Cantex

Cantex est un agent antifongique triazole à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus comme suit:

- Le traitement de l'aspergillose envahissantes.

- Traitement de la candidémie chez les patients non neutropéniques.

- Traitement du fluconazole - résistant invasif grave Candida infections (y compris C. krusei).

- Traitement des infections fongiques graves causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp.

Cantex doit être administré principalement aux patients atteints d'infections évolutives pouvant mettre leur vie en danger.

Prophylaxie des infections fongiques envahissantes chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes à haut risque (CSH).

Cantex, est un agent antifongique triazole à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus comme suit:

- Le traitement de l'aspergillose envahissantes.

- Traitement de la candidémie chez les patients non neutropéniques.

- Traitement des infections invasives graves à Candida résistantes au fluconazole (y compris C. krusei). Traitement des infections fongiques graves causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp.

Cantex doit être administré principalement aux patients atteints d'infections évolutives pouvant mettre leur vie en danger.

Prophylaxie des infections fongiques envahissantes chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes à haut risque (CSH).

Posologie

Les troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant l'initiation et pendant le traitement par voriconazole.

Poudre verser verser la solution de perfusion:

Il est recommandé d'administrer Cantex à une dose maximale de 3 mg/kg par heure pendant 1 à 3 heures.

Traitement

Adulte

Le traitement doit être initié avec la dose de charge spécifique de Cantex par voie intraveineuse ou orale pour atteindre des concentrations plasmatiques au Jour 1 proche de l'état d'équilibre.), la commutation entre l'administration intraveineuse et orale est appropriée lorsqu'elle est cliniquement indiquée.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques sont fournies dans le tableau suivant:

Intraveineuse orale (comprimés et Suspension) Les Patients de 40 kg et plus * les Patients de moins de 40 kg* Schéma posologique (24 heures) 6 mg/kg toutes les 12 heures, 400 mg (10 ml) toutes les 12 heures, 200 mg (5 ml) toutes les 12 heures La Dose d'entretien (après les premières 24 heures) 4 mg / kg deux fois par jour 200 mg (5 ml) deux fois par jour 100 mg (2,5 ml) deux fois par jour

* Cela s'applique également aux patients âgés de 15 ans et plus

La durée du traitement

La durée du traitement doit être aussi courte que possible en fonction de la réponse clinique et mycologique du patient. L'exposition à long terme au voriconazole supérieur à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

Ajustement posologique (adultes)

Si le patient est incapable de tolérer un traitement intraveineux à 4 mg / kg deux fois par jour, réduire la dose à 3 mg/kg deux fois par jour.

Si la réponse du patient au traitement est inadaptée, la dose d'entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l'administration orale. Pour les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si le patient est incapable de tolérer un traitement à une dose plus élevée, réduire la dose orale par étapes de 50 mg à la dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg).

En cas d'utilisation comme prophylaxie, reportez-vous ci-dessous.

Enfants (2 à <12 ans) et jeunes adolescents ayant un faible poids corporel (12 à 14 ans et <50 kg)

Le Voriconazole doit être administré dès l'enfance car ces jeunes adolescents peuvent métaboliser le voriconazole de manière plus similaire aux enfants qu'aux adultes.

Le schéma posologique recommande est le suivant:

Par Voie Intraveineuse Orale Schéma posologique de charge (premières 24 heures) 9 mg / kg toutes les 12 heures non recommandée La Dose d'entretien (après les premières 24 heures) 8 mg / kg deux fois par jour à 9 mg / kg deux fois par jour (une dose maximale de 350 mg, deux fois par jour)

Note: sur la base d'un analyseur pharmacocinétique de population chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à <12 ans et 26 Les adolescents immunodéprimés âgés de 12 à <17 ans.

Il est recommandé d'initier le traitement par voie intraveineuse et le traitement par voie orale ne doit être envisagé qu'après une amélioration clinique significative. Il convient de noter qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg fournira une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.

Ces recommandations de dose orale pour les enfants sont basées sur des études dans lesquelles le voriconazole a été administré sous forme de poudre pour suspension buvable. La bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une population pédiatrique. Compte tenu du temps de transit gastro-entérique supposé limité chez les patients pédiatriques, l'absorption des comprimés peut être différente chez les patients pédiatriques par rapport aux patients adultes. Il est donc recommandé d'utiliser la formulation de suspension buvable chez les enfants âgés de 2 à <12 ans.

Tous les autres adolescents (12 à 14 ans et >50 kg, 15 à 17 ans quel que soit le poids corporel)

Le Voriconazole doit être dosé à l'âge adulte.

Ajustement posologique (enfants [2 à <12 ans] et jeunes adolescents ayant un faible poids corporel [12 à 14 ans et <50 kg])

Si la réponse du patient au traitement est inadéquate, la dose peut être augmentée de 1 mg/kg (ou de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg a été utilisée initialement). Si le patient est incapable de tolérer le traitement, réduire la dose de 1 mg/kg (ou de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg a été utilisée initialement).

L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à <12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Prophylaxie chez les adultes et les enfants

La prophylaxie doit être initiée le jour de la greffe et peut être administrée jusqu'à 100 jours. La prophylaxie doit être aussi courte que possible en fonction du risque de développer une infection fongique invasive (i) telle que définie par une neutropénie ou une immunosuppression. Il ne peut être poursuivi que jusqu'à 180 jours après la transplantation en cas d'immunosuppression continue ou de maladie du greffon contre l'hôte (GvHD).

Dosage

Le schéma posologique recommandé pour la prophylaxie est le même que pour le traitement dans les groupes d'âge respectifs. Veuillez vous référer aux tableaux de traitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation du voriconazole pendant plus de 180 jours n'ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques.

L'utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au traitement et à la prophylaxie

Ajustement posologique

En prophylaxie, il n'est pas recommandé d'ajuster la dose en cas de manque d'efficacité ou d'effets indésirables liés au traitement. En cas d'effets indésirables liés au traitement, l'arrêt du voriconazole et l'utilisation d'autres antifongiques doivent être envisagés

Ajustements posologiques en cas de co-administration

L'association du voriconazole avec la rifabutine doit, si possible, être évitée.5.

L'efavirenz peut être administré en association avec le voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d'efavirenz est réduite de 50%, c'est-à-dire à 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la posologie initiale d'efavirenz doit être rétablie.

Âge

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Les comprimés pelliculés :

La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n'est pas affectée par une insuffisance rénale. Par conséquent, aucun ajustement n'est nécessaire pour l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.

Le Voriconazole est hémodialysé avec une clarté de 121 ml/min. Une séance d'hémodialyse de 4 heures n'élimine pas une quantité suffisante de voriconazole verser justifiant une adaptation posologique.

Poudre verser verser la solution de perfusion:

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (clarté de la créatinine < 50 ml/min), une accumulation du véhicule intraveineux, SBECD, se produit. Le voriconazole par voie orale doit être administré à ces patients, sauf si une évaluation du bénéfice-risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole par voie intraveineuse. Les taux sérieux de créatinine doivent être extrêmement surveillés chez ces patients et, en cas d'augmentation, il faut envisager de passer au traitement par voriconazole oral.

Le Voriconazole est hémodialysé avec une clarté de 121 ml/min. Une séance d'hémodialyse de 4 heures n'élimine pas une quantité suffisante de voriconazole verser justifiant une adaptation posologique.

Le véhicule intraveineux, SBECD, est hémodialysé avec une clarté de 55 ml/min.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d'utiliser les schémas posologiques de charge standard mais de réduire de moitié la dose d'entretien chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh a et B) recevant du voriconazole.

Le Voriconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints de cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

Il existe des données limitées sur l'innocuité de Cantex chez les patients présentant des Tests anormaux de la fonction hépatique (aspartate transaminase [AST], alanine transaminase [ALT], phosphatase alcaline [ALP] ou bilirubine totale >5 fois la limite supérieure de la normale).

Le Voriconazole a été associé à des élévations des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, telles que la jaunisse, et ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel. Les Patients présentant une insuffisance hépatique sévère doivent faire l'objet d'une surveillance attentive de la toxicité du médicament.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Cantex chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Mode d'administration

Cantex les comprimés pelliculés doivent être pris au moins une heure avant ou une heure après un repas.

Cantex poudre verser verser la solution de perfusion nécessite une reconstitution et une dilution avant l'administration sous forme de perfusion intraveineuse. Pas pour l'injection de bolus.

Cantex suspension orale doit être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

Posologie

Les troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant l'initiation et pendant le traitement par Cantex.

Il est recommandé d'administrer Cantex à une dose maximale de 3 mg/kg par heure pendant 1 à 3 heures.

Cantex est également disponible sous forme de comprimés pelliculés à 50 mg et 200 mg de poudre à 200 mg et de solvant verser verser la solution de perfusion.

Traitement

Adulte

Le traitement doit être initié avec la dose de charge spécifique de Cantex par voie intraveineuse ou orale pour atteindre des concentrations plasmatiques au Jour 1 proche de l'état d'équilibre.), la commutation entre l'administration intraveineuse et orale est appropriée lorsqu'elle est cliniquement indiquée.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques sont fournies dans le tableau suivant:

Par Voie Intraveineuse Orale Les Patients de 40 kg et plus * les Patients de moins de 40 kg* Schéma posologique (24 heures) 6 mg/kg toutes les 12 heures de 400 mg toutes les 12 heures 200 mg toutes les 12 heures La Dose d'entretien (après les premières 24 heures) 4 mg / kg deux fois par jour 200 mg deux fois par jour 100 mg deux fois par jour

* Cela s'applique également aux patients âgés de 15 ans et plus

La durée du traitement

La durée du traitement doit être aussi courte que possible en fonction de la réponse clinique et mycologique du patient. L'exposition à long terme à Cantex supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque. Les données cliniques permettant d'établir l'innocuité de l'Hydroxypropil-Î2-cyclodextrine (HPBCD) administrée par voie intraveineuse dans le traitement à long terme sont limitées.

Ajustement posologique (adultes)

Si le patient est incapable de tolérer un traitement intraveineux à 4 mg / kg deux fois par jour, réduire la dose à 3 mg/kg deux fois par jour.

Si la réponse du patient au traitement est inadaptée, la dose d'entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l'administration orale. Pour les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si le patient est incapable de tolérer un traitement à une dose plus élevée, réduire la dose orale par étapes de 50 mg à la dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg).

En cas d'utilisation comme prophylaxie, reportez-vous ci-dessous.

Enfants (2 à <12 ans) et jeunes adolescents ayant un faible poids corporel (12 à 14 ans et <50 kg) Cantex doit être administré pendant l'enfance, car ces jeunes adolescents peuvent métaboliser Cantex de manière plus similaire aux enfants qu'aux adultes.

Le schéma posologique recommande est le suivant:

Par Voie Intraveineuse Orale Schéma posologique de charge (premières 24 heures) 9 mg / kg toutes les 12 heures non recommandée La Dose d'entretien (après les premières 24 heures) 8 mg / kg deux fois par jour à 9 mg / kg deux fois par jour (une dose maximale de 350 mg, deux fois par jour)

Note: sur la base d'un analyseur pharmacocinétique de population chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à <12 ans et 26 Les adolescents immunodéprimés âgés de 12 à <17 ans.

Il est recommandé d'initier le traitement par voie intraveineuse et le traitement par voie orale ne doit être envisagé qu'après une amélioration clinique significative. Il convient de noter qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg fournira une exposition au Cantex environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.

Tous les autres adolescents (12 à 14 ans et >50 kg, 15 à 17 ans quel que soit le poids corporel)

Cantex doit être administré à l'âge adulte.

Ajustement posologique (enfants [2 à <12 ans] et jeunes adolescents ayant un faible poids corporel [12 à 14 ans et<50 kg])

Si la réponse du patient au traitement est inadéquate, la dose intraveineuse peut être augmentée de 1 mg/kg. Si le patient est incapable de tolérer le traitement, réduire la dose intraveineuse de 1 mg / kg étapes.

L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à <12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Prophylaxie chez les adultes et les enfants

La prophylaxie doit être initiée le jour de la greffe et peut être administrée jusqu'à 100 jours.

La prophylaxie doit être aussi courte que possible en fonction du risque de développer une infection fongique invasive (i) telle que définie par une neutropénie ou une immunosuppression. Il ne peut être poursuivi que jusqu'à 180 jours après la transplantation en cas d'immunosuppression continue ou de maladie du greffon contre l'hôte (GvHD).

Dosage

Le schéma posologique recommandé pour la prophylaxie est le même que pour le traitement dans les groupes d'âge respectifs. Veuillez vous référer aux tableaux de traitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de Cantex pendant plus de 180 jours n'ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques.

L'utilisation de Cantex en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque. Les données cliniques permettant d'établir l'innocuité de l'Hydroxypropil-Î2-cyclodextrine (HPBCD) administrée par voie intraveineuse dans le traitement à long terme sont limitées.

Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au traitement et à la prophylaxie

Ajustement posologique

En prophylaxie, il n'est pas recommandé d'ajuster la dose en cas de manque d'efficacité ou d'effets indésirables liés au traitement. En cas d'effets irréversibles liés au traitement, l'arrêt de Cantex et l'utilisation d'autres antifongiques doivent être envisagés

Ajustements posologiques en cas de co-administration

L'efavirenz peut être administré en association avec Cantex si la dose d'entretien de Cantex est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d'efavirenz est réduite de 50%, c'est-à-dire à 300 mg une fois par jour. En cas d'arrêt du traitement par Cantex, la posologie initiale d'efavirenz doit être rétablie.

Groupes de patients spécifiques

Les patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Les Patients avec insuffisance rénale

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (clarté de la créatinine < 50 ml/min), une accumulation du véhicule intraveineux, hydroxypropylbetadex, se produit. Cantex par voie orale doit être administré à ces patients, à moins qu'une évaluation du bénéfice risque pour le patient ne justifie l'utilisation de Cantex par voie intraveineuse. Les taux sérieux de créatinine doivent être extrêmement surveillés chez ces patients et, en cas d'augmentation, il faut envisager de passer au traitement par Cantex oral. L'utilisation chez les patients qui ne subissent pas d'hémodialyse n'est pas recommandée.

Cantex hne hémodialysé avec une clarté de 121 ml/min. Une séance d'hémodialyse de 4 heures n'élimine pas une quantité suffisante de Cantex verser justifiant de l'ONU ajustement posologique.

Le véhicule intraveineux, hydroxypropilbetadex, est hémodialysé avec une clairance de 37,5 â± 24 ml/min.

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique

Il est recommandé d'utiliser les schémas posologiques de charge standard mais de réduire de moitié la dose d'entretien chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh a et B) recevant Cantex.

Cantex n'a pas été étudié chez les patients atteints de cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

Il existe des données limitées sur l'innocuité de Cantex chez les patients présentant des tests anormaux de la fonction hépatique (aspartate transaminase [AST], alanine transaminase [ALT], phosphatase alcaline [ALP] ou bilirubine totale >5 fois la limite supérieure de la normale).

