Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 06.04.2022
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Acido Zoledronco Mylan
L'Acide Zolédronique
- Prévention des événements squelettiques (fractures pathologiques, compression de la colonne vertébrale, radiothérapie ou chirurgie osseuse, ou hypercalcémie induite par une tumeur) chez les patients adultes atteints de malignités osseuses à un stade avancé.
- Traitement des patients adultes atteints d'hypercalcémie tumorale (HTI).
- Prévention des événements squelettiques (fractures pathologiques, compression de la colonne vertébrale, radiothérapie ou chirurgie osseuse, ou hypercalcémie induite par une tumeur) chez les patients adultes atteints de malignités osseuses à un stade avancé.
- Traitement des patients adultes présentant une hypercalcémie induite par une tumeur (TIH).
Acido Zoledronico Mylan ne doit être prescrit et administré aux patients que par des professionnels de santé expérimentés dans l'administration de bisphosphonates intraveineux. Les Patients traités par Acido Zoledronico Mylan doivent recevoir la notice et la fiche de rappel du patient.
Posologie
Prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées impliquant des os
Les adultes et les personnes âgées
La dose recommandée pour la prévention des événements squelettiques chez les patients atteints de tumeurs malignes osseuses à un stade avancé est de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.
Les Patients doivent également recevoir un supplément de calcium oral de 500 mg et 400 UI de vitamine D par jour.
La décision de traiter les patients atteints de métastases osseuses pour la prévention des événements liés au squelette devrait considérer que le début de l'effet du traitement est de 2-3 mois.
Le traitement de la TIH
Les adultes et les personnes âgées
La dose recommandée en cas d'hypercalcémie (calcium sérique corrigé à l'albumine > 12,0 mg/dL ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique.
Insuffisance rénale
TIH:
Le traitement par Acido Zoledronico Mylan chez les patients atteints d'HTI qui présentent également une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après évaluation des risques et des avantages du traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatinine sérique > 400 µmol/L ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'ITH dont la créatinine sérique est < 400 µmol/L ou < 4,5 mg/dl.
Prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées impliquant des os:
Lors de l'initiation du traitement par Acido Zoledronico Mylan chez les patients présentant un myélome multiple ou des lésions osseuses métastatiques dues à des tumeurs solides, la créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) doivent être déterminées. CLcr est calculé à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule Cockcroft-Gault. Acido Zoledronico Mylan N'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avant l'initiation du traitement, qui est défini pour cette population comme CLcr < 30 ml / min. Dans les essais cliniques avec Acido Zoledronico Mylan, les patients ayant une créatinine sérique > 265 µmol/L ou > 3,0 mg/dl ont été exclus
Pour les patients ayant une fonction rénale normale (définie comme CLcr > 60 ml/min), acide zolédronique 4 mg/100 ml solution pour perfusion peut être administré directement sans autre préparation.).
* Les Doses ont été calculées en supposant une ASC cible de 0,66 (mg-h/l) (CLcr = 75 ml/min). Les doses réduites chez les patients atteints d'insuffisance rénale devraient atteindre la même ASC que celle observée chez les patients présentant une clarté de la créatinine de 75 ml/min.
Après l'initiation du traitement, la créatinine sérique doit être mesurée avant chaque dose d'acide zolédronique Mylan et le traitement doit être interrompu si la fonction rénale s'est détériorée. Dans les essais cliniques, la détérioration réelle a été définie comme costume:
- Chez les patients présentant une créatinine sérique normale (<1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l), une augmentation de 0,5 mg/dL ou 44 µmol/l,
- Pour les patients présentant une créatinine initiale anormale (>1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l), une augmentation de 1,0 mg/dL ou 88 µmol/L.
Dans les études cliniques, le traitement par Acido Zoledronico Mylan n'a été repris que lorsque le taux de créatinine est revenu à moins de 10% de la valeur initiale. Le traitement par Acido Zoledronico Mylan doit être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.
Population pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de l'acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section et 5.1, mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
Mode d'administration
La voie intraveineuse.
Acido Zoledronico Mylan 4 mg/100 ml solution pour perfusion doit être administré en une seule perfusion intraveineuse en au moins 15 minutes.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale, définie comme CLcr > 60 ml/min, l'acide zolédronique 4 mg/100 ml solution pour perfusion ne doit pas être dilué davantage.
Versez préparer des doses réduites chez les patients ayant une clarté de la créatinine initiale ≤ 60 ml/min, reportez-vous au tableau 1 ci-dessous. Retirer du flacon le volume de la solution d'acido Zoledronico Mylan indiqué et le remplacer par un volume égal de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 5%.
Le tableau 1: Préparation de doses réduites D'acido Zoledronico Mylan 4 mg/100 ml solution pour perfusion
Acido Zoledronico Mylan 4 mg / 100 ml solution pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions pour perfusion et doit être administré en une seule solution intraveineuse dans une ligne de perfusion séparée.
Les Patients doivent être bien hydratés avant et après l'administration d'acido Zoledronico Mylan.
Acido Zoledronico Mylan ne doit être prescrit et administré aux patients que par des professionnels de santé expérimentés dans l'administration de bisphosphonates intraveineux. Les Patients traités par Acido Zoledronico Mylan doivent recevoir la notice et la fiche de rappel du patient.
