophosphamide suivi de cisplatine. La myélosuppression semblait être moins fréquente et plus sévère avec le Cedol en perfusion de trois heures suivantes du cisplatine par rapport au cyclophosphamide suivant du cisplatine.

Neutropénie, anémie, Neuropathie périphérique, Arthralgie/Myalgie, asthénie, fièvre et diarrhée ont été rapportées plus fréquemment et plus sevrement lors de la chimiothérapie de première ligne pour le cancer du sein métastatique lorsque Cedol (220 mg / m₂) en perfusion de 3 heures 24 heures après la doxorubicine (50 mg / m₂) par rapport à la thérapie FAC standard (5-FU 500 mg / m₂) a été administré., Doxorubicine 50 mg / m₂, Cyclophosphamide 500 mg / m₂). Nausées et vomissements avec le régime Cedol (220 mg / m₂) / doxorubicine (50 mg / m₂) soyez moins frais et moins par rapport au régime FAC standard. L'utilisation de corticostéroïdes peut avoir contribué à réduire la fréquence et la gravité des nausées et des vomissements dans le bras Cedol/doxorubicine.

Lorsque le Cedol a été administré en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab pour le traitement de première intention de patients attestés d'un cancer du être météorique, les événements suivants (indépendant de la relation avec le Cedol ou le trastuzumab) ont été rapportés plus rapidement qu'avec le Cedol unique: insuffisance cardiaque (8% vs. 1%), infection (46%). 27%), frissons (42%). 4%), fièvre (47%). 23%), toux (42%). 22%), éruption cutanée (39%). 18%), Arthralgie (37%). 21%), tachycardie (12%). 4%), diarrhée (45%). 30%), hypertension (11%). 3%), signatures de nez (18% vs. 4%), acné (11%). 3%), herpès simplex (12% vs. 3%), accident (13% vs. 3%), insomnie (25%). 13%), rhinite (22%). 5%), sinusite (21%). 7%) et réaction au site d'injection (7% vs. 1%)

Certaines de ces différences de fréquence peuvent être dues à l'augmentation du nombre et de la durée des traitements avec l'association Cedol/trastuzumab par rapport à la substance active unique Cedol. Des événements graves ont été rapportés avec des taux similaires pour le Cedol /trastuzumab et le Cedol à agent unique.

Lorsque la doxorubicine a été administrée en association avec le Cedol dans le cancer du être météorique, troubles de la contraction cardiaque (Réduction>20% de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) observée chez 15% du patient.. 10% avec le régime standard FAC. Insuffisance Cardiaque Congestive a été observé dans < 1% des deux bras Cedol / doxorubicin et standardfac. L'administration de trastuzumab en association avec le Cedol chez des patients précisés traités par des anthracyclines a entraîné une augmentation de la fréquence et de la gravité de dysfonctionnement cardiaque par rapport aux patients traités par Cedol agent unique (NYHA classe I / II 10% vs. 0%, NYHA classe III / IV 2% vs. 1%) et a rarement été associé à la mort (voir trastuzumab-résumé des caractéristiques du produit). Dans tous ces rares cas, les patients ont répondu à un traitement médical approprié.

Pneumonie par rayonnage a été rapporté chez des patients recevant simultanément une radiothérapie.

Sarcome de Kaposi lié au sida

En dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-Lingerie), la fréquence et la gravité des effets indésirables sont généralement similaires chez les patients certifiés de SC et chez les patients traités par Cedol en monothérapie pour d'autres tumeurs solides, sur la base d'une étude clinique de 107 patients.

Maladies du sang et du système lymphatique: la suppression de la moelle osseuse était la principale toxicité limitant la dose. La neutropénie est la toxicité hématologique la plus importante. Au cours du premier traitement, neutropénie sévère (<500 cellules / mm₃) sont survenues chez 20% du patient. Pendant toute la durée du traitement, une neutropénie sévère a été observée chez 39% des patients. Neutropénie était présent pendant > 7 jours dans 41% et pendant 30-35 jours dans 8% du patient. Il s'est séparé dans les 35 jours chez tous les patients suivis. L'incidence de neutropénie de grade 4 avec une durée >7 jours était de 22%.

Nejtropenitchesky fièvre liée à Cedol a été rapporté chez 14% des patients et 1,3% des cycles de traitement. Il y a eu 3 épisodes septiques (2, 8%) lors de l'administration de Cedol associés au médicament, qui se sont avérés mortels.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50% des patients et était sévère (< 50,000 cellules / mm₃) dans 9%. Seul 14% ont connu une diminution de leur nombre de plaques < FR 75 000 cellules / mm₃ au moins une fois pendant le Traitement. Des épisodes hémorragiques liés à Cedol ont été rapportés dans < 3% des patients, mais les épisodes hémorragiques ont été localisés.

Une anémie (Hb < 11 g / dL) a été observée chez 61% des patients et était sévère (Hb < 8 g / dL) dans 10% du cas. Chez 21% des patients, des transfusions de globules rouges étaient nécessaires.

Troubles hépatiques-biliaires: chez les patients (> 50% sur les inhibiteurs de protéase) ayant une fonction hépatique normale de base, 28%, 43% et 44% ont eu des augmentations de bilirubine, phosphatase alcaline et AST (SGOT), respectivement. Pour chacun de ces paramètres, les augmentations étaient différentes dans 1% du cas.

Notification des effets secondaires présentés

La notification des effets indésirables suspects après l'Autorisation du médicament est importante. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler les effets indesirables suspects via le site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Il n'y a pas d'antidote connu pour le déplacement de paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé de près. Le traitement doit porter sur les principales toxicités en attention, à savoir la suppression de la Melle osseuse, la mucosite et la Neuropathie périphérique.

Il n'y a pas d'antidote connu pour surdosage Cedol. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé de près. Le traitement doit être ciblé sur les principales toxicités présentes, qui consistent en une suppression de la Melle osseuse, une neurotoxicité périphérique et une mucite.