Cantex a été associé à des élévations des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, telles que la jaunisse, et ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel. Les Patients présentant une insuffisance hépatique sévère doivent faire l'objet d'une surveillance attentive de la toxicité du médicament.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Cantex chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Les données cliniques permettant d'établir l'innocuité du HPBCD administré par voie intraveineuse dans la population pédiatrique sont limitées.

Mode d'administration

Cantex 200 mg poudre pour solution pour perfusion nécessite une reconstitution et une dilution avant l'administration en perfusion intraveineuse. Pas pour l'injection de bolus.

La Coadministration avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares cas de torsades de pointes.

La Coadministration avec la rifampicine, la carbamazépine et le phénobarbital étant donné que ces médicaments sont susceptibles de diminuer significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole.

La Coadministration de doses standard de voriconazole avec des doses d'efavirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre-indiquée, car l'efavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le Voriconazole augmente également de manière significative les concentrations plasmatiques d'efavirenz.

Coadministration avec du ritonavir à forte dose (400 mg et plus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose.

La Coadministration avec les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner l'ergotisme.

La co-administration avec le sirolimus étant donné que le voriconazole hne susceptibles d ' augmenter significativement les concentrations plasmatiques de sirolimus.

L'administration concomitante avec le millepertuis.

La Coadministration avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares cas de torsades de pointes.

La Coadministration avec la rifampicine, la carbamazépine et le phénobarbital étant donné que ces médicaments sont susceptibles de diminuer significativement les concentrations plasmatiques de Cantex.

La Coadministration de doses standard de Cantex avec des doses d'efavirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre-indiquée car l'efavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de Cantex chez les sujets sains à ces doses. Cantex augmente également significativement les concentrations plasmatiques d'efavirenz.

Coadministration avec du ritonavir à forte dose (400 mg et plus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de Cantex chez les sujets sains à cette dose.

La Coadministration avec les alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner l'ergotisme.

La co-administration avec le sirolimus étant donné que Cantex hne susceptibles d ' augmenter significativement les concentrations plasmatiques de sirolimus.

L'administration concomitante avec le millepertuis.

Hypersensibilité

Durée du traitement IV

La durée du traitement avec la formulation intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois.

Cardiovasculaire

Le Voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Il y a eu de rares cas de torsades de pointes chez des patients prenant du voriconazole qui présentaient des facteurs de risque, tels que des antécédents de chimie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d'hypokaliémie et de médicaments concomitants pouvant avoir contribué. Le Voriconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions potentiellement proarythmiques, telles que:

- Allongement congénital ou acquis du QTc.

- Cardiomyopathie, en particulier en cas d'insuffisance cardiaque.

- Bradycardie sinusale.

- Arythmies symptomatiques existantes.

- Médicament Concomitant connu versez prolonger l'intervalle QTc. Les troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant l'initiation et pendant le traitement par voriconazole. Une étude a été menée chez des volontaires sains qui ont examiné l'effet sur l'intervalle QTc de doses uniques de voriconazole jusqu'à 4 fois la dose quotidienne habituelle. Aucun sujet n'a été présenté des nations unies intervenant dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 msec.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, principalement des bouffées vasomotrices et des nausées, ont été observées lors de l'administration de la formulation intraveineuse de voriconazole. En fonction de la gravité des symptômes, il faut envisager d'arrêter le traitement.

La toxicité hépatique

Dans les essais cliniques, il y a eu des cas de réactions hépatiques graves pendant le traitement par voriconazole (y compris l'hépatite clinique, la cholestase et l'insuffisance hépatique fulminante, y compris les décès). Des cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant des troubles médicaux sous-jacents graves (principalement hématologiques). Des réactions hépatiques transitoires, y compris l'hépatite et la jaunisse, sont survenues chez des patients ne présentant aucun autre facteur de risque identifiable. La dysfonction hépatique a généralement été réversible à l'arrêt du traitement.

Surveillance de la fonction hépatique

Les Patients recevant Cantex doivent faire l'objet d'une surveillance attentive de la toxicité hépatique. La prise en charge clinique doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier L'ASAT et l'alat) au début du traitement par Cantex et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible, cependant, si, sur la base de l'évaluation bénéfice-risque , le traitement est poursuivi, la fréquence de surveillance peut être réduite à mensuelle s'il n'y a pas de modification des Tests de la fonction hépatique.

Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés, Cantex doit être arrêté, au moins que le jugement médical du risque-bénéfice du traitement pour le patient justifie la poursuite de l'utilisation.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.

Effets indésirables dermatologiques graves

- Phototoxicité

En outre, le Cantex a été associé à une phototoxicité, notamment à des réactions telles que les éphélides, le lentigo, la kératose actinique et la pseudoporphyrie. Il est recommandé que tous les patients, y compris les enfants, évitent l'exposition directe au soleil pendant le traitement par Cantex et utilisent des mesures telles que des vêtements de protection et un écran solaire à facteur de protection solaire élevé (FPS).

- Carcinome à cellules squameuses de la peau (SCC)

Un carcinome épidermoïde de la peau a été rapporté chez des patients, dont certains ont déjà signalé des réactions phototoxiques. Si des réactions phototoxiques se produisent, des conseils multidisciplinaires doivent être demandés, L'arrêt de Cantex et l'utilisation d'autres agents antifongiques doivent être envisagés et le patient doit être référé à un dermatologue. Si Cantex est poursuivi, cependant, une évaluation dermatologique doit être effectuée de manière systématique et régulière, afin de permettre une détection précoce et une prise en charge des lésions prématurées. Cantex doit être arrêté si des lésions cutanées prémalignantes ou un carcinome épidermoïde sont identifiés (voir ci-dessous la section sous traitement à Long terme)

- Réactions cutanées exfoliatives

Des réactions telles que le syndrome de Stevens-Johnson se sont développées pendant le traitement par Cantex. Si un patient développe une éruption cutanée, il doit être surveillé de près et Cantex arrêté si les lésions progressent.

Le traitement à Long terme

L'exposition à long terme (traitement ou prophylaxie) supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque et les médecins devraient donc envisager la nécessité de limiter l'exposition à Cantex.

Carcinome à cellules squameuses de la peau (SCC) a été rapporté en relation avec un traitement à long terme par Cantex.

Des périostites non infectieuses avec des taux élevés de fluorure et de phosphatase alcaline ont été rapportées chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur squelettique et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, l'arrêt de Cantex doit être envisagé après avis multidisciplinaire.

Effets indésirables visuels

Des effets indésirables visuels prolongés, y compris une vision floue, une névrite optique et un œdème papillaire, ont été rapportés.

Effets indésirables rénaux

Une insuffisance rénale aiguë a été observée chez des patients gravement malades sous traitement par Cantex. Les Patients traités par voriconazole sont susceptibles d ' être traités en concomitance avec des médicaments néphrotoxiques et présentent des affections concomitantes pouvant entraîner une diminution de la fonction rénale.

Surveillance de la fonction rénale

Les Patients doivent être surveillés pour le développement d'une fonction rénale normale. Cela devrait inclure une évaluation en laboratoire, en particulier la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les Patients, en particulier les enfants, présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple, chimiothérapie récente, transplantation de cellules souches hématopoïétiques [HSCT]), doivent être extrêmement surveillés pendant le traitement par Cantex. Une surveillance de l'amylase sérique ou de la lipase peut être envisagée dans cette situation clinique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez des sujets pédiatriques en dessous de l'âge de deux ans, n'a pas été établie. Le Voriconazole est indiqué chez les enfants âgés de deux ans ou plus. Une fréquence plus élevée d ' élévation des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique. La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 à <12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour l'âge. Dans ce cas, l'administration intraveineuse de voriconazole hne recommandée.

- Effets indésirables dermatologiques graves (y compris le CSC)

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. Comme une évolution vers le CSC a été rapportée, des mesures strictes pour la photoprotection sont justifiées dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des blessures par photovieillissement telles que les lentigines ou les éphélides, l'évitement du soleil et un suivi dermatologique sont recommandés même après l'arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d'effets indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions coupées sévères, y compris phototoxicité et CSC, troubles visuels graves ou prolongés et périostite), l'arrêt du voriconazole et l'utilisation d'autres antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat CYP2C9 et inducteur puissant CYP450)

Une surveillance attentive des taux de phénytoïne est recommandée lorsque la phénytoïne est administrée en association avec le voriconazole. L'utilisation concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque.

Éfavirenz (inducteur du CYP450, inhibiteur du CYP3A4 et substrat)

Lorsque le voriconazole est administré en association avec l'efavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'efavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures.

Rifabutine (inducteur puissant du cytochrome p450)

Une surveillance attentive de la quantité globulaire complète et des effets irréversibles de la rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée lorsque la rifabutine est administrée en association avec le voriconazole. L'utilisation concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque.

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450, inhibiteur du CYP3A4 et substrat)

L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée à moins qu'une évaluation du bénéfice/risque pour le patient ne justifie l'utilisation de voriconazole.

Évérolimus (substrat CYP3A4, substrat P-gp)

L'administration concomitante de voriconazole et d'évérolimus n'est pas recommandée car le voriconazole devrait augmenter significativement les concentrations d'évérolimus. Actuellement, les données sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques dans cette situation.

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, y compris l'allongement de l'intervalle QTc, est recommandée en cas de coadministration avec le voriconazole, car les taux de méthadone ont augmenté après coadministration du voriconazole. Une réduction de dose de méthadone peut être nécessaire.

Opiacés à courte durée d'action (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d'alfentanil, de fentanyl et d'autres opiacés à courte durée d'action de structure similaire à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, le sufentanil) doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec le voriconazole. Comme la demi-vie de l'alfentanil est prolongée d'une manière 4 fois lorsque l'alfentanil est coadministré avec le voriconazole, et dans une étude publiée indépendante, l'utilisation concomitante de voriconazole avec du fentanyl a entraîné une augmentation de l'ASC moyenne_0-∞ dans le cas du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés (y compris une surveillance respiratoire plus longue) peut être nécessaire.

Opiacés à action prolongée (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d'oxycodone et d'autres opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, l'hydrocodone) doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire.

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)

La co-administration du voriconazole par voie orale et du fluconazole orale a entraîné une augmentation significative de C_Max et de l " ASC de voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui éliminerait cet effet n'a pas été établie. La surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé séquentiellement après le fluconazole.

Les comprimés de Cantex contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

Cantex suspension buvable contient du saccharose et ne doit pas être administré aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de déficit en sucrase-isomaltase ou de malabsorption du glucose-galactose.

Teneur en de Sodium: chaque flacon de Cantex poudre verser verser la solution de perfusion contient 217,6 mg de sodium. Ceci devrait être pris en considération pour des patients sur un régime contrôlé de sodium.

Hypersensibilité

La durée du traitement

La durée du traitement avec la formulation intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois.

Cardiovasculaire

Cantex a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Il y a eu de rares cas de torsades de pointes chez des patients prenant Cantex qui présentaient des facteurs de risque, tels que des antécédents de chimie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d'hypokaliémie et de médicaments concomitants pouvant avoir été contributifs. Cantex doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions potentiellement proarythmiques, telles que:

- Allongement congénital ou acquis du QTc.

- Cardiomyopathie, en particulier en cas d'insuffisance cardiaque.

- Bradycardie sinusale.

- Arythmies symptomatiques existantes.

- Médicament Concomitant connu versez prolonger l'intervalle QTc. Les troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant l'initiation et pendant le traitement par Cantex. Une étude a été menée chez des volontaires sains qui ont examiné l'effet sur l'intervalle QTc de doses uniques de Cantex jusqu'à 4 fois la dose quotidienne habituelle. Aucun sujet n'a été présenté des nations unies intervenant dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 msec.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, principalement des bouffées vasomotrices et des nausées, ont été observées lors de l'administration de la formulation intraveineuse de Cantex. En fonction de la gravité des symptômes, il faut envisager d'arrêter le traitement.

La toxicité hépatique

Au cours des essais cliniques, des cas peu fréquents de réactions hépatiques graves ont été observés pendant le traitement par Cantex (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, y compris décès).

Des cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant des troubles médicaux sous-jacents graves (principalement hématologiques). Des réactions hépatiques transitoires, y compris l'hépatite et la jaunisse, sont survenues chez des patients ne présentant aucun autre facteur de risque identifiable. La dysfonction hépatique a généralement été réversible à l'arrêt du traitement.

Surveillance de la fonction hépatique

Les Patients recevant Cantex doivent faire l'objet d'une surveillance attentive de la toxicité hépatique. La prise en charge clinique doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier L'ASAT et l'alat) au début du traitement par Cantex et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible, cependant, si , sur la base de l'évaluation bénéfice-risque, le traitement est poursuivi, la fréquence de surveillance peut être réduite à mensuelle s'il n'y a pas de modification des tests de la fonction hépatique.

Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés, Cantex doit être arrêté, au moins que le jugement médical du risque-bénéfice du traitement pour le patient justifie la poursuite de l'utilisation.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.

Effets indésirables visuels

Des effets indésirables visuels prolongés, y compris une vision floue, une névrite optique et un œdème papillaire, ont été rapportés.

Effets indésirables rénaux

Une insuffisance rénale aiguë a été observée chez des patients gravement malades sous traitement par Cantex. Les Patients traités par Cantex sont susceptibles d'être traités en concomitance avec des médicaments néphrotoxiques et présentent des affections concomitantes pouvant entraîner une diminution de la fonction rénale.

Surveillance de la fonction rénale

Les Patients doivent être surveillés pour le développement d'une fonction rénale normale. Cela devrait inclure une évaluation en laboratoire, en particulier la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les Patients, en particulier les enfants, présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple, chimiothérapie récente, transplantation de cellules souches hématopoïétiques [HSCT]), doivent être extrêmement surveillés pendant le traitement par Cantex. Une surveillance de l'amylase sérique ou de la lipase peut être envisagée dans cette situation clinique.

Effets indésirables dermatologiques

Les Patients ont rarement développé des réactions cutanées exfoliatives, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, pendant le traitement par Cantex. Si un patient développe une éruption cutanée, il doit être surveillé de près et Cantex arrêté si les lésions progressent.

De plus, Cantex a été associé à la phototoxicité et à la pseudoporphyrie. Il est recommandé que tous les patients, y compris les enfants, évitent l'exposition directe au soleil pendant le traitement par Cantex et utilisent des mesures telles que des vêtements de protection et un écran solaire à facteur de protection solaire élevé (FPS).

