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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 29.03.2022
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Maladies inflammatoires infectieuses causées par des micro-organismes sensibles à la clarithromycine:
infections des voies respiratoires inférieures (telles que bronchite, pneumonie);
infections des voies respiratoires supérieures (telles que pharyngite, sinusite);
infections de la peau et des tissus mous (telles que folliculite, inflammation du tissu sous-cutané, du visage);
infections mycobactériennes disséminées ou localisées causées par Mycobacterium avium et Mycobacterium intracellulare;
infections localisées causées Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum et Mycobacterium kansasii;
prévention de la propagation de l'infection due au complexe Mycobacterium avium (MAC)Patients infectés par le VIH avec une teneur en lymphocytes CD4 (lymphocytes T-helper) pas plus de 100 en 1 mm3;
éradication Helicobacter pylori et une diminution de la fréquence de rechute de l'ulcère duodénal;
infections odontogènes (uniquement pour le médicament Bericin®, comprimés enrobés d'une enveloppe de film, 250 mg).
À l'intérieur, quel que soit le moment de manger.
La dose habituelle recommandée de claritromycine chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans est de 250 mg 2 fois par jour (dans ce cas, l'utilisation du médicament Berichin est possible®, comprimés enrobés d'une enveloppe de film, 250 mg).
Claritromycine 500 mg 2 fois par jour est utilisé en cas d'infections plus graves. La durée habituelle du traitement est de 5 à 14 jours.
L'exception est la pneumonie et la sinusite à base communautaire, qui nécessitent un traitement de 6 à 14 jours.
Doses pour le traitement des infections mycobactériennes, à l'exception de la tuberculose. Pour les infections mycobactériennes, une dose de claritromycine de 500 mg 2 fois par jour est recommandée. Traitement des disséminés MACLes patients atteints du SIDA doivent continuer à être traités tant que l'efficacité clinique et microbiologique est disponible.
La claritromycine doit être prescrite en association avec d'autres antimicrobiens actifs en relation avec les données pathogènes. La durée du traitement d'autres infections mycobactériennes non tuberculeuses est établie par le médecin.
Pour la prévention des infections causées par le MAC . La dose recommandée de clarythromycine pour les adultes est de 500 mg 2 fois par jour.
Avec des infections odontogènes la dose de claritromycine est de 250 mg (1 tableau. Médicament Bericin®, comprimés enrobés d'une enveloppe de film, 250 mg) 2 fois par jour pendant 5 jours.
Pour l'érection d'Helicobacter pylori. Chez les patients atteints d'une maladie ulcéreuse causée par une infection Helicobacter pyloriLa claritromycine peut être utilisée 500 mg 2 fois par jour en association avec d'autres antimicrobiens et inhibiteurs de la pompe à protons pendant 7 à 14 jours, conformément aux recommandations nationales et internationales pour le traitement de l'infection Helicobacter pylori.
Patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients avec de la créatinine Cl inférieure à 30 ml / min se voient attribuer la moitié de la dose habituelle de claritromycine (dans ce cas - 250 mg). Le traitement de ces patients ne se poursuit pas pendant plus de 14 jours.
hypersensibilité à la clarythromycine, à d'autres composants du médicament et à d'autres macrolides;
utilisation simultanée de la clarythromycine avec les médicaments suivants: astémisol, cisapride, pimoside, terphénadine (voir. "Interaction");
utilisation simultanée de la clarythromycine avec des alcaloïdes spongieux, par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine (voir. "Interaction");
apport simultané de clarythromycine avec midazolam pour ingestion (voir. "Interaction");
apport simultané de clarythromycine avec les inhibiteurs de la GMG-KoA-réduktase (états), qui sont largement métabolisés par l'isophéria CYP3A4 (lovastatine, simvastatine), en raison du risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse (voir. "Interaction");
utilisation simultanée de la clarythromycine avec la colchicine;
utilisation simultanée de la clarythromycine avec du teckagrélor ou des lasines précoces;
allongement de l'intervalle QT sur l'ECG dans l'histoire, arythmie gastrique ou tachycardie ventriculaire du type «pyreuet»;
hypocalémie (risque d'allongement de l'intervalle QT sur l'ECG);
insuffisance hépatique sévère survenant simultanément avec une insuffisance rénale;
jaunisse cholestatique / hépatite dans l'anamnèse, développée par l'utilisation de la claritromycine (voir. "Instructions spéciales");
porphyrie;
période d'allaitement;
âge jusqu'à 12 ans (efficacité et sécurité non établies).