Population pédiatrique

Un surdosage chez les patients pédiatriques peut être associé à une toxicité aiguë à l'éthanol.

Groupe pharmaceutique: agents antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres produits naturels, taxanes, code ATC: L01CD01

Mécanique d'action

Le Paclitaxel est un agent antimicrobien qui favorise la formation de microtubules à partir de dimères tubulaires et stabilise les microtubules en portant la dégradation. Cette stabilité entraîne l'inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire, essentielle pour les fonctions cellulaires interphases et mitotiques vitales. En outre, le paclitaxel induit des réseaux anormaux ou “bundles” de microtubules pendant le cycle cellulaire et plusieurs asters de microtubules pendant la Mitose.

Cedol contenant des nanoparticles de paclitaxel d'albumine sérique humaine d'environ 130 nm, le paclitaxel étant dans un état amorphe non cristallin. Lorsqu'elles sont administrées par voie intraveineuse, les nanoparticles se dissolvent rapidement en Complexes de paclitaxel solubles liés à l'albumine d'environ 10 nm. On sait que L'albumine Médée la transcytose cavéolaire endothéliale des composés plasmatiques, etin vitro - Des études ont montré que la présence d'albumine dans le Cedol favorise le transport du paclitaxel par les cellules endothéliales. On pense que ce transport spatial transendothélial renforcé est médié par le récepteur de l'albumine gp-60 et qu'une accumulation accrue de paclitaxel dans la région de la tumeur se produit en raison de la protection liant l'albumine protégée acide riche en cystéine (SPARC).

Efficacité clinique et sécurité

Cancer vous être

Pour soutenir l'utilisation de Cedol dans le cancer du être météorique, il existe des données sur 106 patients inscrits dans deux études open-label à un bras et sur 454 patients traités dans une étude comparative randomisée de Phase III.Ces Informations sont présentes ci-Lingerie.

essais open-label à un seul bras

Dans une étude, Cedol a été administré en perfusion de 30 minutes à une dose de 175 mg / m₂ administrateur à 43 patients certifiés d'un cancer du être météorique. La deuxième étude a utilisé une dose de 300 mg / m₂ en perfusion de 30 minutes chez 63 patients certifiés d'un cancer du être météorique. Les patients ont été traités sans traitement préalable aux stéroïdes ou soutien planifié de G-CSF. Des cycles ont été administrés à 3 semaines d'intervalles. Les taux de réponse chez tous les patients étaient 39.5% (95%): 24.9%-54.2%) et 47.6% (95%): 35.3%-60.0%), ou. Le temps moyen jusqu'à la progression de la maladie était de 5.3 mois (175 mg / m₂, IC à 95%: 4.6-6.2 mois) et 6.1 mois (300 mg / m₂, IC à 95%: 4.2-9.8 Mois).

Étude Comparative Randomisée

Cette étude multicentrique a été réalisée chez des patients certifiés d'un cancer du être météorique traités toutes les 3 semaines avec un seul entrant actif paclitaxel, soit sous forme de paclitaxel à base de solvant 175 mg / m₂ en perfusion de 3 heures avec prémédication pour la prévention de l'hypersensibilité (N = 225) ou Cedol 260 mg / m₂ en perfusion de 30 minutes sans prémédication (N = 229).

Soixante-quatre pour cent des patients disponibles un statut de performance médicale (ECOG 1 ou 2) au début de l'étude, 79% disponibles des métastases viscérales et 76% disponibles > 3 sites de métastases. Quatorze pour cent des patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure, 27% ayant reçu une chimiothérapie seulement dans la zone adjuvante, 40% seulement dans la zone météorique et 19% dans la zone météorique et adjuvante. Cinquante-neuf pour cent ont reçu des médicaments d'étude comme thérapie de deuxième ou de deuxième ligne. Soixante-dix-sept pour cent des patients disponibles déjà été exposés aux anthracyclines.

Résultats pour le taux de réponse globale et le temps de progression de la maladie et la survie et la survie sans progression pour les patients qui ont > 1_st - thérapie de ligne, sont présents ci-Lingerie.

*Ces données sont basées sur le rapport d'étude clinique: CA012-0 Addendum daté Final (23 mars-2005)

_un Test du Chi carré

_b Test de Log-rank

Deux cent vingt-neuf patients traités par Cedol dans l'essai clinique randomisé et contrôlé ont été évalués pour leur sécurité. La neurotoxicité du paclitaxel a été évaluée par amélioration d'un degré chez les patients certifiés de Neuropathie périphérique de grade 3 à tout moment pendant le traitement. L'évolution naturelle de la Neuropathie périphérique Jusqu'à la résolution à la valeur initiale due à la toxicité cumulative du Cedol après > 6 cycles de traitement n'a pas été évaluée et reste inconnue.

Adénocarcinome pancréatique

Une étude multicentrique, multinationale, randomisée, ouverte a été menée sur 861 patients afin de comparer Cedol/gemcitabine avec gemcitabine en monothérapie comme traitement initial chez les patients attestés d'adénocarcinome météorique du pancréas. Cedol a été administré aux patients (N = 431) en perfusion intraveineuse pendant 30-40 minutes à une dose de 125 mg / m₂ administrer suit de gemcitabine en perfusion intraveineuse sur 30-40 minutes à une dose de 1000 mg / m₂ les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Dans le bras de comparaison, la gemcitabine en monothérapie a été administrée aux patients (N = 430) conforme à la dose et au traitement recommandés. Le traitement a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou le développement d'une toxicité inacceptable. Parmi les 431 patients certifiés d'adénocarcinome pancréatique randomisés en association avec la gemcitabine, la majorité (93%) étaient blancs, 4% étaient noirs et 2% étaient asiatiques. 16% avaient un statut de performance de Karnofsky de 100, 42% avaient un KPS de 90, 35% avaient un KPS de 80, 7% avaient un KPS de 70 et <1% des patients avaient un KPS de moins de 70. Les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, des anciens maladies artistiques périphériques et / ou de maladies du tissu conjonctif et / ou de maladies pulmonaires interstitielles ont été exclus de l'étude

Les patients ont reçu une dure moyenne de traitement de 3, 9 mois dans le bras Cedol/gemcitabine et de 2, 8 mois dans le bras gemcitabine. 32% du patient dans le bras Cedol / gemcitabine contre 15% du patient dans le bras gemcitabine ont reçu 6 mois ou plus de traitement. Pour la population traitée, l'intensité relative moyenne de la dose de gemcitabine était de 75% dans le bras Cedol/gemcitabine et de 85% dans le bras gemcitabine. L'intensité de dose relative moyenne de Cedol était de 81%. Une dose cumulée moyenne plus élevée de gemcitabine a été observée dans le bras Cedol / gemcitabine (11400 mg / m₂) par rapport au bras gemcitabine (9000 mg / m₂).