Le traitement à Long terme

L'exposition à long terme (traitement ou prophylaxie) supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque et les médecins devraient donc envisager la nécessité de limiter l'exposition à Cantex. Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en relation avec un traitement à long terme par Cantex:

Carcinome à cellules squameuses de la peau (SCC) des cas ont été rapportés chez des patients, dont certains ont déjà signalé des réactions phototoxiques. Si des réactions phototoxiques se produisent, des conseils multidisciplinaires doivent être demandés et le patient doit être référé à un dermatologue. L'arrêt du traitement par Cantex et l'utilisation d'agents antifongiques alternatifs doivent être envisagés. Une évaluation dermatologique doit être effectuée de manière systématique et régulière, chaque fois que Cantex est poursuivi malgré l'apparition de lésions liées à la phototoxicité, afin de permettre une détection et une prise en charge précoces des lésions prématurées. Cantex doit être arrêté si des lésions cutanées prémalignantes ou un carcinome épidermoïde sont identifiés

Périostite non infectieuse avec des niveaux élevés de fluorure et de phosphate alcalin a été rapporté chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur squelettique et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, l'arrêt de Cantex doit être envisagé après avis multidisciplinaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez des sujets pédiatriques en dessous de l'âge de deux ans, n'a pas été établie. Cantex est indiqué chez les enfants âgés de deux sna ou plus. La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 à <12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour l'âge. Dans ce cas, L'administration intraveineuse de Cantex hne recommandée.

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. Comme une évolution vers le CSC a été rapportée, des mesures strictes pour la photoprotection sont justifiées dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des blessures par photovieillissement telles que les lentigines ou les éphélides, l'évitement du soleil et un suivi dermatologique sont recommandés même après l'arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d'effets indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions coupées sévères, y compris phototoxicité et CSC, troubles visuels graves ou prolongés et périostite), l'arrêt de Cantex et l'utilisation d'autres antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat CYP2C9 et inducteur puissant CYP450)

Une surveillance attentive des taux de phénytoïne est recommandée lorsque la phénytoïne est administrée en association avec Cantex. L'utilisation concomitante de Cantex et de phénytoïne doit être évitée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque.

Éfavirenz (inducteur du CYP450, inhibiteur du CYP3A4 et substrat)

Lorsque Cantex est administré en association avec l'efavirenz, la dose de Cantex doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'efavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures.

Rifabutine (inducteur puissant du cytochrome p450)

Une surveillance attentive de la numération globale complète et des effets irréversibles de la rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée en cas d'administration concomitante de la rifabutine et de Cantex. L'utilisation concomitante de Cantex et de rifabutine doit être évitée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque.

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450, inhibiteur du CYP3A4 et substrat)

L'administration concomitante de Cantex et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée à moins qu'une évaluation du bénéfice/risque pour le patient ne justifie l'utilisation de Cantex.

Évérolimus (substrat CYP3A4, P-gpsubstrate)

L'administration concomitante de Cantex et d'évérolimus n'est pas recommandée car Cantex devrait augmenter significativement les concentrations d'évérolimus. Actuellement, les données sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques dans cette situation.

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, y compris l'allongement de l'intervalle QTc, est recommandée en cas de coadministration avec Cantex car les taux de méthadone ont augmenté après coadministration de Cantex. Une réduction de dose de méthadone peut être nécessaire.

Opiacés à courte durée d'action (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d'alfentanil, de fentanyl et d'autres opiacés à courte durée d'action de structure similaire à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, le sufentanil) doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec Cantex. Comme la demi-vie de L'alfentanil est prolongée d'une manière 4 fois lorsque l'alfentanil est coadministré avec Cantex, et dans une étude publiée indépendante, l'utilisation concomitante de Cantex avec du fentanyl a entraîné une augmentation de L'ASC moyenne_0-∞ dans le cas du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés (y compris une période de surveillance respiratoire plus longue) peut être nécessaire.

Opiacés à action prolongée (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d'oxycodone et d'autres opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, l'hydrocodone) doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec Cantex. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire.

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)

L'administration concomitante de Cantex par voie orale et de fluconazole par voie orale a entraîné une augmentation significative de C_Max et de l " ASC de Cantex chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du Cantex et du fluconazole qui éliminerait cet effet n'a pas été établie. La surveillance des effets indésirables associés à Cantex est recommandée si Cantex est utilisé séquentiellement après le fluconazole.

Teneur en de Sodium

Ce produit médical contient 1,54 mmol (35,38 mg) de sodium par flacon. À prendre en considération par les patients suivant un régime sodique contrôlé.

Résumé du profil de sécurité

Le profil d'innocuité du voriconazole chez l'adulte est basé sur une base de données intégrée sur l'innocuité de plus de 2 000 sujets (dont 1 603 patients adultes dans les essais thérapeutiques) et 270 adultes supplémentaires dans les essais prophylactiques. Il s'agit d'une population hétérogène, comprenant des patients atteints de malignité hématologique, des patients infectés par le VIH atteints de candidose œsophagienne et d'infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques atteints de candidémie ou d'aspergillose et des volontaires sains.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une déficience visuelle, une pyrexie, une éruption cutanée, des vomissements, des nausées, une diarrhée, des céphalées, un œd périphérique, une anomalie du test de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.

La gravité des effets indésirables était généralement légère à modérée. Aucune différence clinique significative n'a été observée lorsque les données d'innocuité ont été analysées par âge, race ou sexe.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, étant donné que la majorité des études étaient de nature ouverte, tous les effets indubitables de causalité et leurs catégories de fréquence chez 1 873 adultes issus d'études thérapeutiques groupées (1 603) et de prophylaxie (270), par classe d'organisme système, sont énumérés.

Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit: Très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, <1/10), peu fréquemment (>1/1 000, <1/100), Rare (>1/10 000, <1/1 000), Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés chez les sujets recevant du voriconazole:

Système Classe D'organismes très fréquent > 1/10 fréquent > 1/100 à < 1/10 Peu fréquent > 1/1 000 à < 1/100 Rare > 1/10 000 à < 1/1 000 Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles) Infections et infestations sinusite colite pseudomembraneuse Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris les kystes et les polypes) carcinome épidermoïde* Affections du système sanguin et lymphatique agranulocytose1, pancytopénie, thrombocytopénie2, leucopénie, anémie insuffisance médullaire, lymphadénopathie, éosinophilie coagulation intravasculaire disséminée Troubles du système immunitaire hypersensibilité réaction anaphylactoïde Troubles endocriniens insuffisance surrénale, hypothyroïdie hyperthyroïdie Troubles du métabolisme et de la nutrition œdème hypoglycémie périphérique, hypokaliémie, hyponatrémie Troubles psychiatriques dépression, hallucinations, anxiété, insomnie, agitation, état confusionnel Troubles du système nerveux céphalées convulsions, syncope, tremblements, hypertonie3, paresthésie, somnolence, vertiges œdème cérébral, encéphalopathie4, de la difficulté à extrapyramidal5, neuropathie périphérique, ataxie, hypoesthésie, dysgueusie encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain-Barre, nystagmus Troubles oculaires déficience visuelle6 hémorragie rétinienne trouble du nerf optique7, œdème papilloire8, crise oculogyrique, diplopie, sclérite, blépharite atrophie optique, opacité cornéenne Troubles de l'oreille et du labyrinthe hypoacousie, vertiges, acouphènes Troubles cardiaques arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie fibrillation ventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire, électrocardiogramme QT prolongé, tachycardie supraventriculaire torsades de pointes, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche de faisceau, rythme nodal Troubles vasculaires hypotension, phlébite thrombophlébite, lymphangite Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales détresse respiratoire9 syndrome de détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire Troubles gastro-intestinaux diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausée chéilite, dyspepsie, constipation, gingivite péritonite, pancréatite, gonflement de la langue, duodénite, gastro-entérite, glossite Troubles hépatobiliaires test de la fonction hépatique ictère normal, ictère cholestatique, hépatite10 insuffisance hépatique, hépatomégalie, cholécystite, lithiase biliaire Affections de la peau et des tissus sous-cutanés éruption cutanée dermatite exfoliative, alopécie, éruption maculo-papuleuse, prurit, érythème syndrome de Stevens-Johnson, phototoxicité, purpura, urticaire, dermatite allergique, éruption papuleuse, Éruption maculaire, eczéma nécrolyse épidermique toxique, œdème de Quincke, kératose actinique*, pseudoporphyrie érythème polymorphe, psoriasis, Éruption médicale lupus érythémateux cutané*, éphélides*, lentigo* Troubles musculo squelettiques et du tissu conjonctif maux de dos arthrite périostite* Affections rénales et urinaires insuffisance rénale aiguë, hématurie nécrose tubulaire rénale, protéinurie, néphrite Troubles généraux et affections au site d'administration pyrexie douleur thoracique, œdème du visage11, asthénie, frissons réaction au site de perfusion, syndrome grippal Investigations augmentation de la créatinine sanguine augmentation de l'urée sanguine, augmentation du cholestérol sanguin

* ADR identifié après la commercialisation

¹ Comprendre neutropénie février et neutropénie.

² Comprendre le purpura thrombocytopénique immunitaire.

³ Comprendre la rigidité nucale et la tétanie.

⁴ Comprendre l'encéphalopathie hypoxique-ischémique et l'encéphalopathie métabolique.

⁵ Comprendre l'akathisie et le parkinsonisme.

⁷ Une nouvelle optique prolongée a été rapportée après la commercialisation.

⁹ Comprendre dyspnée et dyspnée d'effort.

¹⁰ Comprendre les lésions hépatiques d'Origine médicale, l'hépatite toxique, les lésions hépatocellulaires et l'hépatotoxicité.

¹¹ Comprendre un œdème périorbitaire, un œdème des lèvres et un œdème de la bouche.

Description de certains effets indésirables

Perception gustative altérée

Dans les données combinées de trois études de bioéquivalence utilisant la poudre pour la formulation de suspension buvable, la perversion gustative liée au traitement a été enregistrée chez 12 (14%) des sujets.

Déficience visuelle

Dans les essais cliniques, des déficiences visuelles (y compris une vision floue, une photophobie, une chloropsie, une chromatopsie, un daltonisme, une cyanopsie, un trouble oculaire, une vision halo, une cécité nocturne, une oscillopsie, une photopsie, un scotome scintillant, une acuité visuelle réduite, une luminosité visuelle, un défaut du champ visuel, des corps flottants vitrés et une xanthopsie) avec les les voriconazole ont été très fréquents. Ces déficiences visuelles étaient transitoires et entièrement réversibles, la majorité se résorbant spontanément dans les 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif à long terme n'a été observé. Il y avait des preuves d'attenuation avec des doses répétées de voriconazole. Les déficiences visuelles étaient généralement légères, entraînaient rarement l'arrêt du traitement et n'étaient pas associées à des séquelles à long terme. Une déficience visuelle peut être associée à des concentrations plasmatiques et/ou des doses plus élevées.

Le mécanisme d'action hne inconnu, bien que le site d'action soit le plus susceptible d'être dans la rétine. Dans une étude chez des volontaires sains étudiant l'impact du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a provoqué une diminution de l'amplitude de la forme d'onde de l'électrorétinogramme (ERG). L'ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l'ERG n'ont pas progressé au cours des 29 jours de traitement et ont été entièrement réversibles lors de l'arrêt du voriconazole.

Des effets indésirables visuels prolongés ont été signalés après la commercialisation.

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques ont été très fréquentes chez les patients traités par voriconazole au cours des essais cliniques, mais ces patients présentaient des maladies sous-jacentes graves et recevaient plusieurs médicaments concomitants. La majorité des éruptions cutanées étaient de gravité légère à modérée. Les Patients ont développé des réactions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (Peu fréquent), la nécrolyse épidermique toxique (rare) et l'érythème polymorphe (rare) au cours du traitement par Cantex.

Si un patient développe une éruption cutanée, il doit être surveillé de près et Cantex arrêté si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles que les éphélides, le lentigo et la kératose actinique ont été rapportées, en particulier pendant le traitement à long terme.

Il y a eu des rapports de carcinome épidermoïde de la peau chez les patients traités par Cantex pendant de longues périodes de temps, le mécanisme n'a pas été établi.

Tests de la fonction hépatique

L'incidence globale des augmentations des transaminases >3 xULN (ne comportant pas nécessairement un événement irréversible) dans le programme clinique de voriconazole était de 18,0 % (319/1 768) chez les adultes et de 25,8% (73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole pour une utilisation thérapeutique et prophylactique groupée. Des anomalies du test de la fonction hépatique peuvent être associées à des concentrations plasmatiques et/ou des doses plus élevées. La majorité des anomalies de la fonction hépatique se sont résolues pendant le traitement sans ajustement posologique ou après ajustement posologique, y compris l'arrêt du traitement

Le Voriconazole a été associé à des cas de toxicité hépatique grave chez des patients présentant d'autres affections graves sous-jacentes. Cela inclut les cas d'ictère, d'hépatite et d'insuffisance hépatique entraînant la mort.

Réactions liées à la perfusion

Lors de la perfusion de la formulation intraveineuse de voriconazole chez des sujets sains, des réactions de type anaphylactoïde, telles que bouffées vasomotrices, fièvre, transpiration, tachycardie, oppression thoracique, dyspnée, évanouissement, nausée, prurit et éruption cutanée, se sont produites. Les symptômes sont apparus immédiatement après le début de la perfusion.

Prophylaxie

Dans une étude multicentrique comparative en ouvrant comparant le voriconazole et l'itraconazole en tant que prophylaxie primaire chez des patients allogènes adultes et adolescents recevant des HSCT sans preuves ou probables au préalable, l'arrêt définitif du voriconazole en raison des EI a été rapporté chez 39,3% des sujets contre 39,6% des sujets du bras itraconazole. Les Ie hépatiques en début de traitement ont entraîné l'arrêt définitif du traitement à l'étude chez 50 sujets (21,4%) traités par le voriconazole et chez 18 sujets (7,1%) traités par l'itraconazole.

Population pédiatrique

L'innocuité du voriconazole a été étudiée chez 288 patients pédiatriques âgés de 2 à <12 ans (169) et de 12 à <18 ans (119) qui ont reçu du voriconazole à des nageoires prophylactiques (183) et x (105) dans le cadre d'essais cliniques. L'innocuité du voriconazole a également été étudiée chez 158 patients pédiatriques supplémentaires âgés de 2 à <12 ans dans le cadre de programmes d'utilisation comparative. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité du voriconazole chez les enfants était similaire à celui des adultes. Cependant, une tendance à une fréquence plus élevée d'élévation des enzymes hépatiques, signalée comme événements irréversibles dans les essais cliniques, a été observée chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes (14.Augmentation de 2% des transaminases en pédiatrie par rapport à 5.3% chez les adultes). Les données Post-commercialisation suggèrent qu'il pourrait y avoir une fréquence plus élevée de réactions coupées (en particulier l'érythème) dans la population pédiatrique par rapport aux adultes. Chez les 22 patients de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d'un programme d'utilisation comparative, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés: réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), augmentation des enzymes hépatiques (1), éruption cutanée (1) et œdème papillaire (1). Des cas de pancréatite ont été rapportés après la commercialisation chez des patients pédiatriques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

Royaume

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indétrônable suspecté via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL-Dublin 2, Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517. Site web: www.hpra.ie, courriel: medsafety@hpra.ie.