Avec prudence : insuffisance rénale de degré modéré et sévère; insuffisance hépatique de degré moyen et sévère; utilisation simultanée de la clarythromycine avec des benzodiazépines telles que l'alprazolam, le triazolam, le midazolam pour dans / en cours d'utilisation (voir. "Interaction"); utilisation simultanée de la clarythromycine avec d'autres médicaments otoxiques, en particulier les aminoglycosides (voir. "Interaction"); utilisation simultanée avec des médicaments métabolisés par l'isoferment du CYP3A, tels que la carbamazépine, le tylostazole, la cyclosporine, le disopiramide, la méthylprednisolone, l'omrazol, les anticoagulants indirects (par ex. warfarine), chinidine, rifabutine, sildénafil. "Interaction"); utilisation simultanée avec des médicaments induisant l'iso-fragment du CYP3A4, tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le permoïde perforé (voir. "Interaction"); utilisation simultanée de la clarythromycine avec des statistiques indépendantes du métabolisme de l'isopurment du CYP3A (par ex. fluvastatine) (voir. "Interaction"); réception simultanée avec le BKK, qui sont métabolisés par l'isophénium CYP3A4 (par ex. vérapamyl, amlodipine, diltiazem); patients atteints d'insuffisance cardiaque coronaire (IBS), d'insuffisance cardiaque sévère, d'hypomagnémie, exprimée par bradycardie (moins de 50 min./ min), ainsi que les patients prenant simultanément des médicaments anti-arythmiques de classe IA (hinidine, procinéamide) et de classe III (dophétylide, amiodaron, sotalol); grossesse.
Classification de la fréquence de développement des effets indésirables (nombre de cas signalés / nombre de patients) recommandée par l'OMS: très souvent ≥1 / 10; souvent de ≥1 / 100 à <1/10; rarement de ≥1 / 1000 à <1/100; rarement de ≥1 / 1000 à <1/1000000 n'est disponible;.
Réactions allergiques : souvent - éruption cutanée; rarement - réaction anaphylactoïde1hypersensibilité, la dermatite est une bulle1, démangeaisons cutanées, urticaire, éruption maculopapuleuse3; fréquence inconnue - réaction anaphylactique, gonflement angioneurotique, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, éruption médicinale avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).
Du côté du système nerveux : souvent - maux de tête, insomnie; rarement - perte de conscience1, dyskinésie1étourdissements, somnolence, tremblements, anxiété, excitabilité accrue3; fréquence inconnue - crampes, troubles psychotiques, confusion, dépersonnalisation, dépression, désorientation, hallucinations, rêves altérés (rêves cauchemardesques), paresthésie, manie.
Du côté de la peau : souvent - transpiration intense; fréquence inconnue: acné, hémorragie.
Du système urinaire : fréquence inconnue - insuffisance rénale, jade interstitiel.
Du côté du métabolisme et de la nutrition: rarement - anorexie, diminution de l'appétit.
Du côté du système musculo-squelettique: rarement - spasme musculaire, système musculo-squelettique, myalgie; fréquence inconnue: rhabdomyolyse2*, myopathie.