Le critère principal d'efficacité était la survie globale (OS). Les principaux critères secondaires étaient la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse globale (ORR), évalué par l'évaluation radiologique indépendante, centrale, en aveugle en utilisant RECIST lignes directrices (Version 1.0).

Tableau 11: résultats d'efficacité de l'étude randomisée chez des patients attestés d'adénocarcinome pancréatique (population en intention de traiter)

IC = intervalles de Confiance, HR_{A G / G} = rapport de danger de Cedol gemcitabine / gemcitabine, p_{A G} / p_G= Taux de réponse rapport Cedol gemcitabine / gemcitabine

_un modèle de risque proportionnel Cox stratifié

_b test de log-rank stratifié par région géographique (américaine du Nord versus autres), KPS (70 à 80 versus 90 à 100) et présence de métastases géographiques (Oui versus non).

Il y a eu une amélioration statistique significative de la OS chez les patients traités par Cedol/gemcitabine par rapport à la gemcitabine seule, avec une augmentation de la OS moyenne de 1, 8 mois, une réduction globale de 28% du risque de décès, une amélioration de 59% de la survie à 1 an et une amélioration de 125% du taux de survie à 2 ans.

Figure 1: courbe Kaplan-Meier de la population en intention de traiter)

Les effets du traitement sur L'OS ont favorisé le bras Cedol / gemcitabine dans la majorité des sous-groupes préparatoires (y compris le sexe, le KPS, la région géographique, le site primaire du cancer du pancréas, le stade de diagnostic, la présence de métastases hépatiques, la présence de carcinomatose péritonéale, la procédure précision de Whipple, la présence de stent biliaire au début de l'étude, la présence de métaux pulmonaires et le nombre de sites météorologiques). Pour les patients > 75 ans dans les bras cedol / gemcitabine et gemcitabine, le risque de survie (HR) était de 1.08 (95% ) 0.653, 1. 797). Chez les patients ayant des valeurs initiales ca 19-9 normale, le taux de survie était de 1.07 (95% ) 0.692, 1.661).

Il y a eu une amélioration statistique significative de la PFS chez les patients traités par Cedol/gemcitabine par rapport à la gemcitabine seule, avec une augmentation de la PFS moyenne de 1, 8 mois.

cancer du poumon non à petites cellules

Une étude ouverte multicentrique, randomisée, a été menée sur 1052 patients naïfs de chimiothérapie attestés d'un cancer du poumon non à petites cellules de Stade IIIb / IV. L'étude a comparé le Cedol en association avec le carboplatine au Paclitaxel à base de solvant en association avec le carboplatine en tant que traitement initial chez les patients certifiés d'un cancer du poumon avancé non à petites cellules. Plus FR 99% des patients disponibles un statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) FR 0 ou 1. Les patients présentant une Neuropathie préexistante de grade > 2 ou des facteurs de risque médicaux graves affectant l'un des principaux systèmes D'organes ont été exclus. Cedol a été administré aux patients (N=521) en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes à une dose de 100 mg / m₂ administrer les jours 1, 8 et 15 de jour cycle de 21 jours sans prémédication aux stéroïdes et sans prophylaxie granulocytaire factorielle. Immédiatement après la fin de l'administration de Cedol, le carboplatine a été administré par voie intraveineuse à une dose d'AUC = 6 mg-min / mL seulement le jour 1 de jour cycle de 21 jours. Le Paclitaxel à base de solvant a été administré aux patients (N=531) à une dose de 200 mg / m₂ administrer en perfusion intraveineuse pendant 3 heures avec prémédication standard, immédiatement suivi par le carboplatine administré par voie intraveineuse ASC = 6 mg-min / mL. Chaque médicament a été administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Dans les deux études, le traitement a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou le développement d'une toxicité inacceptable. Les patients ont reçu une moyenne de 6 cycles de traitement dans les deux bras de l'étude.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse globale, defini comme le pouvoir de patients ayant obtenu une réponse complète ou partielle confirmée objective sur la base d'un examen radiologique indépendant, centralisé et aveuglé par RECIST (Version 1).0). Les patients du bras Cedol / carboplatine disponibles un taux de réponse global significatif plus élevé que les patients du bras contrôle: 33% contre 25%, p = 0.005 (tableau 12). Il y avait une différence significative dans le taux de réponse globale dans le bras Cedol / carboplatine par rapport au bras contrôle chez les patients attestés d'Histologie de L'épithélium squameux non à petites cellules (n = 450, 41% vs. 24%, p<0.001), mais cette différence n'a pas entraîné de différence dans PFS ou OS. Il n'y avait pas de différence dans L'ORR entre les bras de traitement chez les patients présentant une Histologie Non squameuse (N=602, 26% vs 25%, p = 0.808)

Tableau 12: taux de réponse globale dans l'étude randomisée sur le cancer du poumon non à petites cellules (population en intention de traiter)

IC = intervalles de Confiance, HR_{A / T} = rapport de risque du Cedol / carboplatine au paclitaxel / carboplatine à base de solvant, p_A / p_T = Taux de réponse rapport entre Cedol / carboplatine et paclitaxel / carboplatine à base de solvant.