Résumé du profil de sécurité

Le profil D'innocuité de Cantex est basé sur une base de données intégrée sur l'innocuité de plus de 2 000 sujets (dont 1 655 patients dans des essais thérapeutiques et 279 dans des essais prophylactiques). Il s'agit d'une population hétérogène, comprenant des patients atteints de malignité hématologique, des patients infectés par le VIH atteints de candidose œsophagienne et d'infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques atteints de candidémie ou d'aspergillose et des volontaires sains. Sept cent cinq (705) patients ont eu une durée de traitement par Cantex supérieure à 12 semaines, et 164 patients ont reçu Cantex pendant plus de 6 mois

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des troubles visuels, une pyrexie, une éruption cutanée, des vomissements, des nausées, une diarrhée, des céphalées, un œd périphérique, une anomalie du test de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.

La gravité des effets indésirables était généralement légère à modérée. Aucune différence clinique significative n'a été observée lorsque les données d'innocuité ont été analysées par âge, race ou sexe.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, étant donné que la majorité des études étaient de nature ouverte, tous les effets indubitables de causalité, par classe d'organisme système et fréquence, sont énumérés.

Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit: Très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, <1/10), peu fréquemment (>1/1 000, <1/100), Rare (>1/10 000, <1/1 000), Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés chez les sujets recevant Cantex:

Système Classe D'organismes effets indésirables des médicaments Infections et infestations Gastro - entérite commune, sinusite, gingivite Peu fréquents colite pseudomembraneuse, lymphangite, péritonite Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes) Fréquence indéterminée carcinome épidermoïde* Affections du système sanguin et lymphatique Commune Agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie, anémie Peu fréquent de la coagulation intravasculaire disséminée, insuffisance médullaire, leucopénie, adénopathie, éosinophilie Troubles du système immunitaire Hypersensibilité Fréquente Réaction anaphylactoïde peu fréquente Troubles endocriniens Peu fréquemment insuffisance rénale, hypothyroïdie Hyperthyroïdie Rare Troubles du métabolisme et de la nutrition Oedème périphérique très fréquent Hypoglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie fréquents Troubles psychiatriques Fréquemment dépression, hallucinations, anxiété, insomnie, agitation, état confusionnel Troubles du système nerveux Maux de tête très fréquents Convulsion, tremblement, paresthésie, hypertonie, somnolence, syncope, vertiges fréquents Peu fréquent œdème cérébral, encéphalopathie, troubles extrapyramidaux, neuropathie périphérique, ataxie, hypoesthésie, dysgueusie, nystagmus Encéphalopathie hépatique Rare, syndrome de Guillain-Barre Les troubles de la vue Très commun Hémorragie rétinienne fréquente Peu fréquents crise Oculogyrique, troubles du nerf optique, œdème papillaire, sclérite, blépharite, diplopie Atrophie optique Rare, opacité cornéenne L'oreille et du labyrinthe troubles Peu fréquent hypoacousie, vertiges, acouphènes Troubles cardiaques Arythmie fréquente supraventriculaire, tachycardie, bradycardie Peu fréquents fibrillation ventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire Rare Torsades de pointes, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche de faisceau, rythme nodal Affections vasculaires Hypotension fréquente, phlébite Thrombophlébite Peu Fréquente Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Détresse respiratoire très fréquente Syndrome de détresse respiratoire aiguë fréquent, œdème pulmonaire Troubles gastro-intestinaux Très fréquemment douleurs abdominales, nausée, vomissement, diarrhée Dyspepsie commune, constipation, chéilite Peu fréquent pancréatite, duodénite, glossite, gonflage de la langue Affections hépato-biliaires Très fréquemment anomalie du test de la fonction hépatique (y compris ASAT, ALT, phosphatase alcaline ,gamma-glutamyl transpeptidase [GGT], lactate déshydrogénase [LDH], bilirubine) Ictère commun, ictère cholestatique, hépatite Peu fréquemment insuffisance hépatique, hépatomégalie, cholécystite, lithiase biliaire Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Éruption cutanée très fréquente Dermatite commune exfoliative, éruption maculo-papuleuse, prurit, alopécie, érythème Peu fréquent nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, œdème de Quincke, psoriasis, urticaire, dermatite allergique, phototoxicité, Éruption maculaire, éruption papuleuse, purpura, eczéma Pseudoporphyrie Rare, Éruption médicamentale fixe Fréquence indéterminée lupus érythémateux cutané* Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Maux de dos communs Arthrite Peu Fréquente Périostite non connue* Les Affections rénales et urinaires Fréquemment insuffisance rénale aiguë, hématurie Peu fréquent nécrose tubulaire rénale, protéinurie, néphrite Troubles généraux et affections au site d'administration Pyrexie très fréquente Douleurs thoraciques fréquentes, œdème du visage, asthénie, syndrome grippal, frissons Peu fréquentes réactions au site d " Injection Enquête Augmentation de la créatinine sanguine commune Peu fréquent électrocardiogramme QTc prolongé, augmentation de l'urée sanguine, augmentation du cholestérol sanguin

* Événements indésirables identifiés lors de l'utilisation post-approbation

Description de certains effets indésirables

Des troubles visuels

Dans les essais cliniques, les déficiences visuelles avec Cantex étaient très fréquentes. Dans les études thérapeutiques, les troubles visuels liés au traitement par Cantex étaient très fréquents. Dans ces études, à court et à long terme, environ 21% des sujets ont présenté une perception visuelle altérée / améliorée , une vision floue, un changement de vision des couleurs ou une photophobie. Ces troubles visuels étaient transitoires et entièrement réversibles, la majorité se résorbant spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif à long terme n'a été observé. Il y avait des preuves d'attenuation avec des doses répétées de Cantex. Les troubles visuels étaient généralement légers, entraînaient rarement l'arrêt du traitement et n'étaient pas associés à des séquelles à long terme. Des troubles visuels peuvent être associés à des concentrations plasmatiques et/ou des doses plus élevées

Le mécanisme d'action hne inconnu, bien que le site d'action soit le plus susceptible d'être dans la rétine. Dans une étude chez des volontaires sains étudiant l'impact de Cantex sur la fonction rétinienne, Cantex a provoqué une diminution de l'amplitude de la forme d'onde de l'électrorétinogramme (ERG). L'ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l'ERG n'ont pas progressé au cours des 29 jours de traitement et ont été entièrement réversibles lors de l'arrêt de Cantex.

Des effets indésirables visuels prolongés ont été signalés après la commercialisation.

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient fréquentes chez les patients traités par Cantex dans les essais cliniques, mais ces patients présentaient des maladies sous-jacentes graves et recevaient plusieurs médicaments concomitants. La majorité des éruptions cutanées étaient de gravité légère à modérée. Les Patients ont rarement développé des réactions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et l'érythème polymorphe pendant le traitement par Cantex.

Si un patient développe une éruption cutanée, il doit être surveillé de près et Cantex arrêté si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité ont été rapportées, en particulier pendant le traitement à long terme.

Il y a eu des rapports de carcinome épidermoïde de la peau chez les patients traités par Cantex pendant de longues périodes de temps, le mécanisme n'a pas été établi.

Tests de la fonction hépatique

L'incidence globale des anomalies cliniques significatives des transaminases dans le programme clinique Cantex était de 13.5% (258/1918) des sujets traités par Cantex. Des anomalies du test de la fonction hépatique peuvent être associées à des concentrations plasmatiques et/ou des doses plus élevées. La majorité des tests anormaux de la fonction hépatique ont été résolus pendant le traitement sans ajustement de la dose ou après ajustement de la dose, y compris l'arrêt du traitement. Cantex a été rarement associé à des cas de toxicité hépatique grave chez des patients présentant d'autres affections graves sous jacentes. Cela inclut les cas d'ictère et de rares cas d'hépatite et d'inadaptation hépatique entraînant la mort

Réactions liées à la perfusion

Lors de la perfusion de la formulation intraveineuse de Cantex chez des sujets sains, des réactions de type anaphylactoïde, telles que bouffées vasomotrices, fièvre, transpiration, tachycardie, oppression thoracique, dyspnée, évanouissement, nausée, prurit et éruption cutanée, se sont produites. Les symptômes sont apparus immédiatement après le début de la perfusion.

Prophylaxie

Dans une étude multicentrique comparative en ouvrant comparant le Cantex et l'itraconazole en prophylaxie primaire chez des patients allogènes adultes et adolescents recevant un HSCT sans infections fongiques invasives (i) préalablement prouvées ou probables, un arrêt définitif du Cantex dû à des EI a été rapporté chez 39,3% des sujets contre 39,6% des sujets du bras itraconazole. Les ei hépatiques survenant en début de traitement ont entraîné l'arrêt définitif du traitement à l'étude chez 50 sujets (21,4%) traités par Cantex et chez 18 sujets (7,1%) traités par itraconazole.

Population pédiatrique

L'innocuité de Cantex a été étudiée chez 285 patients pédiatriques âgés de 2 à <12 ans traités par Cantex dans le cadre d'études pharmacocinétiques (127 patients pédiatriques) et de programmes d'utilisation comparative (158 patients pédiatriques). Le profil des effets indésirables de ces 285 patients pédiatriques était similaire à celui des adultes. Les données Post-commercialisation suggèrent qu'il pourrait y avoir une fréquence plus élevée de réactions coupées (en particulier l'érythème) dans la population pédiatrique par rapport aux adultes. Chez les 22 patients de moins de 2 ans ayant reçu Cantex dans le cadre d'un programme d'utilisation comparative, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec Cantex ne pouvait être exclue) ont été rapportés: réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), augmentation des enzymes hépatiques (1), éruption cutanée (1) et œdème papillaire (1). Des cas de pancréatite ont été rapportés après la commercialisation chez des patients pédiatriques

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de cartes jaunes, site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Dans les essais cliniques, il y a eu 3 cas de surdosage accidentel. Tous sont survenus chez des patients pédiatriques ayant reçu jusqu'à cinq fois la dose intraveineuse recommandée de voriconazole. Une seule réaction irréalisable de photophobie d'une durée de 10 minutes a été rapportée.

Il n'existe pas d'antidote connu au voriconazole.

Le Voriconazole est hémodialysé avec une clarté de 121 ml/min. Le véhicule intraveineux, SBECD, est hémodialysé avec une clarté de 55 ml/min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole et le SBECD de l'organisme.

Dans les essais cliniques, il y a eu 3 cas de surdosage accidentel. Tous sont survenus chez des patients pédiatriques ayant reçu jusqu'à cinq fois la dose intraveineuse recommandée de Cantex. Une seule réaction irréalisable de photophobie d'une durée de 10 minutes a été rapportée.

Il n'existe pas d'antidote connu au Cantex.

Cantex hne hémodialysé avec une clarté de 121 ml/min. Le véhicule intraveineux hydroxypropylbetadex hne hémodialysé avec une clarté de 37,5± 24 ml/min. En cas de surdosage, l'hémodyalisis peut aider à éliminer le Cantex et l'hydroxypropylbétadex de l'organisme.

Classe pharmacothérapeutique: antimycotiques à usage systématique, dérivés du triazole, code ATC: J02 AC03

Mode d'action

Le Voriconazole est un agent antifongique triazole. Le principal mode d'action du voriconazole est l'inhibition de la déméthylation de l'Alpha-lanostérol 14 médiée par le cytochrome P450, une étape essentielle de la biosynthèse fongique de l'ergostérol. L'accumulation de 14 alpha-méthyl stéroïdes est corrélée à la perte subséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l'activité antifongique du voriconazole. Il a été démontré que le Voriconazole est plus sélectif pour les enzymes fongiques du cytochrome P-450 que pour divers systèmes enzymatiques du cytochrome P-450 de mammifères.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

Dans 10 études thérapeutiques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez des sujets individuels dans l'ensemble des études était de 2425 ng/ml (intervalle inter-quartile de 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (intervalle inter-quartile de 2027 à 6302 ng/ml), respectivement. Une association positive entre la concentration plasmatique moyenne, maximale ou minimale de voriconazole et l'efficacité dans les études thérapeutiques n'a pas été trouvée et cette relation n'a pas été explorée dans les études de prophylaxie.

Les analyses pharmacocinétiques-pharmacodynamiques des données des essais cliniques ont identifié des associations positives entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique et les troubles visuels. Les ajustements posologiques dans les études de prophylaxie n'ont pas été explorés.

Efficacité clinique et innocuité

Jen vitro, le voriconazole affiche une activité antifongique à large spectre avec une puissance antifongique contre Candida espèces (y compris résistantes au fluconazole C. krusei et souches résistantes de C. glabrata et C. albicans) et une activité fongicide contre tous Aspergillus les espèces testées. De plus, le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre les pathogènes fongiques émergents, y compris ceux tels que Scedosporium UO Fusarium qui ont une sensibilité limitée aux agents antifongiques existants.

L'efficacité clinique définie comme une réponse partielle ou complète, a été démontrée verser Aspergillus spp. comprendre A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., comprendre C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis, et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guilliermondii, Scedosporium spp., comprendre S. apiospermum, S. prolificans, et Fusarium spp.

D'autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète) comprenaient des cas isolés de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. comprendre P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp. comprendre T. beigelii infection.

In vitro une activité contre les isolats cliniques a été observée verser Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. et Histoplasma capsulatum, la plupart des souches étant inhibées par des concentrations de voriconazole comprennent entre 0,05 et 2 μg/ml.

In vitro l'activité contre les agents pathogènes suivants a été démontrée, mais la signification clinique est inconnue: Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Les points d'arrêt

Des échantillons pour la culture fongique et d'autres études de laboratoire pertinentes (sérologie, histopathologie) doivent être obtenus avant le traitement pour isoler et identifier les organismes responsables. Le traitement peut être instauré avant que les résultats des cultures et d'autres études de laboratoire ne soient connus, cependant, une fois ces résultats disponibles, Le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.

Les espèces les plus fréquemment impliquées dans la cause des infections humaines comprennent C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, qui présentent tous habituellement une concentration inhibitrice minimale (MICs) inférieure à 1 mg/L pour le voriconazole.

Cependant, l' in vitro activité du voriconazole contre Candida l'espèce n'est pas uniforme. Plus précisément, versez C. glabrata, les CMI du voriconazole pour les isolats résistants au fluconazole sont proportionnellement plus élevés que ceux des isolats sensibles au fluconazole. Par conséquent, tout devrait être fait verser de l'identificateur Candida au niveau de l"espèce. Si des tests de sensibilité aux antimicrobiens sont disponibles, les résultats de la CMI peuvent être interprétés à l'aide de critères de point d'arrêt établis par le Comité européen pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST).