Du système digestif : souvent - diarrhée, vomissements, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales; rarement: œsophagite1GERB2gastrite, proctalgie2, stomatite, brillant, ballonnements4, constipation, sécheresse de la muqueuse buccale, rots, météorisme, cholestase4hépatite en t.h. cholestatique ou hépatocellulaire4; fréquence inconnue - pancréatite aiguë, changement de couleur de la langue et des dents, insuffisance hépatique, jaunisse cholestatique.
Du système respiratoire: rarement - asthme bronchique1saignements de nez2, TELA1.
Du côté des sens : souvent - dysgevsie (une perversion du goût); rarement - vertige, troubles de l'audition, acouphènes; fréquence inconnue - surdité, agevsia (perte de sensations gustatives), parosmie, anosmie.
Du côté du MSS: souvent - vasodilatation1; rarement - un arrêt cardiaque soudain1, fibrillation auriculaire1, allongement de l'intervalle QT sur l'ECG, extrasystolia1atrium tremblant; fréquence inconnue - tachycardie ventriculaire, y compris.h. type "pyreut".
Indicateurs de laboratoire : souvent - écart des indicateurs de laboratoire de la fonction hépatique; rarement - une augmentation de la concentration de créatinine1, augmenter la concentration urinaire1 dans le plasma sanguin, modification du rapport albumine / globuleine1, leucopénie, neutropénie4éosinophilie4thrombocytémie3, augmentation de l'activité de l'ALAT, ACT4, GGT4, SCH4LDG4 dans le plasma sanguin; la fréquence est inconnue - agranulocytose, thrombocytopénie, augmentation de la valeur de l'INR, allongement de la PV, changement de la couleur de l'urine, augmentation de la concentration de bilirubine dans le plasma sanguin.
Autre: fréquence inconnue - malaise4hyperthermie3asthénie, douleur thoracique4, frissons4fatigue accrue4.
Maladies infectieuses et parasitaires: rarement - cellulite1candidose, gastro-entérite2infections secondaires3 (y compris.h. vaginal); fréquence inconnue - colite pseudomembraneuse, visage.
Patients avec immunité supprimée
Chez les patients atteints du SIDA et d'autres immunodéficiences qui reçoivent plus de claritromycine à haute dose pendant une longue période pour traiter les infections mycobactériennes, il est souvent difficile de distinguer les effets indésirables du médicament des symptômes d'infection par le VIH ou de maladie concomitante.
Les phénomènes indésirables les plus courants chez les patients prenant une dose quotidienne de claritromycine égale à 1000 mg étaient: nausées, vomissements, dysguevsie (perversion favorisée), douleurs abdominales, diarrhée, éruption cutanée, météorisme, maux de tête, constipation, troubles de l'audition, augmentation de l'activité ACT et ALT dans le plasma sanguin. Des cas de phénomènes indésirables à faible fréquence d'occurrence, tels que essoufflement, insomnie et muqueuse orale sèche, ont également été notés.
Chez les patients présentant une immunité supprimée, les indicateurs de laboratoire ont été évalués, analysant leurs écarts importants par rapport à la norme (augmentation ou diminution nette). Sur la base de ce critère, 2 à 3% des patients qui ont reçu de la clarythromycine à une dose de 1000 mg par jour ont enregistré une augmentation significative de l'activité ACT et ALT dans le plasma sanguin, ainsi qu'une diminution du nombre de leucocytes et de plaquettes. Un petit nombre de patients ont également enregistré une augmentation de la concentration d'azote uréique résiduel dans le plasma sanguin.
* Dans certains rapports de rhabdomyolyse, la claritromycine a été prise simultanément avec d'autres médicaments dont la réception, comme vous le savez, est associée au développement de la rhabdomyolyse (états, fibrates, colchicine ou allopurinol).
1 Des messages sur ces réactions secondaires n'ont été obtenus que lors de l'utilisation de lyophilisat de claritromycine à base de médicament pour préparer une solution pour perfusion.
2 Des messages sur ces réactions secondaires n'ont été reçus que lors de l'utilisation de comprimés de claritromycine de qualité médicamenteuse recouverts d'une enveloppe de film.