_un La valeur P est basée sur un test de chi-carré.

Il n'y avait pas de différence statistique significative dans la survie sans progression (par évaluation radiologique aveugle) et dans la survie globale entre les deux bras de traitement. Une Analyse de non-infériorité a été réalisée pour PFS et OS, avec une marge de non-infériorité préméditée de 15%. Le critère de non - responsabilité a été rempli tant pour les PFS que pour les OS, la limite supérieure de l'intervalle de confiance de 95% pour les rapports de risque associés étant inférieur à 1 176 (tableau 13).

Tableau 13: non-infériorité analyses de survie sans progression et de survie globale dans les essais randomisés sur le cancer du poumon non à petites cellules (population en intention de traiter)

IC = intervalles de Confiance, HR_{A / T} = rapport de risque du Cedol / carboplatine au paclitaxel / carboplatine à base de solvant, p_A / p_T = Taux de réponse rapport entre Cedol / carboplatine et paclitaxel / carboplatine à base de solvant.

_A Par EMA les considérations méthodologiques pour le point final de la PFS, l'absence d'observations ou l'initiation d'une nouvelle thérapie ultérieure n'ont pas été utilisées pour la censure.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à présenter les résultats des études sur le Cedol dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du cancer du sein météorique, de l'adénocarcinome pancréatique et du cancer du poumon non à petites cellules (voir rubrique 4.2 Pour plus d'informations sur l'utilisation pédiatrique).

Groupe pharmaceutique: agents antinéoplasiques (taxanes), code ATC: L01c D01.

Cedol est un agent antimicrobien qui favorise la formation de microtubules à partir de dimères tubulaires et stabilise les microtubules en portant la dégradation. Cette stabilité entraîne l'inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire, essentielle pour les fonctions cellulaires interphases et mitotiques vitales. En outre, le Cedol induit des réseaux anormaux ou des faisceaux de microtubules tout au long du cycle cellulaire et plusieurs asters de microtubules pendant la Mitose.

Cancer de l'ovaire

Dans la chimie de première ligne du cancer de l'ovaire, la sécurité et L'efficacité du Cedol ont été évaluées dans deux grandes études randomisées contrôlées (vs. cyclophosphamide 750 mg / m₂ / cisplatine 75 mg / m₂) Études. Dans l'Étude Intergroupe (BMS CA139-209), plus de 650 patients certifiés de Stade II_{b c}, III ou IV cancer primitif de l'ovaire ont reçu un maximum de 9 paquets de Cedol (175 mg / m₂ plus de 3 heures) suivi de cisplatine (75 mg / m₂) contrôle ou. La deuxième étude principale (GOG-111 / BMS CA139-022) a été évaluée un maximum de 6 traitements de Cedol (135 mg / m₂ plus de 24 heures) suivi de cisplatine (75 mg / m₂) ou contrôle chez plus de 400 patients certifiés d'un cancer primaire de l'ovaire de stade III / IV avec A > 1 cm de malaise résistance après Laparotomie ou métastases à distance. Bien que les deux différentes pathologies de Cedol n'aient pas été directement comparées, les patients traités par Cedol en association avec le cisplatine présent un taux de réponse significatif plus élevé dans les deux études, un temps de progression plus longue et une survie plus longue par rapport au traitement standard. Une neurotoxicité accrue , une Arthralgie / Myalgie, mais une myélosuppression réduite ont été observées chez des patients atteints d'un cancer ovarien avancé recevant une perfusion de 3 heures Cedol / cisplatine par rapport aux patients recevant du cyclophosphamide / cisplatine.

Cancer vous être

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein, 3121 patients certifiés d'un cancer du sein node-positif ont été traités avec ou sans chimie après quatre traitements de doxorubicine et de Cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Le suivi moyen était de 69 mois. Dans l'ensemble, les patients traités par Cedol présentent une réduction significative de 18% du risque de récurrence de la maladie par rapport aux patients traités par AC seul (p = 0.0014) et une réduction significative du risque de décès de 19% (p = 0.0044) par rapport aux patients recevant AC seul. Les analyses rétrospectives montrent des avant-jours dans tous les sous-groupes de patients. Chez les patients témoins de tumeurs hormono-négatives / inconnues, la réduction du risque de récurrence de la maladie était de 28% (IC à 95%: 0.59-0.86). Dans le sous-groupe de patients avec des tumeurs hormono-réponses positives, la réduction du risque de récurrence des maladies était de 9% (IC 95%: 0.78-1.07).

Cependant, la conception de l'étude n'a pas examiné l'effet d'une thérapie AC prolongée au-delà de 4 cycles. Sur la base de cette seule étude, on ne peut exclure que les effets observés sont en partie dus à la durée différente de la chimie entre les deux bras (AC 4 cycles, AC Cedol 8 cycles). Par conséquent, un traitement adjuvant avec Cedol doit être considéré comme une alternative à la thérapie AC prolongée.

Dans une deuxième grande étude clinique sur le cancer du être adjuvant et positif de conception similaire, 3060 patients ont été randomisés pour recevoir quatre traitements de Cedol à une dose plus élevée de 225 mg / m₂ après avoir reçu quatre vies de AC (NSABP B-28, BMS CA139-270) ou non). Avec un suivi moyen de 64 mois, les patients attestés de Cedol présentent une réduction significative du risque de récurrence de la maladie de 17% par rapport aux patients traités par AC seul (p = 0.006), le traitement Cedol a été associé à une réduction du risque de décès de 7% (IC 95%: 0).78-1.12). Toutes les analyses partielles ont bénéficié du bras Cedol. Dans cette étude, les patients certifiés d'une tumeur positive aux récepteurs hormonaux présents une réduction de 23% du risque de récidive de la maladie (IC à 95%: 0.6-0.92), dans le sous-groupe de patients avec la tumeur hormono-récepteur-négative, la réduction du risque de récurrence des maladies était de 10% (IC de 95%: 0.7-1.11).

