Albuman

Human Albumin

Choc traumatique et opératoire, brûlures accompagnées de déshydratation, hypoprotéinémie et hypoalbuminémie, cirrhose du foie, lésions gastro-intestinales (ulcère peptique, tumeurs, altération de la perméabilité de l'anastomose gastro-intestinale), pancréatite aiguë, œdème cérébral, suppuration prolongée, dystrophie, syndrome néphropathique.

Thrombose, hypertension, hémorragie interne.

Les réactions médicamenteuses indésirables les plus fréquentes et cliniquement significatives (NLR), se développant dans le contexte de l'utilisation du médicament Abraxan, étaient la neutropénie, la neuropathie périphérique, l'arthralgie/myalgie et les troubles du tractus gastro-intestinal. Les NLR enregistrés dans le contexte du traitement par Abraxan — en monothérapie et en Association avec la gemcitabine — pour toutes les indications possibles sont décrits ci-dessous.

Pour évaluer l'incidence de la NLR du médicament dans cette Description, les termes suivants sont utilisés: très souvent (≥1/10), souvent (<1/10–≥1/100), rarement (<1/100–≥1/1000), rarement (<1/1000–≥1/10000), très rarement (<1/10000).

Cancer du sein (monothérapie avec le médicament Abraxan)

Maladies infectieuses et parasitaires: souvent-infections, infections des voies urinaires, folliculite, infections des voies respiratoires supérieures, candidose, sinusite, rarement-candidose buccale, nasopharyngite, phlegmon, herpès simplex, infections virales, pneumonie, infections associées à l'utilisation d'un cathéter, infections fongiques, Zona complications infectieuses au site d'injection, septicémie², septicémie neutropénique².

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes): rarement-douleur métastatique, nécrose tumorale.

Du sang et du système lymphatique: très souvent-neutropénie, anémie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie, oppression de l'Hématopoïèse de la moelle osseuse, souvent — neutropénie fébrile, rarement — pancytopénie.

Du système immunitaire: rarement¹ - réactions d'hypersensibilité, rarement-réactions d'hypersensibilité sévères.

Du côté du métabolisme et de la Nutrition: très souvent-anorexie, souvent-déshydratation, perte d'appétit, hypokaliémie, rarement — hypophosphatémie, rétention d'eau, hypoalbuminémie, polydipsie, hyperglycémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hyponatrémie.

Troubles mentaux: souvent-insomnie, dépression, anxiété, rarement — anxiété.

Du système nerveux: très souvent — neuropathie périphérique, neuropathie périphérique, hypoesthésie, paresthésie, souvent la une neuropathie sensitive, maux de tête, дисгевзия, vertiges, neuropathie moteur de la neuropathie périphérique, une ataxie, des anomalies sensorielles, la somnolence, rarement — la polyneuropathie, diminution des réflexes/арефлексия, dyskinésie, la névralgie, la perte de la sensibilité, de la syncope, vertiges orthostatique, нейрогенная la douleur, des tremblements.

Du côté de l'organe de vision: souvent une augmentation de la слезоотделение, la visibilité obscure, le syndrome des yeux secs, la kérato-conjonctivite sèche, мадароз, rarement — irritation des yeux, douleur oculaire, troubles de la vision, diminution de l'acuité visuelle, conjonctivite, troubles de la perception visuelle, des démangeaisons des yeux, une kératite, rarement — кистоидный œdème maculaire².

Du côté de l'organe auditif et des troubles labyrinthiques: souvent-Vertigo, rarement-douleur dans les oreilles, acouphènes.

Du côté du cœur: souvent-tachycardie, arythmie, tachycardie supraventriculaire, rarement-bradycardie, arrêt cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, insuffisance cardiaque congestive, blocage AV².

Du côté des vaisseaux: souvent-bouffées de sang, augmentation de la pression ARTÉRIELLE, œdème lymphatique, rarement diminution de la pression ARTÉRIELLE, membres froids, hypotension orthostatique, très rarement — thrombose.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin: souvent-pneumonite interstitielle³, essoufflement, saignements de nez, douleur pharyngolaryngée, toux, rhinite, rhinorrhée, rarement — toux avec expectorations, essoufflement pendant l'exercice, gonflement de la muqueuse des sinus paranasaux, respiration affaiblie, épanchement pleural, rhinite allergique, enrouement, sécheresse/congestion nasale, respiration sifflante, thromboembolie/embolie pulmonaire.