Points D'arrêt EUCAST

Candida espèce mic point d'arrêt (mg / L) ≤S (sensible) > R (résistant) Candida albicans1 0,125 0,125 Candida tropicalis1 0,125 0,125 Candida parapsilose1 0,125 0,125 Candida glabrata2 preuves insuffisantes Candida krusei3 preuves insuffisantes D'autres Candida spp.4 preuves insuffisantes 1 les souches dont la CMI est supérieure au point d'arrêt sensible sont rares ou non encore signalées. Les tests d'identification et de sensibilité aux antimicrobiens sur un isolat de ce type doivent être répétés et si le résultat est confirmé l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. 2 dans les études cliniques, réponse au voriconazole chez les patients atteints de C. les infections à glabrata étaient inférieures de 21% par rapport à C. albicans, C. parapsilose et C. tropicalis. Les données In vitro ont montré une légère augmentation de la résistance de C. glabrata au voriconazole. 3 dans les études cliniques, réponse au voriconazole en C. les infections à krusei étaient similaires à C. albicans, C. parapsilose et C. tropicalis. Cependant, comme il n'y avait que 9 Cas disponibles pour L'analyse EUCAST, les prévisions actuellement insuffisantes pour établir des points d'arrêt cliniques pour C. krusei. 4 EUCAST n'a pas déterminé de points d'arrêt non liés à l'espèce pour le voriconazole.

L'expérience clinique

Le résultat obtenu dans cette section est défini comme une réponse complète ou partielle.

Aspergillus infections-efficacité chez les patients atteints d'aspergillose avec un mauvais pronostic

Le Voriconazole in vitro activité fongicide contre Aspergillus spp. L'efficacité et le bénéfice de survie du voriconazole par rapport à l'amphotéricine B classique dans le traitement primaire de l'aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée et multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 Semaines. Le Voriconazole a été administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les 24 premières heures suivie d'une dose d'entretien de 4 mg / kg toutes les 12 heures pendant au moins 7 jours. Le traitement pourrait alors être commué à la formulation orale à une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IV était de 10 jours (plage de 2 à 85 jours). Après un traitement par voriconazole IV, la durée médiane du traitement par voriconazole oral était de 76 jours (plage de 2 à 232 jours)

Une réponse globale satisfaisante (résolution complète ou partielle de tous les symptômes, signes et anomalies radiographiques/bronchoscopiques attribuables présents à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients traités par voriconazole contre 31% des patients traités par un comparateur. Le taux de survie à 84 jours du voriconazole était statistiquement significativement plus élevé que celui du comparateur et un bénéfice clinique et statistiquement significatif a été démontré en faveur du voriconazole tant pour le temps précédant le décès que pour le temps précédant l'arrêt du traitement en raison de sa toxicité.

Cette étude a confirmé les résultats d'une étude prospective antérieure où il y avait un résultat positif chez les sujets présentant des facteurs de risque de mauvais pronostic, y compris la maladie du greffon contre l'hôte, et, en particulier, les infections cérébrales (normalement associées à une mortalité de près de 100%).

Les études ont porté sur l'aspergillose cérébrale, sinusale, pulmonaire et disséminée chez des patients atteints de greffe de moelle osseuse et d'organes solides, de tumeurs hématologiques malignes, de cancer et de SIDA.

Candidémie chez les patients non neutropéniques

L'efficacité du voriconazole par rapport au schéma thérapeutique de l'amphotéricine B suivie du fluconazole dans le traitement primaire de la candidémie a été démontrée dans une étude comparative ouverte. Trois cent soixante - dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l'étude, dont 248 ont été traités par voriconazole. Neuf sujets du groupe voriconazole et 5 du groupe amphotéricine B suivis du groupe fluconazole ont également eu une infection mycologiquement prouvée dans les tissus profonds. Les Patients présentant une insuffisance rénale ont été exclus de cette étude. La durée médiane du traitement était de 15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l'analyse primaire, la réponse réussie telle qu'évaluée par un comité D'examen des données (DRC) avéré pour étudier le médicament a été définie comme la résolution / amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l'infection avec l'éradication de Candida du sang et des sites de tissus profonds infectés 12 semaines après la fin du traitement (EOT). Les Patients qui n'ont pas eu d'évaluation 12 semaines après l'EOT ont été comptabilisés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse réussie a été observée chez 41% des patients des deux bras de traitement.

Dans une analyse secondaire, qui a utilisé des évaluations DRC au dernier moment évaluable (EOT, ou 2, 6 ou 12 semaines après EOT), le voriconazole et le schéma thérapeutique de l'amphotéricine B suivi du fluconazole ont eu des taux de réponse réussis de 65% et 71%, respectivement. L'évaluation des résultats obtenus par l'enquêteur à chacun de ces moments est présentée dans le tableau suivant.

Point temporel Voriconazole (N=248) amphotéricine B → fluconazole (N=122) Tre 178 (72%) 88 (72%) 2 semaines après la fin de la BANDE 125 (50%) 62 (51%) 6 semaines après la fin de la BANDE 104 (42%) 55 (45%) 12 semaines après la fin de la BANDE 104 (42%) 51 (42%)

Réfractaire grave Candida infection

L'étude a porté sur 55 patients présentant un système réfractaire grave Candida infections (y compris candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) où un traitement antifongique antérieur, en particulier avec le fluconazole, s ' était avéré inefficace. Une réponse réussie a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Dans résistant au fluconazole non-albicans espèces, de l'ONU résultat positif a été vu dans 3/3 C. krusei (réponses complètes) et 6/8 C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle) infections. Les données sur l'efficacité clinique ont été étayées par des données limitées sur la susceptibilité.

Scedosporium et Fusarium infection

Il a été démontré que le Voriconazole était efficace contre les pathogènes fongiques rares suivants:

Scedosporium spp.: Une réponse réussie au traitement par le voriconazole a été observée chez 16 (6 réponses complètes et 10 réponses partielles) de 28 patients présentant S. apiospermum et dans 2 (les deux réponses partielles) de 7 patients avec S. prolificans infection. En outre, une réponse réussie a été observée chez 1 des 3 patients présentant des infections causées par Plus d'un organisme, notamment Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sept (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) de 17 patients ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 avaient des yeux, 1 avait des sinus et 3 avaient une infection disséminée. Quatre autres patients atteints de fusariose ont eu une infection causée par plusieurs organismes, 2 d'entre eux ont eu un résultat positif.

La majorité des patients traités par voriconazole pour les infections rares mentionnées ci-dessus étaient intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.

Prophylaxie primaire des infections fongiques envahissantes-efficacité chez les receveurs de greffe de CSH le sansi prouvées ou probablement abattus au préalable

Le Voriconazole a été comparé à l'itraconazole en tant que prophylaxie primaire dans le cadre d'une étude multicentrique comparative en Ouvert portant sur des récepteurs allogènes de HSCT chez des adultes et des adolescents sans preuve ou probables au préalable. Le succès a été défini comme la capacité de poursuivre la prophylaxie médicale à l'étude pendant 100 jours après le tcsh (sans arrêt pendant >14 jours) et la survie sans preuve ou probable pendant 180 jours après le tcsh. Le groupe d'intention de traitement modifiée (MITT) comprenait 465 receveurs de HSCT allogènes, dont 45% de patients atteints de LMA. Parmi tous les patients, 58% ont été soumis à des schémas x myéloablatifs. La prophylaxie avec le médicament à l'étude a été commencée immédiatement après le HSCT: 224 ont reçu du voriconazole et 241 ont reçu de l'itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie médicale de l'étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l'itraconazole dans le groupe MITT

Les taux de réussite et d'autres paramètres secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Critères D'évaluation de L'étude VoriconazoleN=224 ItraconazoleN=241 différence dans les proportions et la valeur P de l'intervalle de confiance (IC) à 95% Le succès à jour 180* 109 (48.7%) 80 (33.2%) 16.4% (7.7%, 25.1%)** 0.0002** Le succès à jour 100 121 (54.0%) 96 (39.8%) 15.4% (6.6%, 24.2%)** 0.0006** Terminé au moins 100 jours d'étude prophylactique médicale 120 (53.6%) 94 (39.0%) 14.6% (5.6%, 23.5%) 0.0015 Survécu à jour 180 184 (82.1%) 197 (81.7%) 0.4% (-6.6%, 7.4%) 0.9107 Développés de développés prouvés ou probablement abattus à jour 180 3 (1.3%) 5 (2.1%) -0.7% (-3.1%, 1.6%) 0.5390 Développés de développés prouvés ou probablement abattus à jour 100 2 (0.9%) 4 (1.7%) -0.8% (-2.8%, 1.3%) 0.4589 Développés prouvés ou probablement abattus développés pendant le médicament à l'étude 0 3 (1.2%) -1.2% (-2.6%, 0.2%) 0.0813

* Critère d'évaluation principal de l'étude

** Différence de proportions, IC à 95% et P-valeurs obtenues après ajustement pour la randomisation

Le taux d'I révolutionnaire au jour 180 et le critère d'évaluation principal de l'étude, qui est le succès au jour 180, pour les patients atteints respectivement de LMA et de conditionnement myéloablatif, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

AML

Critères D'évaluation de L'étude Voriconazole (N=98) Itraconazole (N=109) différence dans les proportions et l'intervalle de confiance à 95% (IC) Percée si-jour 180 1 (1.0%) 2 (1.8%) -0.8% (-4.0%, 2.4%) ** Succès au jour le jour 180* 55 (56.1%) 45 (41.3%) 14.7% (1.7%, 27.7%)***

* Critère d'évaluation principal de l'étude

** En utilisant une marge de 5%, la non-supériorité démontrée hne

*** Différence dans les proportions, IC de 95% obtenu après ajustement pour la randomisation

Régimes de conditionnement myéloablatifs

Critères D'évaluation de L'étude Voriconazole (N=125) Itraconazole (N=143) différence dans les proportions et l'intervalle de confiance à 95% (IC) Percée si-jour 180 2 (1.6%) 3 (2.1%) -0.5% (-3.7%, 2.7%) ** Succès au jour le jour 180* 70 (56.0%) 53 (37.1%) 20.1% (8.5%, 31.7%)***

* Critère d'évaluation principal de l'étude

** En utilisant une marge de 5%, la non-supériorité démontrée hne

*** Différence dans les proportions, IC de 95% obtenu après ajustement pour la randomisation

Prophylaxie secondaire de L'I - efficacité chez les receveurs de HSCT avec unei prouvée ou probable antérieure

Le Voriconazole a été étudié en tant que prophylaxie secondaire dans une étude multicentrique ouverte, non comparative, portant sur des récepteurs allogènes adultes de TCH ayant des résultats prouvés ou probables. Le critère d'évaluation principal était le taux de survie d'I prouvés et probables au cours de la première année suivant le tcsh. Le groupe MITT comprenait 40 patients atteints d'I antécédents, dont 31 avec aspergillose, 5 avec candidose et 4 avec d'autres. La durée médiane de la prophylaxie médicale à l'étude était de 95,5 jours dans le groupe MITT.

Des preuves ou probables se sont développées chez 7,5% (3/40) des patients au cours de la première année après le HSCT, y compris une candidémie, une scédosporiose (les deux rechutes d'I antérieures) et une zygomycose. Le taux de survie au jour 180 était de 80,0% (32/40) et à 1 an était de 70,0% (28/40).

La durée du traitement

Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu un traitement par voriconazole pendant plus de 12 semaines, et 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.

Population pédiatrique

Cinquante-trois patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans ont été traités par le voriconazole dans le cadre de deux essais cliniques multicentriques prospectifs, ouverts et non comparatifs. Une étude a inclus 31 patients atteints d'aspergillose invasive (IA) possible, prouvée ou probable, dont 14 patients avaient une IA prouvée ou probable et ont été inclus dans les analyses D'efficacité du MITT. La deuxième étude a inclus 22 patients atteints de candidose invasive, y compris candidémie (ICC), et candidose œsophagienne (EC) nécessitant un traitement primaire ou de récupération, dont 17 ont été inclus dans les analyses D'efficacité du MITT. Chez les patients atteints d'IA les taux globaux de réponse globale à 6 semaines étaient de 64.3% (9/14), le taux de réponse global était de 40% (2/5) chez les patients de 2 à <12 ans et de 77 sna.8% (7/9) pour les patients de 12 à <18 ans. Pour les patients atteints de ICC le taux de réponse global à L'EOT était de 85.7% (6/7) et pour les patients atteints D'EC, le taux de réponse global à L'EOT était de 70% (7/10). Le taux global de réponse (CCI et ce confondus) était de 88.9% (8/9) pour 2 à <12 ans et 62.5% (5/8) pour les 12 à <18 ans

Études cliniques examinant L'intervalle QTc

Une étude croisée, randomisée, à dose unique contrôlée contre placebo, visant à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc de volontaires sains a été menée avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. Après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole, les augmentations maximales moyennes ajustées par placebo de L'intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales ont été respectivement de 5,1, 4,8 et 8,2 msec et de 7,0 msec pour le kétoconazole 800 mg. Aucun sujet dans aucun groupe n'a présenté une augmentation du QTc de plus de 60 msec par rapport à l'inclusion. Aucun sujet n'a été présenté des nations unies intervenant dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 msec.

Classe pharmacothérapeutique: antimycotiques à l'utilisation systématique, dérivés du triazole,

Code ATC: J02A C03

Mode D'Action

Cantex est un agent antifongique triazole. Le principal mode d'action de Cantex est l'inhibition de la déméthylation de l'Alpha-lanostérol 14 médiée par le cytochrome P450, une étape essentielle de la biosynthèse fongique de l'ergostérol. L'accumulation de 14 alpha-méthyl stéroïdes est corrélée à la perte subséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l'activité antifongique du Cantex. Il a été démontré que Cantex est plus sélectif pour les enzymes fongiques du cytochrome P-450 que pour divers systèmes enzymatiques du cytochrome P-450 de mammifères.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

Dans 10 études thérapeutiques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez des sujets individuels dans l'ensemble des études était de 2425 ng/ml (intervalle inter-quartile de 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (intervalle inter - quartile de 2027 à 6302 ng/ml), respectivement. Une association positive entre la concentration plasmatique moyenne, maximale ou minimale de Cantex et l'efficacité dans les études thérapeutiques n'a pas été trouvée et cette relation n'a pas été explorée dans les études de prophylaxie.

Les analyses pharmacocinétiques-pharmacodynamiques des données des essais cliniques ont identifié des associations positives entre les concentrations plasmatiques de Cantex et les anomalies des tests de la fonction hépatique et les troubles visuels. Les ajustements posologiques dans les études de prophylaxie n'ont pas été explorés.

Efficacité clinique et innocuité

In vitro, Cantex affiche une activité antifongique à large spectre avec une puissance antifongique contre Candida espèces (y compris résistantes au fluconazole C. krusei et souches résistantes de C. glabrata et C. albicans) et une activité fongicide contre tous Aspergillus les espèces testées. En outre Cantex montre in vitro activité fongicide contre les pathogènes fongiques émergents, y compris ceux tels que Scedosporium UO Fusarium qui ont une sensibilité limitée aux agents antifongiques existants.

L'efficacité clinique définie comme une réponse partielle ou complète d'un été démontrée verser Aspergillus spp. comprendre A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., comprendre C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis, et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C. guilliermondii, Scedosporium spp., comprendre S. apiospermum, S. prolificans, et Fusarium spp.