3 Des messages sur ces réactions secondaires n'ont été obtenus que lors de l'utilisation de poudre de claritromycine à base de médicament pour préparer une suspension pour ingestion.
4 Des messages sur ces réactions secondaires n'ont été reçus que lors de l'utilisation de comprimés de claritromycine de qualité médicamenteuse.
Symptômes : la prise à l'intérieur d'une grande dose de claritromycine peut provoquer des symptômes de troubles par le tractus gastro-intestinal.
Un patient atteint de trouble bipolaire dans l'histoire après avoir pris 8 g de claritromycine décrit les changements d'état mental, le comportement paranoïaque, l'hypocalémie et l'hypoxémie.
Traitement: retirer le médicament non absorbé de l'écran LCD (lavage de bâtard, apport en charbon actif) et effectuer un traitement symptomatique. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'affectent pas de manière significative la concentration de clarythromycine dans le sérum sanguin, qui est également caractéristique d'autres médicaments du groupe macro-glisseur.
La claritromycine est un antibiotique semi-synthétique d'un groupe de macrolides et a un effet antibactérien, interagissant avec les sous-unités ribosomales 50S et supprimant la synthèse des protéines de bactéries qui lui sont sensibles.
La claritromycine a montré une activité élevée in vitro par rapport aux souches de bactéries de laboratoire standard et à celles isolées chez les patients pendant la pratique clinique. Il est très actif par rapport à de nombreux micro-organismes aérobies et anaérobies à Gram positif et à Gram négatif. La clarythromycine IPC pour la plupart des agents pathogènes est inférieure à l'érythromycine IPC, en moyenne par log2 reproduction.
Claritromycine dans des conditions in vitro très actif en relation Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae Il a un effet bactéricide en relation. Helicobacter pyloriCette activité de la claritromycine est plus élevée avec un pH neutre qu'avec de l'aigre.
De plus, des données dans des conditions in vitro et in vivo indiquer que la clarythromycine agit sur des espèces cliniquement significatives de mycobactéries. Enterobacteriaceae et Pseudomonas spp. comme les autres bactéries gram-négatives sans lactose, non sensibles à la clarythromycine.
L'activité de clarté par rapport à la plupart des souches des micro-organismes suivants est prouvée comme dans les conditions in vitro, et en pratique clinique pour les maladies répertoriées dans la section "Indications".
Microorganismes aérobies à Gram positif: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Microorganismes aérobies à Gram négatif: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Autres micro-organismes: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Mycobactéries : Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, complexe Mycobacterium avium (MAC) (complexe comprenant: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare).
Les produits à base de bêta-lactamase n'affectent pas l'activité de la claritromycine. La plupart des souches de staphylococoque résistantes à la méthicilline et à l'oxacilline sont résistantes à la clarythromycine.
Helicobacter pylori Sensibilité. Helicobacter pylori à la clarythromycine étudiée dans les isolats Helicobacter pyloriréparti sur 104 patients avant le début du traitement par le médicament. Chez 4 patients, des souches résistantes à la claritromycine ont été attribuées Helicobacter pylori, chez 2 patients - souches à résistance modérée, chez les 98 patients restants sont isolés Helicobacter pylori étaient sensibles à la clarythromycine.
La claritromycine a un effet dans les conditions in vitro et par rapport à la plupart des souches des micro-organismes suivants (cependant, la sécurité et l'efficacité de l'utilisation de la claritromycine dans la pratique clinique ne sont pas confirmées par les études cliniques, et la valeur pratique reste floue):
Microorganismes aérobies à Gram positif: Streptococcus agalactiae, Streptocoques (groupes C, F, G), Streptocoques du groupe des viridans.
Microorganismes aérobies à Gram négatif: Bordetella pertussis, Pasteurella multicida.
Microorganismes gram-positifs anaérobies: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Microorganismes anaérobies à Gram négatif: Bacteroides melaninogenicus.
