Azidothymidin

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’abacavir (sous forme de sulfate), 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est indiqué dans le traitement des patients adultes infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) (voir rubriques 4.4 et 5.1). Cette association fixe remplace les trois composants (abacavir, lamivudine et zidovudine) utilisées utilisées séparément aux mêmes doses. Il est recommandé de démarrer le traitement par la prise séparée d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine pendant les 6 à 8 premières semaines de traitement (voir rubrique 4.4). Le choix de cette association fixe devrait être basé non seulement sur des critères potentiels d’adhésion au traitement, mais aussi et surtout sur l’efficacité attendue et le risque lié à la prise de ces trois analogues nucléosidiques.

La démonstration du bénéfice d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est principalement basée sur les résultats d’études conduites chez des patients à un stade non avancé de la maladie, n’ayant jamais ou peu reçu d’antirétroviraux. Chez les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml), le choix de ce traitement doit faire l’objet d’une attention particulière (voir rubrique 5.1).

Au vu des données disponibles, il apparaît que la suppression virologique obtenue avec l'association fixe de ces trois nucléosides peut être inférieure à celle obtenue avec d'autres multithérapies incluant notamment des inhibiteurs de la protéase boostés ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ; en conséquence, l'utilisation d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine doit uniquement être envisagée dans certaines circonstances (par exemple, en cas de co-infection avec la tuberculose).

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est indiqué dans le traitement des patients adultes infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) (voir rubriques 4.4 et 5.1). Cette association fixe remplace les trois composants (abacavir, lamivudine et zidovudine) utilisées utilisées séparément aux mêmes doses. Il est recommandé de démarrer le traitement par la prise séparée d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine pendant les 6 à 8 premières semaines de traitement (voir rubrique 4.4). Le choix de cette association fixe devrait être basé non seulement sur des critères potentiels d’adhésion au traitement, mais aussi et surtout sur l’efficacité attendue et le risque lié à la prise de ces trois analogues nucléosidiques.

La démonstration du bénéfice d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est principalement basée sur les résultats d’études conduites chez des patients à un stade non avancé de la maladie, n’ayant jamais ou peu reçu d’antirétroviraux. Chez les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml), le choix de ce traitement doit faire l’objet d’une attention particulière (voir rubrique 5.1).

Au vu des données disponibles, il apparaît que la suppression virologique obtenue avec l'association fixe de ces trois nucléosides peut être inférieure à celle obtenue avec d'autres multithérapies incluant notamment des inhibiteurs de la protéase boostés ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ; en conséquence, l'utilisation d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine doit uniquement être envisagée dans certaines circonstances (par exemple, en cas de co-infection avec la tuberculose).

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

Patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal.

En raison de la présence de zidovudine, ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les patients avec un taux de neutrophiles anormalement bas (< 0,75 x 109/l) ou un taux d’hémoglobine anormalement bas < 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) (voir rubrique 4.4).

Les mises en garde et précautions particulières d’emploi liées à l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont décrites ci-dessous. Il n’y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l’association fixe d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine. Réactions d’hypersensibilité (voir également rubrique 4.8) :

L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.8) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte multiorgane. Des réactions d’hypersensibilité ont été observées avec l’abacavir ; certaines d’entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dans de rares cas, ont été fatales lorsqu’elles n’ont pas été prises en charge de façon appropriée.

Le risque de développer une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est élevé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été rapportées chez des patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.

Par conséquent, les recommandations suivantes doivent être respectées :

· Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.

· Abacavir/lamivudine/zidovudine ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLAB* 5701 positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir au cours d’un traitement précédent contenant de l’abacavir.

· Le traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine doit être immédiatement interrompu si une réaction d’hypersensibilité est suspectée, même en l’absence de l’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt du traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine après l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital.

· Après l’arrêt du traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine lié à une suspicion de réaction d’hypersensibilité, abacavir/lamivudine/zidovudine ou tout autre médicament contenant de l’abacavir ne doit jamais être réintroduit .

· La reprise d’un traitement contenant de l’abacavir après une suspicion de réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès.

· Afin d'éviter toute reprise d’abacavir, il sera demandé aux patients ayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité, de restituer les comprimés restants d’abacavir/lamivudine/zidovudine.

Description clinique d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir

Les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.

La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d’hypersensibilité à l’abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8, notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement par abacavir.

Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réaction d’hypersensibilité ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement par l’abacavir (voir rubrique 4.8. La reprise de l’abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.

Acidose lactique

Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration de zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.

Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.

L’administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques, il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Lipoatrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette perte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine. Le traitement doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d’une lipoatrophie.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si, pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Effets indésirables hématologiques

Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peut survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux doses les plus élevées de zidovudine (1 200-1 500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l’infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine (voir rubrique 4.3). Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis au moins tous les mois.

Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l’état général du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, par exemple mensuelle ou trimestrielle. En outre, en cas d’anémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan, ou en cas d’insuffisance médullaire préexistante (taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieur à 1,0 x 109/l) (voir rubrique 4.2), une adaptation des doses de zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant qu’une adaptation des doses avec une association à dose fixe n’est pas possible, l’administration séparée de la zidovudine, de l’abacavir et de la lamivudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant à chaque médicament.

Pancréatite

De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par l’abacavir, la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives de ces traitements médicamenteux et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques, de symptômes ou d’anomalies biologiques évocateurs de pancréatite.

Atteinte hépatique

Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la lamivudine.

La tolérance et l’efficacité d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Si le traitement par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de l'hépatite (cf. RCP de la lamivudine).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C

L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Les données disponibles étant insuffisantes, l'utilisation d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents. En outre, chez ces patients, les réactions d’hypersensibilité sont particulièrement difficiles à évaluer.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et peut être de plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes

Les patients devront être informés qu’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l’infection par le VIH, et que l’apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Aussi, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque. Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés, présentent un manque de cohérence, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. À ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'a été identifié. La prescription d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine doit s’accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Transmission

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Interactions médicamenteuses

À ce jour, les données sur l’efficacité et la tolérance d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine co-administré avec des INNTI, ou avec des IP, sont insuffisantes (voir rubrique 5.1).

ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l’emtricitabine.

L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).

L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Abacavir / Lamivudine / Zidovudine Mylan contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profile de sécurité Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé contenant de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, les effets indésirables associés à ces molécules sont donc attendus.

Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés avec chacune des substances actives

Les effets indésirables rapportés avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont présentés dans le tableau 1. Ils sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue.. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Des précautions doivent être prises pour éliminer une possible réaction d’hypersensibilité si l’un de ces symptômes est observé.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec chacun des trois composants d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan. Abacavir Lamivudine Zidovudine IMPORTANT : pour toute information sur l’hypersensibilité à l’abacavir, voir les informations ci-dessous et au niveau du paragraphe « Description de certains effets indésirables »

Hypersensibilité à l’abacavir Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquent : neutropénie, anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : érythroblastopénie. Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : thrombocytopénie et pancytopénie avec hypoplasie médullaire.

Rare : érythroblastopénie.

Très rare : anémie aplasique. Affections du système immunitaire Fréquent : hypersensibilité. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent : anorexie

Très rare : acidose lactique Très rare : acidose lactique Rare : anorexie, acidose lactique en l'absence d'hypoxémie. Affections psychiatriques Rare : anxiété, dépression Affections du système nerveux Fréquent : céphalées. Fréquent : céphalées, insomnie.

Très rare : neuropathie périphérique (paresthésie). Très fréquent : céphalées.

Fréquent : vertiges.

Rare : insomnie, paresthésie, somnolence, baisse de l'acuité intellectuelle, convulsions. Affections cardiaques Rare : cardiomyopathie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : toux, symptômes au niveau nasal. Peu fréquent : dyspnée.

Rare : toux. Affections gastro-intestinales Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée.

Rare : pancréatite. Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.

Rare : hyperamylasémie, pancréatite. Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, douleurs abdominales et diarrhée.

Peu fréquent : flatulence.

Rare : pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût, dyspepsie, pancréatite. Affections hépatobiliaires Peu fréquent : élévations transitoires des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : hépatite. Fréquent : élévation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Rare : anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie importante avec stéatose. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : rash (sans symptôme systémique).

Très rare : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell. Fréquent : rash, alopécie. Peu fréquent : rash et prurit.

Rare : pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs. Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : arthralgie, troubles musculaires.

Rare : rhabdomyolyse. Fréquent : myalgie.

Peu fréquent : myopathie. Affections du rein et des voies urinaires Rare : pollakiurie. Affections des organes de reproduction et du sein Rare : gynécomastie. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue. Fréquent : fatigue, malaise, fièvre. Fréquent : malaise.

Peu fréquent : fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

La plupart des effets listés dans le tableau surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Description de certains effets indésirables :

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d’hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne). Cependant, certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée. D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro- intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaises. Peau Éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne) Tractus gastro-intestinal Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations buccales Voies respiratoires Dyspnée, toux , maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisance respiratoire Effets divers Fièvre, léthargie, malaise , œdème, lymphadénopathie, hypotension, conjonctivite, anaphylaxie Effets neurologiques/psychiatriques Céphalées, paresthésie Effets hématologiques Lymphopénie Foie/pancréas Résultats élevés des tests de la fonction hépatique , hépatite, insuffisance hépatique Effets musculosquelettiques Myalgie , rarement myolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase Urologie Élévation de la créatinine, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l’arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérants à l’abacavir).

Effets hématologiques rapportés avec la zidovudine :

Anémie, neutropénie et leucopénie, plus fréquentes aux doses plus élevées (1 200 – 1 500 mg/jour) et chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement) et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3. Une diminution des doses ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.4). L’anémie peut nécessiter des transfusions.