D'autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète) comprenaient des cas isolés de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp. comprendre T. beigelii infection.

In vitro une activité contre les isolats cliniques a été observée verser Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., et Histoplasma capsulatum, la plupart des souches étant inhibées par des concentrations de Cantex comprennent entre 0,05 et 2 µg/ml.

In vitro l'activité contre les agents pathogènes suivants a été démontrée, mais la signification clinique est inconnue: Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Les points d'arrêt

Des échantillons pour la culture fongique et d'autres études de laboratoire pertinentes (sérologie, histopathologie) doivent être obtenus avant le traitement pour isoler et identifier les organismes responsables. Le traitement peut être instauré avant que les résultats des cultures et d'autres études de laboratoire ne soient connus, cependant, une fois ces résultats disponibles, Le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.

Les espèces les plus fréquemment impliquées dans la cause des infections humaines comprennent C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, qui présentent tous habituellement une concentration inhibitrice minimale (MICs) inférieure à 1 mg/L pour Cantex.

Cependant, l' in vitro activité de Cantex contre Candida l'espèce n'est pas uniforme. Plus précisément, versez C. glabrata, les CMI de Cantex pour les isolats résistants au fluconazole sont proportionnellement plus élevés que ceux des isolats sensibles au fluconazole. Par conséquent, tout devrait être fait verser de l'identificateur Candida au niveau de l"espèce. Si des tests de sensibilité aux antimicrobiens sont disponibles, les résultats de la CMI peuvent être interprétés à l'aide de critères de point d'arrêt établis par le Comité européen pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST).

Points D'arrêt EUCAST

Candida espèce mic point d'arrêt (mg / L) ≤S (sensible) > R (résistant) Candida albicans1 0,125 0,125 Candida tropicalis1 0,125 0,125 Candida parapsilose1 0,125 0,125 Candida glabrata2 preuves insuffisantes Candida krusei3 preuves insuffisantes D'autres Candida spp.4 preuves insuffisantes 1 les souches dont la CMI est supérieure au point d'arrêt sensible sont rares ou non encore signalées. Les tests d'identification et de sensibilité aux antimicrobiens sur un isolat de ce type doivent être répétés et si le résultat est confirmé l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. 2 dans les études cliniques, réponse à Cantex chez les patients atteints de C. les infections à glabrata étaient inférieures de 21% par rapport à C. albicans, C. parapsilose et C. tropicalis. Cependant, cette réponse réduite n'était pas corrélée avec des micros élevés. 3 dans les études cliniques, réponse à Cantex dans C. les infections à krusei étaient similaires à C. albicans, C. parapsilose et C. tropicalis. Cependant, comme il n'y avait que 9 Cas disponibles pour L'analyse EUCAST, les prévisions actuellement insuffisantes pour établir des points d'arrêt cliniques pour C. krusei. 4 EUCAST n'a pas déterminé de points d'arrêt non liés aux espèces pour Cantex.

L'expérience clinique

Le résultat obtenu dans cette section est défini comme une réponse complète ou partielle.

Aspergillus infections-efficacité chez les patients atteints d'aspergillose avec un mauvais pronostic

Cantex de l'onu in vitro activité fongicide contre Aspergillus spp. L'efficacité et le bénéfice de survie du Cantex par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle dans le traitement primaire de l'aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée et multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 Semaines. Cantex a été administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg / kg toutes les 12 heures pendant les 24 premières heures suivie d'une dose d'entretien de 4 mg / kg toutes les 12 heures pendant au moins 7 jours. Le traitement pourrait alors être commué à la formulation orale à une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par CANTEX IV était de 10 jours (plage de 2 à 85 jours). Après un traitement par CANTEX IV, la durée médiane du traitement par Cantex oral était de 76 jours (plage de 2 à 232 jours)

Une réponse globale satisfaisante (résolution complète ou partielle de tous les symptômes, signes, anomalies radiographiques/bronchoscopiques attribuables présents à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients traités par Cantex contre 31% des patients traités par un comparateur. Le taux de survie à 84 jours de Cantex était statistiquement significativement plus élevé que celui du comparateur et un bénéfice clinique et statistiquement significatif a été démontré en faveur de Cantex tant pour le temps précédant le décès que pour le temps précédant l'arrêt du traitement en raison de sa toxicité.

Cette étude a confirmé les résultats d'une étude prospective antérieure où il y avait un résultat positif chez les sujets présentant des facteurs de risque de mauvais pronostic, y compris la maladie du greffon contre l'hôte, et, en particulier, les infections cérébrales (normalement associées à une mortalité de près de 100%).

Les études ont porté sur l'aspergillose cérébrale, sinusale, pulmonaire et disséminée chez des patients atteints de greffe de moelle osseuse et d'organes solides, de tumeurs hématologiques malignes, de cancer et de SIDA.

Candidémie chez les patients non neutropéniques

L'efficacité de Cantex par rapport au schéma thérapeutique de l'amphotéricine B suivie du fluconazole dans le traitement primaire de la candidémie a été démontrée dans une étude comparative ouverte. Trois cent soixante - dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l'étude, dont 248 ont été traités par Cantex. Neuf sujets du groupe Cantex et 5 du groupe amphotéricine B suivis du groupe fluconazole ont également eu une infection mycologique prouvée dans les tissus profonds. Les Patients présentant une insuffisance rénale ont été exclus de cette étude. La durée médiane du traitement était de 15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l'analyse primaire, la réponse réussie telle qu'évaluée par un comité D'examen des données (DRC) avéré pour étudier le médicament a été définie comme la résolution / amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l'infection avec l'éradication de Candida du sang et des sites de tissus profonds infectés 12 semaines après la fin du traitement (EOT). Les Patients qui n'ont pas eu d'évaluation 12 semaines après l'EOT ont été comptabilisés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse réussie a été observée chez 41% des patients des deux bras de traitement.

Dans une analyse secondaire, qui a utilisé des évaluations de la RDC au dernier moment évaluable (EOT, ou 2, 6 ou 12 semaines après EOT), Cantex et le régime d'amphotéricine B suivi de fluconazole ont eu des taux de réponse réussis de 65% et 71%, respectivement.

L'évaluation des résultats obtenus par l'enquêteur à chacun de ces moments est présentée dans le tableau suivant.

Point temporel Cantex (N=248) amphotéricine B → fluconazole (N = 122) Tre 178 (72%) 88 (72%) 2 semaines après la fin de la BANDE 125 (50%) 62 (51%) 6 semaines après la fin de la BANDE 104 (42%) 55 (45%) 12 semaines après la fin de la BANDE 104 (42%) 51 (42%)

Réfractaire grave Candida infection

L'étude a porté sur 55 patients présentant un système réfractaire grave Candida infections (y compris candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) où un traitement antifongique antérieur, en particulier avec le fluconazole, s ' était avéré inefficace. Une réponse réussie a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Dans résistant au fluconazole non-albicans espèces, de l'ONU résultat positif a été vu dans 3/3 C. krusei (réponses complètes) et 6/8 C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle) infections. Les données sur l'efficacité clinique ont été étayées par des données limitées sur la susceptibilité.

Scedosporium et Fusarium infection

Cantex s'est révélé efficace contre les pathogènes fongiques rares suivants:

Scedosporium spp.: Une réponse réussie au traitement par Cantex a été observée chez 16 (6 réponses complètes, 10 réponses partielles) de 28 patients avec S. apiospermum et dans 2 (les deux réponses partielles) de 7 patients avec S. prolificans infection. En outre, une réponse réussie a été observée chez 1 des 3 patients présentant des infections causées par Plus d'un organisme, notamment Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sept (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) de 17 patients ont été traités avec succès par Cantex. Parmi ces 7 patients, 3 avaient des yeux, 1 avait des sinus et 3 avaient une infection disséminée. Quatre autres patients atteints de fusariose ont eu une infection causée par plusieurs organismes, 2 d'entre eux ont eu un résultat positif.

La majorité des patients traités par Cantex pour les infections rares mentionnées ci-dessus étaient intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.

Prophylaxie primaire des infections fongiques envahissantes-efficacité chez les receveurs de greffe de CSH le sansi prouvées ou probablement abattus au préalable

Cantex a été comparé à l'itraconazole en tant que prophylaxie primaire dans une étude multicentrique comparative ouverte sur des récepteurs allogènes de HSCT chez l'adulte et l'adolescent Sansi prouvés ou probables au préalable. Le succès a été défini comme la capacité de poursuivre la prophylaxie médicale à l'étude pendant 100 jours après le tcsh (sans arrêt pendant >14 jours) et la survie sans preuve ou probable pendant 180 jours après le tcsh. Le groupe d'intention de traitement modifiée (MITT) comprenait 465 receveurs de HSCT allogènes dont 45% des patients atteints de LMA.

Parmi tous les patients, 58% ont été soumis à des schémas x myéloablatifs. La prophylaxie avec le médicament à l'étude a été commencée immédiatement après HSCT: 224 ont reçu Cantex et 241 ont reçu itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie médicale de l'étude était de 96 jours pour le Cantex et de 68 jours pour l'itraconazole dans le groupe MITT.

Les taux de réussite et d'autres paramètres secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Paramètres de L'étude Cantex N = 224 Itraconazole N=241 différence dans les proportions et la valeur P de l'intervalle de confiance (IC) à 95% Le succès à jour 180* 109 (48.7%) 80 (33.2%) 16.4% (7.7%, 25.1%)** 0.0002** Le succès à jour 100 121 (54.0%) 96 (39.8%) 15.4% (6.6%, 24.2%)** 0.0006** Terminé au moins 100 jours d'étude prophylactique médicale 120 (53.6%) 94 (39.0%) 14.6% (5.6%, 23.5%) 0.0015 Survécu à jour 180 184 (82.1%) 197 (81.7%) 0.4% (-6.6%, 7.4%) 0.9107 Développés de développés prouvés ou probablement abattus à jour 180 3 (1.3%) 5 (2.1%) -0.7% (-3.1%, 1.6%) 0.5390 Développés de développés prouvés ou probablement abattus à jour 100 2 (0.9%) 4 (1.7%) -0.8% (-2.8%, 1.3%) 0.4589 Développés prouvés ou probablement abattus développés pendant le médicament à l'étude 0 3 (1.2%) -1.2% (-2.6%, 0.2%) 0.0813

* Critère d'évaluation principal de l'étude

** Différence de proportions, IC à 95% et P-valeurs obtenues après ajustement pour la randomisation

Le taux d'I révolutionnaire au jour 180 et le critère d'évaluation principal de l'étude, qui est le succès au jour 180, pour les patients atteints respectivement de LMA et de conditionnement myéloablatif, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

AML

Paramètres de L'étude Cantex (N=98) Itraconazole (N=109) différence dans les proportions et l'intervalle de confiance à 95% (IC) Percée si-jour 180 1 (1.0%) 2 (1.8%) -0.8% (-4.0%, 2.4%) ** Succès au jour le jour 180* 55 (56.1%) 45 (41.3%) 14.7% (1.7%, 27.7%)***

* Critère d'évaluation principal de l'étude

** En utilisant une marge de 5%, la non-supériorité démontrée hne

*** Différence dans les proportions, IC de 95% obtenu après ajustement pour la randomisation

Régimes de conditionnement myéloablatifs

Paramètres de L'étude Cantex (N=125) Itraconazole (N=143) différence dans les proportions et l'intervalle de confiance à 95% (IC) Percée si-jour 180 2 (1.6%) 3 (2.1%) -0.5% (-3.7%, 2.7%) ** Succès au jour le jour 180* 70 (56.0%) 53 (37.1%) 20.1% (8.5%, 31.7%)***

* Critère d'évaluation principal de l'étude

** En utilisant une marge de 5%, la non-supériorité démontrée hne

*** Différence dans les proportions, IC de 95% obtenu après ajustement pour la randomisation

Prophylaxie secondaire de L'I-efficacité chez les receveurs de HSCT avec unei prouvée ou probable antérieure

Cantex a été étudié en tant que prophylaxie secondaire dans une étude multicentrique ouverte, non comparative, portant sur des récepteurs allogènes adultes de TCH ayant des preuves ou probables. Le critère d'évaluation principal était le taux de survie d'I prouvés et probables au cours de la première année suivant le tcsh. Le groupe MITT comprenait 40 patients atteints d'I antécédents, dont 31 avec aspergillose, 5 avec candidose et 4 avec d'autres. La durée médiane de la prophylaxie médicale de l'étude était de 95,5 jours dans le groupe MITT.

Des cas avérés ou probables se sont développés chez 7,5% (3/40) des patients au cours de la première année après le HSCT, dont une candidémie, une scédosporiose (les deux rechutes d'I antérieures) et une zygomycose. Le taux de survie au jour 180 était de 80,0% (32/40) et à 1 an était de 70,0% (28/40).

La durée du traitement

Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu un traitement par Cantex pendant plus de 12 semaines, et 164 patients ont reçu Cantex pendant plus de 6 mois.

Population pédiatrique

61 patients pédiatriques âgés de 9 mois à 15 ans présentant des infections fongiques invasives déterminées ou probables ont été traités par Cantex. Cette population comprenait 34 patients âgés de 2 à <12 ans et 20 patients âgés de 12 à 15 ans.

La majorité (57/61) avait échoué à des traitements antifongiques antérieurs. Les études thérapeutiques ont inclus 5 patients âgés de 12 à 15 ans, les patients restants ayant reçu Cantex dans le cadre des programmes d'utilisation comparative. Les maladies sous-jacentes chez ces patients comprenaient des hémopathies malignes (27 patients) et une maladie granulomateuse chronique (14 patients). L'infection fongique la plus fréquemment traitée était l'aspergillose (43/61, 70%).

Études cliniques examinant L'intervalle QTc

Une étude croisée, randomisée, à dose unique contrôlée contre placebo, visant à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc de volontaires sains a été menée avec trois doses orales de Cantex et de kétoconazole. Après 800, 1200 et 1600 mg de Cantex, les augmentations maximales moyennes ajustées par placebo de L'intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales ont été respectivement de 5,1, 4,8 et 8,2 msec et de 7,0 msec pour le kétoconazole 800 mg. Aucun sujet dans aucun groupe n'a présenté une augmentation du QTc de plus de 60 msec par rapport à l'inclusion. Aucun sujet n'a été présenté des nations unies intervenant dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 msec

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

La pharmacocinétique du voriconazole a été caractérisée chez des sujets sains, des populations particulières et des patients. Lors de l'administration orale de 200 mg ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d'aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins du tissu lymphatique ou hématopoïétique), les caractéristiques pharmacocinétiques observées d'absorption rapide et cohérente, d'accumulation et de pharmacocinétique non linéaire étaient en accord avec celles observées chez les sujets sains.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Augmentation plus que proportionnelle de l'exposition est observée avec l'augmentation de la dose. On estime qu'en moyenne, l'augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour entraîne une augmentation de 2,5 fois de l'exposition (ASC). La dose d'entretien orale de 200 mg (Ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) permet d'obtenir une exposition au voriconazole similaire à 3 mg/kg par voie intraveineuse. une dose d'entretien orale de 300 mg (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) permet d'obtenir une exposition similaire à 4 mg / kg par voie intraveineuse. lorsque les schémas posologiques de charge intraveineuse ou orale recommandés sont administrés, les concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes dans les 24 premières heures suivant l'administration. Sans la dose de charge, l'accumulation se produit lors d'une administration multiple deux fois par jour, les concentrations plasmatiques de voriconazole à l'état d'équilibre étant atteintes au jour 6 chez la majorité des sujets

Absorption

Le Voriconazole est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales (C_Max) atteint 1-2 heures après le dosage. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale HNE estimée à 96%. Lorsque des doses multiples de voriconazole sont administrées avec des repas riches en graisses, C_Max et de l " ASC sont réduites de respectivement 34% et 24%, respectivement. L'absorption du voriconazole n'est pas affectée par les modifications du pH gastrique.