Spirochètes : Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Campylobactéries: Campilobacter jejuni.
Le principal métabolite de la claritromycine dans le corps humain est le métabolite microbiologiquement actif de la 14-hydroxiclarythromycine (14-ON-claritromycine).
L'activité microbiologique du métabolite est la même que celle de la substance source, ou 2 fois plus faible par rapport à la plupart des micro-organismes. L'exception est Haemophilus influenzaedont l'efficacité du métabolite est 2 fois plus élevée. Le composé initial et son principal métabolite ont un additif; effet synergique en relation Haemophilus influenzae dans des conditions in vitro et in vivo en fonction de la souche de bactéries.
Aspiration. Le médicament est rapidement absorbé par l'écran LCD. La biodisponibilité absolue est d'environ 50%. Avec plusieurs doses de médicament, le cumul n'a pratiquement pas été trouvé et la nature du métabolisme dans le corps humain n'a pas changé. Manger immédiatement avant de prendre le médicament a augmenté la biodisponibilité du médicament, de 25% en moyenne. La claritromycine peut être utilisée avant de manger ou de manger.
Répartition, métabolisme et reproduction
In vitro. La claritromycine se lie aux protéines plasmatiques sanguines de 70% à une concentration de 0,45 à 4,5 μg / ml. À une concentration de 45 μg / ml, la liaison diminue à 41%, probablement à la suite de la saturation des sites de liaison. Ceci n'est observé qu'à des concentrations dépassant à plusieurs reprises la concentration thérapeutique.
In vivo. Recherche in vivo les animaux ont montré que la clarythromycine est présente dans tous les tissus, à l'exception du SNC, à des concentrations plusieurs fois supérieures au plasma. Les concentrations les plus élevées (10 à 20 fois plus élevées que le plasma) ont été trouvées dans le foie et les poumons.
En bonne santé. Lors de l'utilisation de la clarythromycine à une dose de 250 mg 2 fois par jour Css la clarythromycine et la 14-harythromycine dans le plasma sanguin ont été atteintes après 3 jours et se sont élevées respectivement à 1 et 0,6 μg / ml. T1/2 la clarythromycine et son principal métabolite s'élevaient respectivement à 3–4 et 5–6 h. Lors de l'utilisation de la clarythromycine à une dose de 500 mg 2 fois par jour Cmax la clarythromycine et la 14-harythromycine dans le plasma sanguin ont été atteintes après avoir pris la 5e dose et en moyenne 2,7–2,9 et 0,88–0,83 μg / ml, respectivement. T1/2 la clarythromycine et son principal métabolite se sont élevés respectivement à 4,5–4,8 et 6,9–8,7 h.
Cmax La 14-larythromycine dans le plasma sanguin n'a pas augmenté proportionnellement à la dose de claritromycine absorbée, tandis que T1/2 la clarythromycine et la 14-ON-claritromycine ont eu tendance à s'allonger avec une augmentation de la dose. Une telle pharmacocinétique non linéaire de la claritromycine, combinée à une diminution de la formation de produits 14-hydroxylés et N-déméthylés à fortes doses, indique un métabolisme non linéaire de la claritromycine, qui devient plus prononcé à fortes doses.
Les reins sont excrétés environ 37,9% après avoir pris de la clarythromycine à une dose de 250 mg et 46% après avoir pris de la claritromycine à une dose de 1200 mg; environ 40,2 et 29,1% sont excrétés par les intestins, respectivement.
Les patients. La claritromycine et la 14-ON-claritromycine pénètrent rapidement dans le tissu et le liquide du corps.
Il existe des preuves limitées que la concentration de claritromycine dans le liquide céphalorachidien lorsqu'elle est prise par voie orale est négligeable (c.-à-d. seulement 1 à 2% de la concentration dans le sérum sanguin avec une perméabilité HEB normale). La concentration dans les tissus est généralement plusieurs fois plus élevée que dans le sérum sanguin.