Du tractus gastro-intestinal: très souvent — nausées, diarrhée, vomissements, constipation, stomatite, souvent des douleurs abdominales, des ballonnements, des douleurs dans la région épigastrique, la dyspepsie, la гастроэзофагеальный reflux, hypoesthésie de la muqueuse buccale, rarement — une dysphagie, flatulence, глоссалгия, sécheresse de la bouche, douleur dans les gencives, des selles molles, de l'oesophagite, la douleur dans le bas ventre, lesions de la muqueuse de la bouche, douleur dans la bouche, des saignements rectaux.

Du foie et des voies biliaires: rarement-hépatomégalie.

De la part de la peau et des tissus sous-cutanés:², nécrolyse épidermique toxique³.

Du tissu musculo-squelettique et conjonctif: très souvent — arthralgie, myalgie, souvent-douleur dans les membres, douleurs osseuses, maux de dos, crampes musculaires, douleur dans les parties distales des membres, rarement — douleur thoracique, faiblesse musculaire, douleur au cou, douleur à l'aine, spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, douleurs latérales, sensation d'inconfort dans les membres.

Du côté des reins et des voies urinaires: rarement-dysurie, pollakiurie, hématurie, nycturie, polyurie, incontinence urinaire.

Du côté des organes génitaux et du sein: rarement-douleur dans la glande mammaire.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent — fatigue, asthénie, fièvre, souvent un œdème périphérique, inflammation des muqueuses, douleur, frissons, œdème, faiblesse, diminution de la performance, de la douleur dans la poitrine, syndrome grippal, malaise, somnolence, hyperthermie, rarement — un sentiment d'inconfort dans la poitrine, troubles de la démarche, de l'enflure, des réactions au site d'injection, rarement — экстравазация.

Données de laboratoire et instrumentales: souvent — une réduction du poids corporel, une augmentation de l'activité ALT, AST, des phosphatases alcalines, GTT, la réduction du nombre de globules rouges, diminution de l'hématocrite, augmentation de la température corporelle, rarement — augmentation de la pression artérielle, augmentation de la masse corporelle, une hyperbilirubinémie, une augmentation de la concentration de la créatinine dans le sérum sanguin, hyperphosphatémie, hyperglycémie, hyponatrémie, augmentation de l'activité de la LDH.

Blessures, intoxication et complications de la manipulation: rarement-contusions, rarement-phénomène de rayonnement anamnestique, pneumonie par rayonnement³

¹ L'incidence des réactions d'hypersensibilité a été déterminée sur la base d'un cas spécifique lié au médicament Abraxan dans une population de 789 patients.

² Selon le rapport post-enregistrement sur le médicament Abraxan.

³ L'incidence de la pneumonite est calculée sur la base de données généralisées de 1310 patients qui ont participé à des études cliniques du médicament Abraxan, qui a été prescrit en monothérapie pour le cancer du sein et d'autres indications (voir «instructions Spéciales»).

Adénocarcinome du pancréas (médicament Abraxan en Association avec la gemcitabine)

Maladies infectieuses et parasitaires: souvent-septicémie, pneumonie, candidose buccale.

Du sang et du système lymphatique: très souvent-neutropénie, anémie, thrombocytopénie, souvent — pancytopénie, rarement — purpura thrombocytopénique thrombotique.

Du côté du métabolisme et de la Nutrition: très souvent-déshydratation, perte d'appétit, hypokaliémie.

Troubles mentaux: très souvent-insomnie, dépression, rarement-anxiété.

Du système nerveux: très souvent — neuropathie périphérique, dysgeusie, maux de tête, vertiges, rarement — paralysie du nerf facial.

Du côté de l'organe de vision: souvent - augmentation de la déchirure, rarement-œdème maculaire kystique.

Du côté du cœur: souvent-insuffisance cardiaque congestive, tachycardie.