Poudre versez suspension buvable

Le Voriconazole est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales (C_Max) atteint 1-2 heures après le dosage. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale HNE estimée à 96%.

La bioéquivalence a été établie entre le comprimé de 200 mg et la suspension buvable de 40 mg/ml lorsqu'il était administré à la dose de 200 mg. Lorsque des doses multiples de voriconazole sont administrées avec des repas riches en graisses, C_Max et de l " ASC sont réduites de 58% et 37%, respectivement. L'absorption du voriconazole n'est pas affectée par les modifications du pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du voriconazole est estimé à 4,6 L/kg, ce qui suggère une distribution étendue dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques hne estimée à 58%. Des échantillons de liquide céphalo-rachidien prélevés chez huit patients dans le cadre d'un programme comparatif ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous les patients.

Biotransformation

In vitro des études ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes hépatiques CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450.

La variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique du voriconazole hne élevée.

In vivo des études ont montré que le CYP2C19 est significativement impliqué dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme présente des nations unies polymorphisme génétique. Par exemple, on peut s'attendre à ce que 15 à 20% des populations asiatiques soient de mauvais métaboliseurs. Pour les Caucasiens et les Noirs, la prévalence de mauvais métaboliseurs est de 3 à 5%. Des études menées chez des sujets sains Caucasiens et japonais ont montré que les métaboliseurs pauvres ont, en moyenne, une exposition au voriconazole 4 fois plus élevée (ASC) que leurs homologues homozygotes métaboliseurs extensifs. Les sujets qui sont des métaboliseurs étendus hétérozygotes ont en moyenne une exposition au voriconazole 2 fois plus élevée que leurs homologues des métaboliseurs étendus homozygotes.

Le principal métabolite du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72% des métabolites radiomarqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et ne contribue pas à l'efficacité globale du voriconazole.

Élimination

Le Voriconazole est éliminé par métabolisme hépatique avec moins de 2% de la dose excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

Après administration d'une dose radiomarquée de voriconazole, environ 80% de la radioactivité hne récupérée dans les urines après l'administration intraveineuse de multiples et 83% dans les urines après l'administration orale de plusieurs. La majorité (>94%) de la radioactivité totale est excrétée dans les 96 premières heures suivant l'administration orale et intraveineuse.

La demi-vie terminale du voriconazole dépend de la dose et est d'environ 6 heures à 200 mg (par voie orale). En raison de la pharmacocinétique non linéaire, la demi-vie terminale n'est pas utile dans la prévision de l'accumulation ou de l'élimination du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Sexe

Dans une étude orale à doses multiples, C_Max et de l " ASC pour les jeunes femmes en bonne santé étaient de 83% et 113% plus élevés, respectivement, au québec chez les jeunes hommes en bonne santé (de 18 à 45 ans). Dans la même étude, aucune différence significative dans C_Max et de l " ASC ont été observés chez des hommes âgés en bonne santé et des femmes âgées en bonne santé (> 65 ans).

Dans le programme clinique, aucun ajustement posologique n'a été effectué en fonction du sexe. Le profil de tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient similaires. Par conséquent, aucun ajustement posologique basé sur le sexe n'est nécessaire.

Âge

Dans une étude orale à doses multiples C_Max et de l " ASC chez les hommes âgés en bonne santé (> 65 ans) étaient respectivement de 61% et 86% plus élevés que chez les jeunes hommes en bonne santé (de 18 à 45 ans). Pas de différences significatives en C_Max et de l " ASC ont été observées chez les femmes âgées en bonne santé (> 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (de 18 à 45 ans).

Dans les études x, aucun ajustement posologique n'a été effectué en fonction de l'âge. Une relation entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été observée. Le profil de tolérance du voriconazole chez les patients jeunes et âgés était similaire et, par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Pédiatrique population

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur une analyse pharmacocinétique de population des données obtenues auprès de 112 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 2 à <12 ans et de 26 patients adolescents immunodéprimés âgés de 12 à <17 ans. Des doses intraveineuses multiples de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales multiples (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg deux fois par jour ont été évaluées dans 3 études pharmacocinétiques pédiatriques. Des doses de charge intraveineuse de 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1 suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et de 300 mg de comprimés oraux deux fois par jour ont été évaluées dans une étude pharmacocinétique chez l'adolescent. Une plus grande variabilité inter-sujets a été observée chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes

Une comparaison des données pharmacocinétiques de la population pédiatrique et de la population adulte a montré que l'exposition totale prévue (ASC) chez les enfants après l'administration d'une dose de charge de 9 mg/kg par voie intraveineuse était comparable à celle chez les adultes après une dose de charge de 6 mg/kg par voie intraveineuse. Les expositions totales prévues chez les enfants après des doses D'entretien IV de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient comparables à celles des adultes après 3 et 4 mg/kg IV deux fois par jour, respectivement. L'exposition totale prévue chez les enfants après une dose d'entretien orale de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle chez les adultes après une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg / kg donnera une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg / kg

La dose d'entretien intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes reflète la capacité d'élimination plus élevée chez les patients pédiatriques en raison d'un rapport masse hépatique / masse corporelle plus élevé. La biodisponibilité orale peut toutefois être limitée chez les enfants présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, l'administration intraveineuse de voriconazole hne recommandée.

Les expositions au Voriconazole chez la majorité des patients adolescents étaient comparables à celles des adultes recevant les mêmes schémas posologiques. Cependant, une exposition plus faible au voriconazole a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel par rapport aux adultes. Il est probable que ces sujets métabolisent le voriconazole de manière plus similaire aux enfants qu'aux adultes. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population, les adolescents de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg devraient recevoir des doses pour enfants.

Insuffisance rénale

Les comprimés pelliculés:

Dans une étude orale à dose unique (200 mg) chez des sujets présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 41 à 60 ml/min) à sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), la pharmacocinétique du voriconazole n'a pas été significativement affectée par une insuffisance rénale. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était similaire chez les sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale..

Poudre verser verser la solution de perfusion:

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (taux de créatinine sérique >2,5 mg /dl), une accumulation du véhicule intraveineux, SBECD, se produit..

Insuffisance hépatique

Après une dose unique orale (200 mg), L'ASC était 233% plus élevée chez les sujets atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh a et B) que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. La liaison aux protéines du voriconazole n'a pas été affectée par une altération de la fonction hépatique.

Dans une étude orale à doses multiples, L'ASC a été similaire chez les sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg deux fois par jour et chez les sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients atteints de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

La pharmacocinétique de Cantex a été caractérisée chez des sujets sains, des populations particulières et des patients. Lors de l'administration orale de 200 mg ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d'aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins du tissu lymphatique ou hématopoïétique), les caractéristiques pharmacocinétiques observées d'absorption rapide et cohérente, d'accumulation et de pharmacocinétique non linéaire étaient en accord avec celles observées chez les sujets sains.

La pharmacocinétique de Cantex est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Augmentation plus que proportionnelle de l'exposition est observée avec l'augmentation de la dose. On estime qu'en moyenne, l'augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour entraîne une augmentation de 2,5 fois de l'exposition (ASC). La dose d'entretien orale de 200 mg (Ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) permet d'obtenir une exposition au Cantex similaire à 3 mg/kg par voie intraveineuse. une dose d'entretien orale de 300 mg (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) permet d'obtenir une exposition similaire à 4 mg / kg par voie intraveineuse. lorsque les schémas posologiques de charge intraveineuse ou orale recommandés sont administrés, les concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes dans les 24 premières heures suivant l'administration. Sans la dose de charge, l'accumulation se produit lors de doses multiples deux fois par jour, les concentrations plasmatiques de Cantex à l'état d'équilibre étant atteintes au jour 6 chez la majorité des sujets

L'innocuité à Long terme du HPBCD chez l'homme est limitée à 21 jours (250 mg/kg/jour).

Absorption

Cantex est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales (C_Max) atteint 1-2 heures après le dosage. La biodisponibilité absolue de Cantex après administration orale est estimée à 96%. Lorsque des doses multiples de Cantex sont administrées avec des repas riches en graisses, C_Max et de l " ASC sont réduites de respectivement 34% et 24%, respectivement. L'absorption de Cantex n'est pas affectée par les changements du pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre de Cantex est estimé à 4,6 L/kg, ce qui suggère une distribution étendue dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques hne estimée à 58%.

Des échantillons de liquide céphalo-rachidien de huit patients dans un programme de compassion ont montré des concentrations détectables de Cantex chez tous les patients.

Biotransformation

In vitro des études ont montré que le Cantex est métabolisé par les isoenzymes hépatiques CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450.

La variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique de Cantex hne élevée.

In vivo des études ont montré que le CYP2C19 est significativement impliqué dans le métabolisme du Cantex. Cette enzyme présente des nations unies polymorphisme génétique. Par exemple, on peut s'attendre à ce que 15 à 20% des populations asiatiques soient de mauvais métaboliseurs. Pour les Caucasiens et les Noirs, la prévalence de mauvais métaboliseurs est de 3 à 5%. Des études menées chez des sujets sains Caucasiens et japonais ont montré que les métaboliseurs pauvres ont, en moyenne, une exposition au Cantex 4 fois plus élevée (ASC) que leurs homologues homozygotes métaboliseurs extensifs. Les sujets qui sont des métaboliseurs étendus hétérozygotes ont en moyenne une exposition au Cantex 2 fois plus élevée que leurs homologues des métaboliseurs étendus homozygotes.

Le principal métabolite de Cantex est le N-oxyde, qui représente 72% des métabolites radiomarqués circulants dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et ne contribue pas à l'efficacité globale de Cantex.

Élimination

Cantex est éliminé par métabolisme hépatique avec moins de 2% de la dose excrétée inchangée dans l'urine.

Après administration d'une dose radiomarquée de Cantex, environ 80% de la radioactivité est récupérée dans les urines après administration intraveineuse multiple et 83% dans les urines après administration orale multiple. La majorité (>94%) de la radioactivité totale est excrétée dans les 96 premières heures suivant l'administration orale et intraveineuse.

La demi-vie terminale de Cantex dépend de la dose et est d'environ 6 heures à 200 mg (par voie orale). En raison de la pharmacocinétique non linéaire, la demi-vie terminale n'est pas utile dans la prévision de l'accumulation ou de l'élimination de Cantex.

En ce qui concerne l'excipient, L'Hydroxypropyl-Î2-cyclodextrine (HPBCD), les CD administrés par IV (cyclodextrines) disparaissent rapidement de la circulation systématique et sont excrétés par voie rénale intacts. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) de L'Î2-CD et de la plupart de ses dérivés chimiquement modifiés chez toutes les espèces animales testées correspond bien au volume de liquide extracellulaire respectif. Cela indique que les CD absorbés systématiquement se distribuent principalement dans les compartiments extracellulaires, et aucun compartiment profond ou pool de stockage n'est impliqué. La clairance plasmatique totale pour HP-Î2-CD et SBE-Î2-CD chez toutes les espèces testées est similaire au taux de filtration glomérulaire des espèces individuelles, et essentiellement 100% d'une dose donnée est récupérée dans l'urine dans les 6 à 12 heures suivant L'administration IV

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Sexe

Dans une étude orale à doses multiples, C_Max et de l " ASC pour les jeunes femmes en bonne santé étaient de 83% et 113% plus élevés, respectivement, au québec chez les jeunes hommes en bonne santé (de 18 à 45 SCN). Dans la même étude, aucune différence significative dans C_Max et de l " ASC ont été observés chez des hommes âgés en bonne santé et des femmes âgées en bonne santé (>65 ans).

Dans le programme clinique, aucun ajustement posologique n'a été effectué en fonction du sexe. Le profil de tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient similaires. Par conséquent, aucun ajustement posologique basé sur le sexe n'est nécessaire.

Âge

Dans une étude orale à doses multiples C_Max et de l " ASC chez les hommes âgés en bonne santé (>65 ans) étaient respectivement de 61% et 86% plus élevés que chez les jeunes hommes en bonne santé (de 18 à 45 ans). Pas de différences significatives en C_Max et de l " ASC ont été observées chez les femmes âgées en bonne santé (>65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (de 18 à 45 ans).

Dans les études x, aucun ajustement posologique n'a été effectué en fonction de l'âge. Une relation entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été observée. Le profil de tolérance de Cantex chez les patients jeunes et âgés était similaire et, par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur une analyse pharmacocinétique de population des données obtenues auprès de 112 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 2 à <12 ans et de 26 patients adolescents immunodéprimés âgés de 12 à <17 ans. Des doses intraveineuses multiples de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales multiples (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg deux fois par jour ont été évaluées dans 3 études pharmacocinétiques pédiatriques. Des doses de charge intraveineuse de 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1 suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et de 300 mg de comprimés oraux deux fois par jour ont été évaluées dans une étude pharmacocinétique chez l'adolescent. Une plus grande variabilité inter-sujets a été observée chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes

Une comparaison des données pharmacocinétiques de la population pédiatrique et de la population adulte a montré que l'exposition totale prévue (ASC) chez les enfants après l'administration d'une dose de charge de 9 mg/kg par voie intraveineuse était comparable à celle chez les adultes après une dose de charge de 6 mg/kg par voie intraveineuse. Les expositions totales prévues chez les enfants après des doses D'entretien IV de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient comparables à celles des adultes après 3 et 4 mg/kg IV deux fois par jour, respectivement. L'exposition totale prévue chez les enfants après une dose d'entretien orale de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle chez les adultes après une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg / kg donnera une exposition au Cantex environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg / kg

La dose d'entretien intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes reflète la capacité d'élimination plus élevée chez les patients pédiatriques en raison d'un rapport masse hépatique / masse corporelle plus élevé. La biodisponibilité orale peut toutefois être limitée chez les enfants présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, L'administration intraveineuse de Cantex hne recommandée.