Le tableau montre des exemples de concentrations tissulaires et sériques.
Concentrations (250 mg toutes les 12 h) | ||
Type de tissu | Tissu, mcg / g | Sérum, mcg / ml |
Mindalina | 1.6 | 0,8 |
Légers | 8.8 | 1.7 |
Violation de la fonction hépatique. Chez les patients présentant un degré moyen et sévère d'insuffisance hépatique, mais avec une fonction rénale préservée, une correction de la dose de claritromycine n'est pas nécessaire. Css dans le plasma sanguin et la clairance systémique de la clarythromycine ne diffèrent pas chez les patients de ce groupe et les patients en bonne santé. Css La 14-ON-claritromycine chez les patients présentant une insuffisance hépatique est plus faible que chez les patients en bonne santé.
Violation de la fonction des reins. Si la fonction rénale est altérée, C augmentemax et Cmin clarythromycine dans le plasma sanguin, T1/2Clarythromycine ASC et son métabolite (14-larythromycine). La constante d'élimination et l'élimination rénale sont réduites. Le degré de changement de ces paramètres dépend du degré de violation de la fonction rénale.
Patients âgés. Chez les patients âgés, la concentration de claritromycine et son métabolisme de 14-ON-claritromycine dans le plasma sanguin était plus élevée et la production était plus lente que celle d'un groupe de jeunes. Cependant, après la correction, compte tenu de la croyance rénale, il n'y avait aucune différence dans les deux groupes. Ainsi, l'effet principal sur les paramètres pharmacocinétiques de la claritromycine est exercé par la fonction des reins, pas par l'âge.
Patients atteints d'infections mycobactériennes. Css la clarythromycine et la 14-H-claritromycine chez les patients infectés par le VIH qui ont reçu des doses régulières de clarythromycine (500 mg 2 fois par jour) étaient similaires à celles des personnes en bonne santé. Cependant, lors de l'application de la clarythromycine à des doses plus élevées, qui peuvent être nécessaires pour traiter les infections mycobactériennes, les concentrations d'antibiotiques peuvent dépasser de manière significative les infections normales. Chez les patients infectés par le VIH qui ont pris de la clarythromycine à une dose de 1000 ou 2000 mg / jour à 2 doses, Css s'élevait généralement à 2–4 et 5–10 μg / ml, respectivement. Lors de l'application de la clarythromycine à des doses plus élevées, un allongement de T a été noté1/2 par rapport à cela, des volontaires sains qui ont reçu de la clarythromycine à doses régulières. Augmentation de la concentration plasmatique sanguine et de l'allongement T1/2 lors de l'utilisation de la clarythromycine à des doses plus élevées est associée à une pharmacocinétique non linéaire du médicament.
Traitement combiné avec de l'oméprazol. La claritromycine à 500 mg 3 fois par jour en association avec l'oméprazole à une dose de 40 mg / jour contribue à l'extension de T1/2 et augmenter l'AUC0-24 omprazola. Chez tous les patients recevant une thérapie combinée, par rapport aux patients recevant un oméprazole, une augmentation de 89% de l'ASC a été observée0-24 et 34% T1/2 omprazola. Claritromycine Cmax, Cmin et AUC0–8 augmenté, respectivement, de 10, 27 et 15% par rapport aux mêmes indicateurs lors de l'utilisation de la clarythromycine sans oméprazole. Css la clarythromycine dans la muqueuse gastrique 6 heures après la prise de claritromycine dans le groupe qui a reçu l'association était 25 fois plus élevée que celle des patients qui ont reçu une clarythromycine. La concentration de clarythromycine dans les tissus de l'estomac 6 heures après la prise de claritromycine et d'ommprazole était 2 fois plus élevée que les données obtenues dans le groupe de patients ayant reçu une clarythromicine.
- Macrolides [Macrolides et Azalides]
Применение следующих лекарственных препаратов одновременно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов.
Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол. При одновременном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию (в т.ч. желудочковую тахикардию типа «пируэт») и фибрилляцию желудочков (см. «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые исследования показывают, что при одновременном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. «Противопоказания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии. Кларитромицин следует применять с осторожностью в случае комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, метаболизм которых не зависит от изофермента CYP3A (например флувастатин). В случае необходимости одновременного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Лекарственные препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и, соответственно, к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При одновременном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение концентрации рифабутина и снижение концентрации кларитромицина в плазме крови с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови, в случае их одновременного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция дозы или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме крови и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию в плазме крови 14-ОН-кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при одновременном применении кларитромицина и индукторов системы цитохрома Р450.
Этравирин. Концентрация кларитромицина в плазме крови снижается при одновременном применении с этравирином, но повышается концентрация в плазме крови активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может изменяться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день у 21 здорового добровольца привел к увеличению среднего значения равновесной Cmin кларитромицина и AUC на 33 18 % соответственно. При этом одновременный прием значительно не влиял на среднюю Css активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае одновременного приема флуконазола не требуется.
Ритонавир. Фармакокинетическое исследование показало, что одновременный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавира Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при Cl креатинина 30–60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%, при Cl креатинина менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует одновременно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.
Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты
Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид). Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.
При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Гипогликемические средства для приема внутрь/инсулин. При одновременном применении кларитромицина и гипогликемических средств для приема внутрь (например производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A. Одновременный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин), и/или препараты, которые интенсивно метаболизируются этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого одновременно с кларитромицином. Также по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к ингибиторам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к одновременному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся: фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Непрямые антикоагулянты. При одновременном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и удлинение ПВ. В случае одновременного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и ПВ.
Омепразол. Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При одновременном применении кларитромицина и омепразола плазменные Css омепразола были увеличены (Cmax, AUC0–24 и T1/2 увеличились на 30, 89 и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 ч составило 5,2 (при приеме омепразола в отдельности) и 5,7 (при приеме омепразола одновременно с кларитромицином).
Силденафил, тадалафил и варденафил. Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется по крайней мере частично, с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов одновременно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин. При одновременном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
Толтеродин. Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (например алпразолам, мидазолам, триазолам). При одновременном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после приема внутрь. Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Если одновременно с кларитромицином применяется мидазолам, в лекарственной форме раствор для в/в введения, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы мидазолама. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При одновременном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае одновременного применения рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.
Взаимодействие с другими препаратами
Аминогликозиды. При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов, как во время терапии, так и после ее окончания.
Колхицин. Колхицин является субстратом как для изофермента CYP3A, так и белка-переносчика P-gp. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и P-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование P-gp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пациентов пожилого возраста. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. «Противопоказания»).
Дигоксин. Предполагается, что дигоксин является субстратом P-gp. Известно, что кларитромицин ингибирует P-gp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование P-gp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Одновременный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При одновременном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Зидовудин. Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина внутрь взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при приеме внутрь, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 ч. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при применении кларитромицина в/в.
Фенитоин и вальпроевая кислота. Имеются данные о взаимодействии ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоин и вальпроевая кислота). Для данных препаратов при одновременном применении с кларитромицином рекомендуется определение их сывороточных концентраций, т.к. имеются сообщения об их повышении.
Двунаправленное взаимодействие лекарственных препаратов
Атазанавир. Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и атазанавира (400 мг 1 раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 30–60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, применяя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина.
Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять одновременно с ингибиторами протеаз.
БКК. При одновременном применении кларитромицина и БКК, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. При одновременном применении могут повышаться плазменные концентрации кларитромицина и БКК. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактат-ацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир. Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и Cmax саквинавира в плазме крови на 177 и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Cmax кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при терапии одним кларитромицином. При одновременном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия при терапии саквинавиром в отдельности могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии комбинацией саквинавир/ритонавир. При приеме саквинавира одновременно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.
However, we will provide data for each active ingredient