L’incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d’hémoglobine et de vitamine B12 à l’initiation du traitement par la zidovudine.

Acidose lactique :

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration de zidovudine (voir rubrique 4.4).

Lipoatrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est le plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par abacavir/lamivudine/zidovudine doivent être fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de Restauration Immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose :

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Absorption

Après administration orale, l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont absorbés rapidement et efficacement au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ 83 %, 80 à 85 % et 60 à 70 %.

Dans une étude pharmacocinétique chez des patients infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine après co-administration d’un comprimé associant la lamivudine et la zidovudine et d’un comprimé d’abacavir ont été comparables à ceux mesurés après administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine seul. Ces paramètres ont été aussi comparables à ceux obtenus dans l’étude de bioéquivalence chez les volontaires sains recevant Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Une étude a évalué la bioéquivalence entre Abacavir/Lamivudine/Zidovudine comprimé et la co-administration d’abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé. L’influence de la nourriture sur le taux et la vitesse d’absorption a aussi été étudiée. Une bioéquivalence basée sur l’ASC0-∞ et la Cmax a été démontrée entre Abacavir/Lamivudine/Zidovudine et la co-administration abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé donnés séparément. La nourriture diminue la vitesse d’absorption d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine avec une légère diminution de la Cmax (moyenne : 18 – 32 %) et un allongement du Tmax (environ 1 heure) mais pas du taux d’absorption (ASC0-∞). Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes et aucune restriction alimentaire n’est recommandée lors de l’administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Les valeurs plasmatiques moyennes (CV), à l'équilibre, de Cmax d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine mesurées chez les patients, après administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine à la dose recommandée (un comprimé deux fois par jour), sont respectivement de 3,49 μg/ml (45 %), 1,33 μg/ml (33 %) et 1,56 μg/ml (83 %). Les valeurs correspondantes de Cmin n'ont pas pu être établies pour l'abacavir et sont de : 0,14 μg/ml (CV : 70 %) pour la lamuvudine et 0,01 μg/ml (CV : 64 %) pour la zidovudine. Les valeurs moyennes (CV) de l'Aire Sous la Courbe de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine sur un intervalle d'administration de 12 heures, sont respectivement de 6,39 μg.h/ml (31 %), 5,73 μg.h/ml (31 %) et 1,50 μg.h/ml (47 %).

Une augmentation modérée de la Cmax (28 %) de la zidovudine a été observée en cas de co-administration avec la lamivudine. Toutefois, l’exposition globale (ASC) n’a pas été significativement modifiée. La zidovudine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Une diminution de la Cmax de la zidovudine (20 %) et de la lamivudine (35 %) a été observée avec l’abacavir.

Distribution

Après injection intraveineuse d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine, le volume de distribution moyen est de respectivement 0,8 l/kg, 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine, principale protéine plasmatique, est faible. (< 36 % de liaison à l’albumine sérique, in vitro ). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatique est de 34 à 38 %. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) à des concentrations thérapeutiques d’abacavir. Ceci indique un faible risque d’interactions médicamenteuses par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques.

Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Les données montrent que l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine traversent le système nerveux central (SNC)la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ 0,12 et 0,50. La relation entre l’importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un quelconque bénéfice clinique n’est pas connue.

Les études réalisées avec l’abacavir ont montré un ratio des ASC d’abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l’abacavir (0,08 μg/ml ou 0,26 μM) lorsque l’abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.

Biotransformation

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d’un faible taux de liaison plasmatique.

Le composé 5’-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, la 3’-amino 3’-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l’Homme, l’abacavir est principalement métabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée retrouvée dans les urines.

Élimination

La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (voir rubrique 4.2).

D’après des études portant sur la zidovudine par voie intraveineuse,, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée.

La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 h. Après administration de doses répétées d’abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucune accumulation significative d’abacavir n’a été observée. L’élimination de l’abacavir se fait par métabolisme hépatique suivie d’une excrétion des métabolites préférentiellement dans les urines. Au niveau urinaire, l’abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé au niveau des fèces.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine utilisés séparément. Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu’une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d’une diminution de la glucuronoconjugaison. Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de 24,1 (10,4 à 54,8) µg.h/ml. Les résultats ont montré que l’ASC et la demi-vie d’élimination de l’abacavir ont été en moyenne (IC 90%) augmentées respectivement d’un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation définitive de réduction des doses n’est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l’exposition en abacavir dans cette population de patients. Sur la base des données obtenues avec l’abacavir, l’abacavir/lamivudine/zidovudine n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

La demi-vie d’élimination observée pour la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale.

D’après des études portant sur la zidovudine par voie intraveineuse, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les patients au stade terminal d’insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune réduction posologique n’est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale.

Chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min), il est recommandé d’administrer séparément l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine car les doses de lamivudine et de zidovudine doivent être adaptées. L’administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients de plus de 65 ans.