-Dans le traitement de première intention du cancer du être météorique, L'efficacité et la sécurité du Cedol ont été évaluées dans deux études centrales, randomisées et contrôlées en ouvert de phase III. Dans la première étude (BMS CA139-278), l'association de bolus doxorubicine (50 mg / m₂) suit après 24 heures de Cedol (220 mg / m₂ par perfusion de 3 heures) (AT), par rapport au régime standard FAC (5-FU 500 mg / m₂, doxorubicine 50 mg / m₂, Cyclophosphamide 500 mg / m₂), tous deux administrés toutes les trois semaines pour huit cours. Dans cette étude randomisée, 267 patients certifiés d'un cancer du être météorique qui n'existe pas depuis longtemps chimiothérapie antérieure ou seule une chimiothérapie Non anthracycline en milieu adjuvant ont été inscrits. Les résultats ont montré une différence significative dans le temps de progression pour les patients par rapport aux patients, FAC( 8.2 vs. 6.2 mois, p = 0,.029). La survie médiévale était en faveur de Cedol / doxorubicin vs. FAC (23.0 vs. 18.3 mois, p = 0,.004). Dans le bras de traitement at et FAC ont reçu respectivement 44% et. 48% une chimiothérapie de suivi, les taxanes dans 7% respectivement. Le taux de réponse global était également significatif plus élevé dans le bras AT par rapport au bras FAC (68% vs. 55%). Des réponses complètes ont été observées chez 19% des patients du bras Cedol / doxorubicin. 8% du patient de FAC. Tous les résultats d'efficacité ont ensuite été confirmés par un examen indépendant aveuglé.

- Dans la deuxième étude pivot, l'efficacité et la sécurité de L'association Cedol et Herceptin ont été évitées_®dans une analyse planifiée des sous-groupes (patients attestés D'un cancer du être météorique ayant déjà reçu des anthracyclines adjuvantes) de L'étude HO648g. L'efficacité de Herceptin_® en association avec le Cedol chez les patients qui n'ont pas reçu d'anthracyclines adjuvantes antérieures, il n'a pas été démontré. L'association du trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg, puis de 2 mg/kg par semaine) et du Cedol (175 mg / m₂) Perfusion de 3 heures toutes les trois semaines avec Cedol (175 mg / m₂) 3 heures de perfusion toutes les trois semaines chez 188 patients certifiés d'un cancer du être météorique surexprimés HER2 (2 ou 3 , mesurés par immunohistochimie) précedement traités par anthracyclines. Cedol a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cours, tandis que le trastuzumab a été administré chaque semaine jusqu'à la progression de la maladie. L'étude a montré un bénéfice significatif pour l'association Cedol / trastuzumab en termes de temps de progression (6.9 vs. 3.0 mois), taux de réponse (41% vs. 17%) et dure de la réponse (10.5 vs. 4.5 Mois) par Rapport à Cedol seul. La toxicité la plus significative observée avec l'association Cedol / trastuzumab était un dysfonctionnement cardiaque

Avancée non à petites cellules du poumon

Dans le traitement du CBNPC avancé, Cedol a été administré 175 mg / m₂ suivi de cisplatine 80 mg / m₂ examiné dans deux études de phase III (367 patients traités par des traitements contenant du Cedol). Les deux états des études randomisées, une par rapport au traitement par cisplatine 100 mg / m₂, l'autre teniposide utilisé 100 mg / m₂ suivi de cisplatine 80 mg / m₂ comme comparateur (367 patients sur comparateur). Les Résultats de chaque étude étaient similaires. Pour le résultat primaire de la mortalité, il n'y avait pas de différence significative entre le régime contenant du Cedol et le comparateur (survie médiane 8.1 et 9.5 mois de traités contenants du Cedol, 8.6 et 9.9 Mois sur les Comparateurs). De même, il n'y avait pas de différence significative entre les traits pour la survie sans progression. Il y avait un avantage significatif en termes de taux de réponse clinique. Les résultats de qualité de vie sont suggestifs pour un bénéfice sur Cedol avec des régimes en termes de perte d'appétit et des proies claires de L'enfance de Cedol avec des thérapies en ce qui concerne la Neuropathie périphérique (p < 0.008).

Sarcome de Kaposi lié au sida

Dans le traitement de la SCS liée au sida, L'efficacité et la sécurité de Cedol ont été évaluées dans une étude non comparative chez des patients certifiés de SCS avancé préalablement traités par chimie thérapeutique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe est considéré comme la population d'efficacité nucléaire. Le taux de réponse totale (réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57% (IC 44-70%) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50% des réponses étaient évidentes après les 3 premiers cycles. Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables chez les patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de protéase (55.6%) et ceux qui en ont reçu au moins 2 mois avant le traitement par Cedol (60.9%). Le temps moyen de progression dans la population centrale était de 468 jours (95% CI 257-NE). La survie moyenne n'a pas pu être calculée, mais la limite inférieure de 95% était de 617 jours chez les patients de base.

La pharmacocinétique du paclitaxel total après perfusions de Cedol de 30 et 180 minutes à des doses de 80 à 375 mg / m₂ a été déterminé dans les essais cliniques. L'Exposition au paclitaxel (AUC) est passée linéaire de 2653 à 16736 ng.hr/ml après dosage de 80 à 300 mg / m₂.

Dans une étude menée chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, les propriétés pharmacocinétiques du paclitaxel après administration intraveineuse de Cedol ont été évaluées à 260 mg / m₂ environ 30 minutes avec ces après 175 mg / m₂ comparé à l'injection de Paclitaxel à base de solvant pendant 3 heures. Sur la base de l'Analyse PK Non comparée, la clairance plasmatique du paclitaxel avec le Cedol était supérieur (43%) à celle obtenue après une injection de Paclitaxel à base de solvant et le volume de distribution était également supérieur (53%). Il n'y avait pas de différence dans la demi-vie terminale.