Du côté des vaisseaux: souvent-diminution et augmentation de la pression ARTÉRIELLE.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin: très souvent-essoufflement, saignement de nez, toux, souvent — pneumonie, congestion nasale, rarement — sécheresse du pharynx/du nez.

Du tractus gastro-intestinal: très souvent-nausées, diarrhée, vomissements, constipation, douleurs abdominales, douleurs épigastriques, souvent — stomatite, obstruction intestinale, colite, sécheresse de la muqueuse buccale.

Du foie et des voies biliaires: souvent-cholangite.

De la part de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent-alopécie, éruption cutanée, souvent-démangeaisons, peau sèche, maladies des ongles, bouffées de chaleur.

Du tissu musculo-squelettique et conjonctif: très souvent-douleur dans les membres, arthralgie, myalgie, souvent — faiblesse musculaire, douleur dans les OS.

Du côté des reins et des voies urinaires: souvent-insuffisance rénale aiguë, rarement-syndrome hémolytique-urémique.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent-fatigue, œdème périphérique, fièvre, asthénie, frissons, souvent — réactions au site d'injection.

Données de laboratoire et instrumentales: très souvent-diminution du poids corporel, augmentation de l'activité ALT, souvent-augmentation de l'activité ACT, hyperbilirubinémie, augmentation de la concentration de créatinine dans le plasma sanguin.

Description des réactions indésirables individuelles

Du sang et du système lymphatique: Le tableau 4 fournit des informations sur la fréquence et la gravité des changements dans les paramètres des tests hématologiques chez les patients traités par Abraxan en Association avec la gemcitabine ou une gemcitabine.

Tableau 4

Changements pathologiques dans les paramètres des tests hématologiques chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique

¹ les données de 405 patients ont été évaluées dans le contexte du traitement par la combinaison Abraxan/gemcitabine.

² les données de 388 patients ont été évaluées dans le contexte du traitement par la gemcitabine.

³ les données de 404 patients ont été évaluées dans le contexte du traitement par la combinaison Abraxan/gemcitabine.

Expérience d'application post-enregistrement

Au cours de l'étude post-enregistrement du médicament Abraxan, des cas de paralysie des nerfs crâniens, de parésie des cordes vocales et de rares cas de réactions d'hypersensibilité sévères ont été décrits.

De rares cas de diminution de l'acuité visuelle due à un œdème kystique de la macula rétinienne ont également été rapportés dans le contexte du traitement par Abraxan. Il est nécessaire d'annuler Abraxan lors du diagnostic d'œdème maculaire kystique de la rétine. Chez certains patients recevant pré-capécitabine, il y a des cas d'érythrodysesthésie Palm-plantaire. En raison du fait que les rapports de telles complications ont été reçus spontanément lors de l'utilisation clinique du médicament, leur fréquence réelle et la relation de cause à effet ne peuvent pas être déterminées.

L'antidote spécifique au paclitaxel est inconnu. En cas de surdosage du médicament Abraxan, un traitement symptomatique et une surveillance étroite du patient sont effectués. Le traitement doit viser les principales complications prévisibles (myélosuppression, mucosite et neuropathie périphérique).

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du paclitaxel repose sur sa capacité à stimuler l'assemblage des microtubules du fuseau mitotique à partir de molécules dimères de tubuline et à stabiliser les microtubules en supprimant leur dépolymérisation. Cela conduit à la suppression de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire dans l'interphase de la mitose et provoque également la formation d'amas anormaux de microtubules tout au long du cycle cellulaire et l'apparition de multiples amas en forme d'étoile (asters) en phase miteuse.

Abraxan contient du paclitaxel nanodispersé stabilisé à l'albumine, d'une taille de nanoparticules d'environ 130 nm, dans lequel le paclitaxel est à l'état non cristallin (amorphe).

Après administration intraveineuse, les nanoparticules se dissocient rapidement pour former des complexes solubles de paclitaxel liés à l'albumine, dont la taille approximative est de 10 nm. L'albumine est connue pour réguler les processus de transfert transendothélial des composants plasmatiques, et dans les études in vitro il a été démontré que la présence d'albumine dans le médicament Abraxan stimule le transport du paclitaxel à travers la couche de cellules endothéliales. Il a été émis l'hypothèse que le transport transendothélial est médié par le transporteur d'albumine gp-60 et qu'une augmentation du cumul du paclitaxel dans la tumeur est notée en raison de la présence d'une protéine de liaison à l'albumine-une protéine sécrétée acide riche en cystéine (SPARC).