Les expositions à Cantex chez la majorité des patients adolescents étaient comparables à celles des adultes recevant les mêmes schémas posologiques. Cependant, une exposition plus faible au Cantex a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel par rapport aux adultes. Il est probable que ces sujets métabolisent le Cantex de manière plus similaire aux enfants qu'aux adolescents/adultes. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population, les adolescents de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg devraient recevoir des doses pour enfants.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le profil pharmacocinétique de l'hydroxypropyl - ß-cyclodextrine, un ingrédient de la formulation intraveineuse de Cantex 200 mg, a une demi-vie courte de 1 à 2 heures, et ne montre aucune accumulation après des doses quotidiennes successives. Chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère, la majorité (>85%)d'une dose de 8 g d'hydroxypropyl-ß-cyclodextrine est éliminée dans les urines.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, les valeurs de demi-vie ont été augmentées par rapport aux valeurs normales d'environ deux, quatre et six fois, respectivement. Chez ces patients, des perfusions successives peuvent entraîner une accumulation d'hydroxypropyl-ß-cyclodextrine jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint. L'Hydroxypropyl-Ãÿcyclodextrine hne éliminée par hémodialyse, avec une clarté de 37,5± 24 ml/min.

Insuffisance hépatique

Après une dose unique orale (200 mg), L'ASC était 233% plus élevée chez les sujets atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh a et B) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La liaison aux protéines de Cantex n'a pas été affectée par une altération de la fonction hépatique.

Dans une étude orale à doses multiples, L'ASC a été similaire chez les sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg deux fois par jour et chez les sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients atteints de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).

Antimycotiques à usage systématique, dérivés du triazole, code ATC: J02 AC03

Antimycotiques à usage systématique, dérivés du triazole,

Les comprimés pelliculés:

Non applicable

Poudre verser verser la solution de perfusion:

Cantex ne doit pas être perfusé dans la même ligne ou canule en même temps que d'autres produits intraveineux. La poche doit être vérifiée pour s'assurer ellemême que la perfusion hne complète. Lorsque la perfusion de Cantex est terminée, la ligne peut être utilisée pour l'administration d'autres produits intraveineux.

Poudre et solvant verser verser la solution de perfusion:

Cantex ne doit pas être perfusé dans la même ligne ou canule en même temps que d'autres produits intraveineux. La poche doit être vérifiée pour s'assurer ellemême que la perfusion hne complète. Lorsque la perfusion de Cantex est terminée, la ligne peut être utilisée pour l'administration d'autres produits intraveineux.

Poudre verser verser la solution de perfusion

Produits sanguins et perfusion à court terme de solutions concentrées d'électrolytes:

Les troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être corrigés avant l'initiation du traitement par voriconazole. Cantex ne doit pas être administré simultanément avec un produit sanguin ou une perfusion à court terme de solutions concentrées d'électrolytes, même si les deux perfusions sont effectuées dans des lignes distinctes.

Nutrition parentale totale:

Nutrition parentale totale (TPN) besoin PA être arrêté lorsqu'il est prescrit avec Cantex, mais doit être perfusé par une ligne séparée. S'il est perfusé à travers un cathéter à lumen multiple, le TPN doit être administré en utilisant un port différent de celui utilisé pour Cantex. Cantex ne doit pas être dilué avec une perfusion de Bicarbonate de Sodium à 4,2%. La compatibilité avec d'autres concentrations hne inconnue.

Poudre versez suspension buvable:

Cantex ne doit pas être perfusé dans la même ligne ou canule en même temps que d'autres produits intraveineux. Lorsque la perfusion de Cantex est terminée, la ligne peut être utilisée pour l'administration d'autres produits intraveineux.

Produits sanguins et perfusion à court terme de solutions concentrées d'électrolytes: Les troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être corrigés avant l'initiation du traitement par Cantex. Cantex ne doit pas être administré simultanément avec un produit sanguin ou une perfusion à court terme de solutions concentrées d'électrolytes, même si les deux perfusions sont effectuées dans des lignes séparées.

Nutrition parentale totale: Nutrition parentale totale (TPN) besoin PA être arrêté lorsqu'il est prescrit avec Cantex, mais doit être perfusé par une ligne séparée. S'il est perfusé à travers un cathéter à lumen multiple, le TPN doit être administré en utilisant un port différent de celui utilisé pour Cantex. Cantex ne doit pas être dilué avec une perfusion de Bicarbonate de Sodium à 4,2%. La compatibilité avec d'autres concentrations hne inconnue.

Les comprimés pelliculés:

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Poudre verser verser la solution de perfusion:

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

La poudre HNE reconstituée soit avec 19 ml d'eau pour préparations injectables, soit avec 19 ml de chlorure de Sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion afin d'obtenir de l'ONU volume exploitable de 20 ml de concentré clair contenant 10 mg/ml de voriconazole. Jeter le flacon de Cantex si le vide ne tire pas le diluant dans le flacon. Il est recommandé d'utiliser une seringue standard de 20 ml (non automatisée) pour s'assurer que la quantité exacte (19,0 ml) d'eau pour préparations injectables ou (9 mg / ml [0,9%]) de chlore de Sodium pour perfusion est distribuée. Ce médicament est à usage unique et toute portion inutilisée doit être jetée. Seules des solutions claires sans particules doivent être utilisées

Pour l'administration, le volume requis du concentré reconstitué est ajouté à une solution pour perfusion compatible recommandée (détaillée dans le tableau ci-dessous) pour obtenir une solution finale de voriconazole contenant 0,5-5 mg/ml.

La solution reconstituée peut être diluée avec:

Chlorure de Sodium à 9 mg / ml (0,9%), solution injectable

Composé Lactate De Sodium Perfusion Intraveineuse

5% de Glucose et la perfusion intraveineuse de Ringer Lactate de

5% de Glucose et 0,45% de chlorure de Sodium perfusion intraveineuse

Perfusion Intraveineuse De Glucose À 5%

5% de Glucose dans 20 mEq chloration de Potassium perfusion intraveineuse

Perfusion Intraveineuse De Chlorure De Sodium À 0,45%

5% de Glucose et 0,9% de chlorure de Sodium perfusion intraveineuse

Poudre et solvant verser verser la solution de perfusion:

Utilisez uniquement les articles fournis dans la boîte avec Cantex poudre et solvant pour solution pour perfusion dans la préparation de la perfusion.

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Instructions pour la reconstitution et l'utilisation:

- Ce médicament est à usage unique et toute portion inutilisée doit être jetée.

- Pour préparer le flacon Cantex à la reconstitution, retirer le bouchon en plastique du flacon et essuyer le dessus avec un tampon antiseptique. Tenez l'adaptateur pour flacon sur le flacon et appuyez fermement jusqu'à ce que le flacon se verrouille en place. La pointe de l'adaptateur pour flacon stylo dans le joint du flacon.

- Retirer le sachet de cantex solvant pour solution pour perfusion du suremballage de la feuille (ne pas utiliser de ciseaux ou d'autres outils tranchants). Ouvrez le port bleu de la poche à perfusion.

- La poudre Cantex est reconstituée à l'aide de la seringue spécialement marquée fournie pour retirer 19 ml de solvant Cantex pour solution pour perfusion (chlorure de Sodium (0,9%)) de l'orifice bleu de la poche de perfusion.

- Le solvant Cantex pour solution pour perfusion est ensuite ajouté au flacon en déviant la seringue du sac, en la connectant à l'adaptateur du flacon, puis en vidant le contenu de la seringue dans le flacon.

- Cela fournira des Nations unies volume exploitable de 20 ml de concentré clair contenant 10 mg / ml de voriconazole. La seringue et le flacon connectés sont ensuite doucement tourbillonnés pour s'assurer que la poudre de Cantex est complètement dissoute et qu'aucune particule n'est visible (ne pas agiter).

- Pour la dilution, Inverser délicatement le flacon, l'adaptateur verser le flacon et la seringue et retirer le volume requis du concentré reconstitué dans la seringue (voir tableau ci-dessous). Seules des solutions claires sans particules doivent être utilisées. Ne pas administrer au patient en bolus.

- Une fois que la seringue hne reconnectée à l''orifice bleu de la poche de perfusion, le contenu hne salle filmé dans la poche de perfusion de la seringue verser fournir une solution finale de voriconazole contenant 0,5-5 mg/ml.

- La seringue peut ensuite être retirée et le contenu de la poche à perfusion mélangé doucement en inversant la poche plusieurs fois. Le sac doit être soigneusement inspecté pour s'assurer qu'il n'y a pas de particules. La seringue, le flacon et l"adaptateur verser le flacon salle de bains peuvent être jetés.

Si le volume requis de Concentré de Cantex décrit dans le tableau ci-dessous nécessite l'utilisation de plusieurs flacons afin de fournir la dose appropriée pour un poids corporel donné, alors plusieurs trousses de perfusion doivent être utilisées. Les instructions doivent être suivies pour la reconstitution, la dilution et l'administration de chaque trousse. Chaque kit est à usage unique.

Si plusieurs flacons sont nécessaires, chaque flacon individuel utilisé doit être administré à l'aide d'un sac de chlorure de sodium stérile séparé.

Pour l'administration, l'orifice de torsion au bas de la poche de perfusion doit être ouvert et la ligne de perfusion raccordée et amorquée. Le contenu de la poche de perfusion hne maintenant prêt pour la perfusion au patient.

La poche de perfusion doit être vérifiée pour s'assurer que tout le contenu de la poche a été perfusé, surtout si la même ligne intraveineuse doit être utilisée pour la perfusion séquentielle d'autres médicaments. D'autres additifs ne doivent pas être introduits dans la poche à perfusion.

Volumes requis de 10 mg/ml de Concentré de Cantex

Poids corporel (kg) Volume de concentré Cantex (10mg / ml) requis verser: 3 mg/kg dose (nombre de flacons) 4 mg/kg / dose (nombre de flacons) 6 mg/kg dose (nombre de flacons) 8 mg/kg dose (nombre de flacons) 9 mg/kg dose (nombre de flacons) 10 - 4.0 ml (1) - 8,0 ml (1) de 9,0 ml (1) 15-6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20-8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25-10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9.0 ml (1) de 12,0 ml (1) 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 35 10,5 ml (1) de 14,0 ml (1) 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12.0 ml (1) de 16,0 ml (1) 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18.0 ml (1) 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) de 40,5 ml (3) 50 15.0 ml (1) 20.0 ml (1) 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22.0 ml (2) 33,0 ml (2) 44.0 ml (3) de 49,5 ml (3) 60 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 36.0 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3) 65 19.5 ml (1) 26.0 ml (2) 39.0 ml (2) 52.0 ml (3) 58.5 ml (3) 70 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) 42.0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30.0 ml (2) 45.0 ml (3) - - 80 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 48.0 ml (3) - - 85 25.5 ml (2) 34.0 ml (2) 51.0 ml (3) - - 90 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) à 54,0 ml (3) - - 95 28.5 ml (2) 38.0 ml (2) 57.0 ml (3) - - 100 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 60.0 ml (3) - -

Des informations complémentaires sont fournies à l'intention des médecins ou des professionnels de la santé à la fin de la notice.

Poudre versez suspension buvable:

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Instructions constitutionnelles:

1. Appuyez sur la bouteille verser libérer la poudre.

2. Ajouter 2 notes à mesurer d'eau, pour un volume total de 46 ml.

3. Agiter vigoureusement la bouteille fermée pendant environ 1 minute.

4. Retirez le capuchon résistant aux enfants. Appuyez sur l'adaptateur de bouteille dans le goulot de la bouteille.

5. Replacez le capuchon.

6. Inscrire la date d'expiration de la suspension constituée sur l'étiquette de la bouteille (la durée de conservation de la suspension constituée est de 14 jours).

D'après la constitution, le volume de la suspension est de 75 ml, fournissant des nations unies volume utilisable de 70 ml.

Instructions pour l'utilisation:

Agiter le flacon fermé de suspension constituée pendant environ 10 secondes avant chaque utilisation.

Une fois constituée, Cantex suspension buvable ne doit être administrée qu'à l'aide de la seringue pour administration orale fournie avec chaque boîte. Reportez - vous à la notification des patients pour des instructions d'utilisation plus détaillées.

Tout produit inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales.

La poudre HNE reconstituée soit avec 19 ml d'eau pour préparations injectables, soit avec 19 ml de chlorure de Sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion afin d'obtenir de l'ONU volume exploitable de 20 ml de concentré clair contenant 10 mg / ml de Cantex. Jeter le flacon de Cantex si le vide ne tire pas le diluant dans le flacon. Il est recommandé d'utiliser une seringue standard de 20 ml (non automatisée) pour s'assurer que la quantité exacte (19,0 ml) d'eau pour préparations injectables ou (9 mg / ml [0,9%]) de chlore de Sodium pour perfusion est distribuée. Ce médicament est à usage unique et toute portion inutilisée doit être jetée. Seules des solutions claires sans particules doivent être utilisées

Pour l'administration, le volume requis du concentré reconstitué est ajouté à une solution pour perfusion compatible recommandée (détaillée ci - dessous) pour obtenir une solution finale de Cantex contenant 0,5-5 mg/ml.

Volumes requis de 10 mg/ml de Concentré de Cantex

Poids corporel (kg) Volume de Cantex concentré (10 mg / ml ) requis verser: 3 mg/kg dose (nombre de flacons) 4 mg/kg / dose (nombre de flacons) 6 mg/kg dose (nombre de flacons) 8 mg/kg dose (nombre de flacons) 9 mg/kg dose (nombre de flacons) 10 - 4.0 ml (1) - 8,0 ml (1) de 9,0 ml (1) 15-6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20-8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25-10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9.0 ml (1) de 12,0 ml (1) 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 35 10,5 ml (1) de 14,0 ml (1) 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12.0 ml (1) de 16,0 ml (1) 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18.0 ml (1) 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) de 40,5 ml (3) 50 15.0 ml (1) 20.0 ml (1) 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22.0 ml (2) 33,0 ml (2) 44.0 ml (3) de 49,5 ml (3) 60 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 36.0 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3) 65 19.5 ml (1) 26.0 ml (2) 39.0 ml (2) 52.0 ml (3) 58.5 ml (3) 70 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) 42.0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30.0 ml (2) 45.0 ml (3) - - 80 24.0 ml (2) 32.0 ml (2) 48.0 ml (3) - - 85 25.5 ml (2) 34.0 ml (2) 51.0 ml (3) - - 90 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) à 54,0 ml (3) - - 95 28.5 ml (2) 38.0 ml (2) 57.0 ml (3) - - 100 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 60.0 ml (3) - -

La solution reconstituée peut être diluée avec:

Chlorure de Sodium 9 mg/ml (0,9%) Solution injectable composé Lactate de Sodium perfusion intraveineuse

5% de Glucose et la perfusion intraveineuse de Ringer Lactate de

5% de Glucose et 0,45% de chlorure de Sodium perfusion intraveineuse

Perfusion Intraveineuse De Glucose À 5%

5% de Glucose dans 20 mEq chloration de Potassium perfusion intraveineuse

Perfusion Intraveineuse De Chlorure De Sodium À 0,45%

5% de Glucose et 0,9% de chlorure de Sodium perfusion intraveineuse