Dans une étude de dose recommandée avec 12 patients recevant Cedol par voie intraveineuse à 260 mg / m₂ la variabilité intrapatiente de L'ASC était de 19% (intervalle = 3,21% -37,70%). Il n'y avait pas d'accumulation de paclitaxel avec plusieurs cours de traitement.

Distribution

Après administration de Cedol à des patients certifiés de tumeurs solides, le paclitaxel est distribué uniforme dans les cellules sanguines et le plasma et est fort lié aux protéines plasmatiques (94%).

La liaison protectrice du paclitaxel au Cedol a été étudiée par ultrafiltration dans une étude comparative intra-patient. Le taux de paclitaxel libre était significatif plus élevé avec le Cedol (6).2%) comme avec le paclitaxel à base de solvant (2.3%). Cela a entraîné une Exposition significative plus élevée au paclitaxel non lié avec le Cedol par rapport au Paclitaxel à base de solvant, bien que l'exposition globale soit comparable. Cela peut être dû au fait que le paclitaxel n'est pas inclus dans les micelles Cremophorus comme dans le Paclitaxel à base de solvant. Base sur la Littérature publiée, in vitro Des études de liaison aux protections série humaines (utilisant le paclitaxel à des concentrations de 0.1 à 50 µg / ml) indiquent que la présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphenhydramine n'affecte pas la liaison protectrice du paclitaxel.

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, le volume total de distribution est d'environ 1741 l. Le volume important de distribution indique une distribution extravasculaire etablie et/ou une liaison tissulaire du paclitaxel.

Biotransformation et élimination

Base sur la Littérature publiée montrer in vitro - Études avec des microsomes hépatiques humains et des disques tissulaires que le paclitaxel est principalement métabolisé en 6î±-hydroxypaclitaxel, et en deux métabolites plus petits, 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6α-3'-p - dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par les isoenzymes CYP2C8, CYP3A4 et CYP2C8 et CYP3A4 respectivement.

Chez les patients certifiés d'un cancer du être météorique, après une perfusion de 30 minutes de Cedol était de 260 mg / m₂ la valeur moyenne de L'exception cumulée de la substance active injectée dans l'urine 4% de la dose totale administrée avec moins de 1% sous forme de métabolites 6î±-hydroxypaclitaxel et 3'-p- hydroxypaclitaxel, indiquant une clairance non normale Etendue. Le Paclitaxel est principe établi par le métabolisme hépatique et l'exception biliaire.

Dans la gamme de doses cliniques de 80 à 300 mg / m₂ la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel est-elle comprise entre 13 et 30 L / h / m₂ et la demi-vie Terminale moyenne entre 13 et 27 heures.

insuffisance cardiaque

L'effet de L'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de population du Cedol a été étudié chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. Cette Analyse comprend des patients présentant une fonction hépatique normale (n=130) et une insuffisance hépatique préexistante légère (n=8), modérée (n=7) ou sévère (n = 5) (selon les critères du groupe de travail sur la dysfonction des organes NCI). Les résultats montrent que la fonction hépatique légère (bilirubine totale >1 à ≤1.5 x LSN) n'a pas d'effet clinique significatif sur la pharmacocinétique du paclitaxel. Patients avec modéré (bilirubine totale > 1.5 à ≤3 x LSN) ou sévère (bilirubine totale >3 à â ‰ ¤5 x LSN) les troubles de la fonction hépatique ont une diminution de 22% à 26% du taux d'élimination maximum du paclitaxel et une augmentation d'environ 20% de L'ASC moyen du paclitaxel par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance cardiaque n'affecte pas mon paclitaxel c_max. En outre, l'élimination du paclitaxel montre une correction inverse avec la bilirubine totale et une correction positive avec l'albumine sérique.

La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique montre qu'après ajustement à l'Exposition au Cedol, il n'y a pas de correction entre la fonction hépatique (comme indiqué par le taux initial d'albumine ou de bilirubine totale) et la neutropénie.

Les données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles pour les patients attestés de bilirubine totale >5 x LSN ou pour les patients attestés d'adénocarcinome pancréatique météorique.

Insuffisance rénale

L'analyse pharmacocinétique de population a inclus des patients présentant une fonction normale (n=65) et une insuffisance rénale préexistante légère (n=61), modérée (n=23) ou sévère (n=l) (selon le projet FDA guidance criteria 2010). Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 à < 90 ml / min) n'a pas d'effet clinique significatif sur le taux d'élimination maximale et L'Exposition systémique (ASC et C_max) de paclitaxel. Les données pharmacocinétiques sont insuffisantes pour les patients attestés d'insuffisance rénale sévère et indisponibles pour les patients attestés d'insuffisance rénale terminale.

Personnes Âgées

L'analyse pharmacocinétique de la population du Cedol a porté sur des patients âgés de 24 à 85 ans et a montré que L'âge était le taux d'élimination maximum et L'Exposition systémique (ASC et C_max) n'a pas été significativement affecté par le paclitaxel.

La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique basée sur les données de 125 patients certifiés de tumeurs solides avancées montre que les patients de plus de 65 ans peuvent être plus sensibles de développement une neutropénie au cours du premier cycle de traitement, bien que l'Exposition au paclitaxel plasmatique ne soit pas influencée par l'âge.

Autres facteurs intrinsèques

Les analyses pharmacocinétiques de population pour le Cedol montrer que le sexe, la race (asiatique vs blanc) et le type de tumeurs solides n'ont pas d'effet clinique important sur l'Exposition systémique (ASC et C_max) de paclitaxel. Les patients pesant 50 kg disponible une ASC paclitaxel environ 25% inférieur à celle des patients pesant 75 kg. La permanence clinique de cette découverte est incertaine.