La pharmacocinétique (FC) du paclitaxel a été étudiée dans des études cliniques avec des perfusions de 30 et 180 minutes du médicament Abraxan à des doses allant de 80 à 375 mg / m². Les valeurs d'ASC pour le paclitaxel ont augmenté linéairement, de 2653 à 16736 ng * h / ml dans une plage de doses allant de 80 à 300 mg / m².

Dans une étude portant sur des patients présentant des tumeurs solides étendues, les paramètres (FC) du paclitaxel après l'administration intraveineuse d'Abraxan à une dose de 260 mg / m² pendant 30 min, les paramètres FC ont été comparés après l'administration de paclitaxel à base de solvant à une dose de 175 mg / m² sur la base des résultats de l'analyse sans tenir compte des compartiments, la clairance du paclitaxel (43%) et V_d son (53%) était plus élevé lors de l'administration du médicament Abraxan que le paclitaxel à base de solvant.

Différences de terminal T_1/2 aucun enregistrement n'a été enregistré. Au cours de l'étude de l'administration intraveineuse répétée du médicament Abraxan à une dose de 260 mg / m² Chez 12 patients, la variabilité intra–individuelle des valeurs d'exposition systémique au paclitaxel (ASC) était de 19% (variance des valeurs = 3,21-27,7%). Aucun signe de cumul de paclitaxel n'a été enregistré lors de plusieurs traitements.

Distribution. Après l'administration du médicament Abraxan aux patients atteints de tumeurs solides, le paclitaxel a été distribué uniformément dans les cellules sanguines, le plasma et se lie à 94% aux protéines plasmatiques. La liaison du paclitaxel aux protéines a été évaluée par ultrafiltration dans le cadre d'une étude de comparaison chez le même patient. La proportion de paclitaxel libre était significativement plus élevée lors de l'utilisation du médicament Abraxan (6,2%) que lors de l'administration de paclitaxel à base de solvant (2,3%). Cela a permis d'obtenir des valeurs d'exposition significativement plus élevées de la fraction non liée du paclitaxel lors de l'administration du médicament Abraxan que du paclitaxel à base de solvant, même à des valeurs d'exposition totales comparables.

Ce phénomène est probablement dû à l'absence de liaison du paclitaxel aux micelles Cremophor EL, ce qui est observé lors de l'utilisation de paclitaxel à base de solvant. Selon des études publiées dans lesquelles in vitro l'Association du paclitaxel (à des concentrations allant de 0,1 à 50 µg/ml) avec les protéines plasmatiques humaines a été évaluée, la présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphenhydramine n'a eu aucun effet sur l'Association du paclitaxel avec les protéines plasmatiques.

Compte tenu des résultats de l'analyse de population des données FC, le V total_d est d'environ 1741 l, grand V_d indique une distribution extravasculaire intense et / ou une liaison du paclitaxel aux protéines tissulaires.

Métabolisme et excrétion. Dans la recherche in vitro en utilisant les microsomes du foie et des tranches de tissus humains a été montré que le paclitaxel est métabolisé principalement avec la formation de 6α-гидроксипаклитаксела, ainsi que deux autres métabolites présents dans de plus petites quantités (3'-n-гидроксипаклитаксела et 6α-3'-n-дигидроксипаклитаксела). La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par les isoenzymes du système cytochrome P450 CYP2C8, CYP3A4, et les deux CYP2C8 et CYP3A4, respectivement.

Chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique après IV goutte à goutte Abraxan pendant 30 minutes à une dose de 260 mg / m² la moyenne cumulative de l'excrétion de l'urine non modifié de la substance active correspondait à 4% du total de la saisie de la dose de médicament, moins de 1% de la dose administree représenté sur les excrétion des métabolites 6α-гидроксипаклитаксел et 3'-n-гидроксипаклитаксел fait clairement apparaître внепочечном usage de la drogue. Le paclitaxel est principalement éliminé par le métabolisme hépatique et l'excrétion biliaire. Lorsque le médicament est administré à une dose thérapeutique de 80 à 300 mg / m² la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel varie de 13 à 30 l / h / m², et le terminal moyen T_1/2 varie de 13 à 27 heures.