Après administration intraveineuse, Cedol montre une diminution en deux phases des concentrations plasmatiques. La pharmacocinétique du Cedol a été démontrée après des perfusions de 3 et 24 heures à des doses de 135 et 175 mg / m₂certain. Demi-vie Terminale moyenne les estimations variaientde 3.0 à 52.7 heures et les valeurs moyennes Non compartimentées pour la libération totale du corps variaientde 11.6 à 24.0 l / hr / m₂, la clairance totale de corps a été réduite avec des concentrations plasmatiques plus élevées de Cedol. Le volume de distribution stationnaire moyen variait de 198 à 688 l / m₂, ce qui indique une distribution extravasculaire et/ou une liaison tissulaire. Avec la perfusion de 3 heures, des doses croissantes conduisent à une pharmacocinétique non linéaire. Pour L'augmentation de dose FR 30% FR 135 mg / m₂ à 175 mg / m₂ les valeurs C ont augmenté_max et de L'ASC_accueilFR 75% et 80% respectivement..

Après une dose intraveineuse de 100 mg / m₂ comme une perfusion de 3 heures à 19 patients KS, ce qui signifie C_max était 1,530 ng / ml (gamme 761 - 2,860 ng/ml) et L'ASC moyen 5,619 ng.hr/ml (range 2,609 - 9,428 ng.hr/ml). la clairance était de 20,6 l / h / m₂ (range 11-38) et le volume de distribution 291 l / m₂ (Sélection 121-638). La demi-vie moyenne du terminal était de 23,7 heures (plage 12 - 33).

La variabilité intrapatiente de l'Exposition systémique au Cedol était minime. Il n'y avait pas d'accumulation de Cedol avec plusieurs cours de traitement.

in vitro Des études de liaison aux protections série humaine montre que 89 à 98% du médicament est lié. La présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphenhydramine n'a pas affecté la liaison protectrice du Cedol.

La disposition du Cedol n'a pas été complétée élucidée chez L'homme. Les valeurs moyennes pour la récupération cumulative du médicament dans l'urine étaient de l'ordre de 1.3 à 12.6% de la dose, ce qui indique une clairance non normale. Le métabolisme hépatique et la clairance biliaire peuvent être le mécanisme principal de la disposition du Cedol. Cedol semble être Principe métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration d'un Cedol radiomarqué, en moyenne 26, 2 et 6% de la radioactivité ont été exclus dans les matières sous forme de 6î± - hydroxycédol, de 3 '- P-hydroxycédol et de 6î±-3 ' - P-dihydroxy-Cedol. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par CYP2C8, CYP3A4 et à la fois CYP2C8 et CYP3A4. L'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la disposition du Cedol après une perfusion de 3 heures n'a pas été étudié. Paramètres pharmacocinétiques obtenus par un patient hémodialysé recevant une perfusion de 3 heures de Cedol 135 mg / m₂ les patients non dialysés étaient dans la fourchette de ceux définis chez les patients non dialysés.

Dans les essais cliniques où le Cedol et la doxorubicine ont été administrés simultanément, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était 30% plus élevée lorsque Cedol suit immédiatement la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre les médicaments.

Pour l'utilisation du Cedol en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le résumé des propriétés du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab afin d'obtenir des informations sur l'utilisation de ces médicaments.

Précautions de préparation et d'administration

Le Paclitaxel est un médicament anticancéreux cytotoxique et, comme pour d'autres composés potentiellement toxiques, il faut faire preuve de prudence lors de la manipulation du Cedol. L'utilisation de gants, de lunettes et de lois de protection est recommandée. Si la suspension touche la peau, la peau doit être lavée immédiatement et soignement à l'eau et au savon. Si elle touche les muqueuses, les membranes doivent être soignées rincées à l'eau. Cedol ne doit être produit et administré que par un personnel doit formé pour l'utilisation de substances cytotoxiques. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler Cedol.

Compte tenu de la possibilité d'extravasation, il est conseillé de surveiller de près le site de perfusion pendant l'administration du médicament pour une éventuelle infiltration. Limiter la perfusion de Cedol à 30 minutes réduit la probabilité de réactions liées à la perfusion.

Reconstruction et administration du produit

Cedol est fourni sous forme de poudre lyophilisée fixe pour reconstruction avant utilisation. Après reconstitution, situation ml de suspension contenant 5 mg de paclitaxel, formes sous forme de nanoparticles attachés à l'albumine.

Flacon de 100 mg: à l'aide d'une seringue stérile, 20 ml de solution de chlore de sodium 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion doivent être injectés lentement dans un flacon de Cedol pendant 1 minute.

Flacon de 250 mg: à l'aide d'une seringue stérile, 50 ml de solution de chlore de sodium 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion doivent être injectés lentement dans un flacon de Cedol pendant 1 minute.

La Solution devrait sur la Paroi interne du Flaconêtre jugé. La solution ne doit pas être injectée directement sur la poudre, car cela entraîne la formation de mousse.

Une fois l'addition terminée, le flacon doit être laissé au moins 5 minutes pour assurer un mouillage correct du solide. Ensuite, le flacon doit être agitation douce et lente et/ou retourné pendant au moins 2 minutes jusqu'à ce qu'une remise en suspension complète d'une poudre se produit. La Production de Mousse doit être évitée. En cas de moussage ou d'agglutination, la solution doit rester au moins 15 minutes jusqu'à ce que la mousse disparaisse.

La suspension reconstituée doit être laitière et homogène, sans particules visibles. Un certain arrêt de la suspension reconstituée peut se produire. Si des Précision ou des dépôts sont visibles, le flacon doit être retourné avec précision avant utilisation pour assurer une remise en suspension complète.

Vérifiez la suspension dans le flacon pour détecter la présence de particules. La suspension reconstituée ne doit pas être administrée si des particules sont observées dans le flacon.

Le volume total exact de 5 mg / ml de suspension requis pour le patient doit être calculé et la quantité appropriée de Cedol reconstitué doit être injecté dans un sac intraveineux vide, stable, en PVC ou non en PVC.

L'utilisation de dispositifs médicaux contenant de l'huile de silicone Comme lubrifiant (seringues et sachets IV) pour reconstituer et administrer du Cedol peut entraîner la formation de brins protégés. Administrer Cedol avec un kit de perfusion avec un filtre de 15 µm pour éviter l'administration de ces brins. L'utilisation d'un filtre de 15 µm émine les brins et ne modifie pas les propriétés physiques ou chimiques du produit reconstitué.

L'utilisation de filtres Avec une taille de pores inférieure à 15 µm peut entraîner un colmatage du filtre.

Il n'est pas nécessaire d'utiliser des recettes ou des kits d'administration spéciaux sans di (2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) pour la préparation ou l'administration de perfusions de Cedol.

Après administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec une solution injectable de chlore de sodium à 9 mg/ml (0, 9%) pour assurer l'administration de la dose complète.

Tout produit ou non utilisé doit être établi conformément aux exigences locales.

Manipulation: comme avec tous les agents antinéoplasiques, il faut faire preuve de prudence lors de la manipulation du Cedol. La dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié dans une zone spécifique. Des gants de protection adaptés doivent être portés. Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact avec la peau, la zone doit être lavée à L'eau et au savon. Après une Exposition topique, des photos, des brûlures et des rougeurs ont été observés. En cas de contact avec les muqueuses, elles doivent être soignées rincées à l'eau. Une dyspnée, des douleurs thoraciques, des brûlures de la gorge et des nausées ont été rapportées lors de l'inhalation. Lorsque les flacons ne sont pas ouverts sont refroidis, une précision peut se former et se déterminer avec peu ou pas de mouvement lorsque la température ambiante est attachée. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution reste trouble ou si une précision insoluble est détectée, le flacon doit être jeté. Après plusieurs injections d'aiguilles et préparations de produits, les flacons maintiennent la stabilité microbienne, chimique et physique jusqu'à 28 jours à 25 ° C. D'autres périodes et conditions de stockage lors de L'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur. Le stylo chimio-distributeur ou tout autre équipement similaire avec des points ne doit pas être utilisé, car ils peuvent provoquer l'effondrement du bouchon du flacon, ce qui entre une perte d'intégrité stable

Préparation pour Administration IV: avant la perfusion, le concentré de Cedol doit être dilué à une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml en utilisant des techniques aseptiques pour la préparation d'une solution pour perfusion en injection de chlorure de sodium à 0,9% ou en injection de dextrose à 5% ou en injection de dextrose à 5% ou en injection de chlorure de sodium à 0,9% ou en injection de dextrose à 5%.

La stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours avec dilution dans une solution de dextrose à 5% et pendant 14 jours avec dilution dans une injection de chlore de sodium à 0,9%. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si elles ne sont pas utilisées immédiatement, les périodes et conditions de stockage avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne passent pas normalement pas 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution est effective dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Après dilution, la solution n'est destinée qu'à un usage unique.

Lors de la fabrication, les solutions peuvent présenter une turbidité attribuée au véhicule de formulation et ne pas être éliminées par filtration. Cedol 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit être administré par un filtre en ligne avec une membrane microporeuse ‰¤0.22 μm.après la distribution simulée de la solution par des tubes IV avec un filtre en ligne, sans conséquence significative de puissance n'a été détectée.

Il y a eu de rares cas de précision pendant les perfusions de Cedol, généralement vers la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de cette précipitation n'ait pas été élucidée, elle est probable liée à la suraturation de la solution diluée. Pour réduire le risque de complications, Cedol doit être utilisé d'une manière que possible après dilution, et l'exercice excessif, les vibrations ou les secousses doivent être évités. Les kits de perfusion doivent être soignés rincés avant utilisation. Pendant la perfusion, l'apparence de la solution doit être vérifiée périodiquement et la perfusion doit être arrêtée s'il y a un prévisible

Afin de minimiser l'Exposition du patient au DEHP, qui peut être lessivé à partir de sachets, de kits de perfusion en PVC plastifié ou d'autres instruments médicaux, les solutions diluées de Cedol doivent être stockées dans des flacons non-PVC (verre, polypropylène) ou des sacs en plastique (polypropylène, polyoléfine) et administrées via des kits d'administration recouverts de polyéthylène. L'utilisation de dispositifs filtrants (par exemple IVEX-2) contenant de courts tuyaux en PVC plastifiés à l'entrée et/ou à la sortie n'a pas entraîné de lixiviation significative du DEHP.

L'élimination: tout produit ou produit inutilisé doit être établi conformément aux exigences locales.

Instructions de protection pour la préparation de la solution pour perfusion de Cedol

1. la chambre de protection doit être utilisée et des gants de protection ainsi que des moyens de protection doivent être portés. Si aucune chambre de protection n'est disponible, des protections-dents et des lunettes de protection doivent être utilisées.

2. les femmes enceintes ou les femmes qui peuvent tomber enceintes ne doivent pas manipuler ce produit.

3.les recettes ouvertes, telles que les flacons d'injection et les flacons de perfusion, ainsi que les canules, seringues, cathéters, tubes et résidus cytostatiques utilisés, doivent être considérés comme des déchets dangereux et éliminés conformément aux directives locales relatives à la manipulation des déchets dangereux.

4. suivez les instructions ci-lingerie en cas de développement: - des moyens de protection doivent être portés - les éclats de verre doivent être collectés et placés dans les recettes pour les déchets dangereux - les surfaces contaminées doivent être corrigées rincées à l'eau froide-les surfaces rincées doivent ensuite être soignées et les matériels utilisés pour les essuyer doivent être éliminés comme déchets dangereux

5.en cas de contact du concentré de Cedol pour la préparation d'une solution pour perfusion avec la peau, la zone doit être rincée avec beaucoup d'eau courante, puis lavée à l'eau et au savon. En cas de contact avec les muqueuses, laver soignement la zone de contact avec l'eau. Si vous avez des plaines, consultez un médecin.

6.en cas de contact avec le concentré de Cedol pour solution pour perfusion, laver soignement les yeux avec beaucoup d'eau froide. Contactez immédiatement un Ophtalmologiste.