Groupes de patients particuliers

Altération de la fonction hépatique. Les résultats des études cliniques ont démontré que l'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 à ≤1,5×VGN) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les paramètres du paclitaxel FC. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à ≤3×VGN) et sévère (bilirubine totale >3 à ≤5×VGN), une diminution du taux d'élimination maximal du paclitaxel de 22-26% et une augmentation de l'ASC moyenne du paclitaxel d'environ 20%.

L'insuffisance hépatique n'a pas affecté la valeur moyenne de C_max paclitaxel. En outre, l'élimination du paclitaxel était inversement corrélée aux indices de bilirubine totale et directement proportionnelle aux indices de concentration plasmatique d'albumine.

La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique n'a montré aucune corrélation entre la fonction hépatique (à partir de la concentration initiale d'albumine ou de bilirubine totale) et la neutropénie, en tenant compte de l'exposition au médicament Abraxan. L'analyse FC n'a pas été réalisée chez des patients présentant une bilirubine totale >5×VGN ou des patients présentant un adénocarcinome pancréatique métastatique (voir «méthode d'administration et de dose»).

La violation de la fonction rénale. L'insuffisance rénale légère à modérée (créatinine cl ≥30 à <90 ml/min) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur le taux d'élimination maximal et l'exposition systémique (ASC et C_max) de paclitaxel. Il n'y a pas assez de données d'analyse FC pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère et il n'y a pas de données pour les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal.

Les patients les plus âgés. Les données des patients âgés de 24 à 85 ans ont été incluses dans l'analyse de la population du médicament abraxan. Ses résultats ont montré que l'âge n'avait aucun effet significatif sur le taux d'élimination maximal et l'exposition systémique (ASC et C_max) de paclitaxel.

Les simulations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques utilisant les données de 125 patients atteints de tumeurs solides étendues ont montré que les patients âgés de plus de 65 ans pourraient être plus prédisposés à développer une neutropénie au cours du premier cycle de traitement, bien que l'âge n'ait pas affecté l'exposition plasmatique au paclitaxel.

Autres facteurs internes. L'analyse basée sur la population du médicament abraxan A démontré que le sexe, la race (mongoloïde par rapport à l'europoïde) et le type de tumeurs solides n'avaient aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique (ASC et C_max) de paclitaxel. L'ASC du paclitaxel chez les patients pesant 50 kg est environ 25% inférieure à celle des patients pesant 75 kg.la signification Clinique de ces données est inconnue.

• Substituts du plasma et d'autres composants sanguins

Des études spéciales sur l'interaction du paclitaxel avec d'autres médicaments n'ont pas été menées. En raison du fait que le métabolisme de paclitaxel en partie опосредован изоферментами CYP2C8 et CYP3A4 du système du cytochrome P450, procédez avec prudence lorsque vous utilisez le médicament Абраксан en collaboration avec les inhibiteurs de ces isoenzymes (y compris le kétoconazole et d'autres antifongiques, des outils dérivés de l'imidazole, l'érythromycine, la cimétidine, la fluoxétine, le gemfibrozil, le ritonavir, le saquinavir, indinavir et le nelfinavir) ou d'inducteurs de ces isoenzymes (y compris la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, efavirenz, névirapine).

Le paclitaxel et la gemcitabine ont différentes voies métaboliques. La clairance du paclitaxel est principalement due au métabolisme catalysé par les isoenzymes CYP2C8 ET CYP3A4, suivie d'une excrétion biliaire, la gemcitabine étant inactivée par la cytidine désaminase, suivie d'une excrétion urinaire. Les études sur l'interaction pharmacocinétique du médicament Abraxan et de la gemcitabine chez l'homme n'ont pas été menées.

Le médicament Abraxan est indiqué en monothérapie du cancer du sein ou en Association avec la gemcitabine pour le traitement de l'adénocarcinome pancréatique (voir «Indications»). Le médicament Abraxan ne doit pas être combiné avec d'autres agents antitumoraux.