Posologie
Prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées impliquant des os
Les adultes et les personnes âgées
La dose recommandée pour la prévention des événements squelettiques chez les patients atteints de tumeurs malignes osseuses à un stade avancé est de 4 mg d'acido Zoledronico Mylan toutes les 3 à 4 semaines.
Les Patients doivent également recevoir un supplément de calcium oral de 500 mg et 400 UI de vitamine D par jour.
La décision de traiter les patients atteints de métastases osseuses pour la prévention des événements liés au squelette devrait considérer que le début de l'effet du traitement est de 2-3 mois.
Le traitement de la TIH
Les adultes et les personnes âgées
La dose recommandée en cas d'hypercalcémie (calcium sérique corrigé à l'albumine > 12,0 mg/dL ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg d'acido Zoledronico Mylan.
Insuffisance rénale
TIH:
Le traitement par Acido Zoledronico Mylan chez les patients atteints d'HTI qui présentent également une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après évaluation des risques et des avantages du traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatinine sérique > 400 μmol/L ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'ITH dont la créatinine sérique est < 400 μmol/L ou < 4,5 mg/dl.
Prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées impliquant des os:
Lors de l'initiation du traitement par Acido Zoledronico Mylan chez les patients présentant un myélome multiple ou des lésions osseuses métastatiques dues à des tumeurs solides, la créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) doivent être déterminées. CLcr est calculé à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule Cockcroft-Gault. Acido Zoledronico Mylan N'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avant l'initiation du traitement, qui est défini pour cette population comme CLcr < 30 ml / min. Dans les essais cliniques avec Acido Zoledronico Mylan, les patients ayant une créatinine sérique > 265 μmol/L ou > 3,0 mg/dl ont été exclus
):
* Les Doses ont été calculées en supposant une ASC cible de 0,66 (mg-h/l) (CLcr=75 ml/min). Les doses réduites chez les patients atteints d'insuffisance rénale devraient atteindre la même ASC que celle observée chez les patients présentant une clarté de la créatinine de 75 ml/min.
Après l'initiation du traitement, la créatinine sérique doit être mesurée avant chaque dose d'acide zolédronique Mylan et le traitement doit être interrompu si la fonction rénale s'est détériorée. Dans les essais cliniques, la détérioration réelle a été définie comme costume:
Pour les patients ayant une créatinine sérique normale à l'inclusion (<1,4 mg / dl ou < 124 μmol / l), une augmentation de 0,5 mg / dL ou 44 μmol / l,
Pour les patients présentant une créatinine initiale normale (> 1,4 mg/dl ou > 124 μmol/l), une augmentation de 1,0 mg/dL ou 88 μmol / L.
Dans les études cliniques, le traitement par Acido Zoledronico Mylan n'a été repris que lorsque le taux de créatinine est revenu à moins de 10% de la valeur initiale. Le traitement par Acido Zoledronico Mylan doit être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité D'acido Zoledronico Mylan chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n'ont pas été établies.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
Mode d'administration
La voie intraveineuse.
Acido Zoledronico Mylan 4 mg / 5 ml solution à diluer pour perfusion, diluée dans 100 ml , doit être administré en une seule perfusion intraveineuse en au moins 15 minutes.
Instructions pour la préparation de doses réduites D'acido Zoledronico Mylan
Prélever des nations unies volume approprié du concentré nécessaire, comme costume:
- 4,4 ml pour la dose de 3,5 mg dose
- 4,1 ml de dose de 3,3 mg
- 3,8 ml pour la dose de 3,0 mg dose
Acido zoledronico Mylan concentrate ne doit pas être mélangé avec du calcium ou d'autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents tels que la solution de Ringer lactatée, et doit être administré en une seule solution intraveineuse dans une ligne de perfusion séparée.
Les Patients doivent être bien hydratés avant et après l'administration d'acido Zoledronico Mylan.
-
- Allaitement
Général
Les Patients doivent être évalués avant l'administration d'acido Zoledronico Mylan afin de s'assurer qu'ils sont bien hydratés.
L'hyperhydratation doit être évitée chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque.
Les paramètres métaboliques Standard liés à l'hypercalcémie, tels que les taux sérieux de calcium, de phosphate et de magnésium, doivent être surveillés attentivement après l'initiation du traitement par Acido Zoledronico Mylan. En cas d'hypocalcémie, d'hypophosphatémie ou d'hypomagnésémie, un traitement supplémentaire à court terme peut être nécessaire. Les patients atteints d'hypercalcémie non traitée présentent généralement un certain degré d'altération de la fonction rénale, une surveillance attentive de la fonction rénale doit donc être envisagée.
Acide zolédronique Mylan contient le même principe actif que celui trouvé dans Aclasta (acide zolédronique). Les Patients traités par Acido Zoledronico Mylan ne doivent pas être traités par Aclasta ou tout autre bisphosphonate de manière concomitante, les effets combinés de ces agents étant inconnus.
Insuffisance rénale
Les Patients présentant une HTI et des signes de détérioration de la fonction rénale doivent être évalués de manière appropriée en tenant compte de la question de savoir si le bénéfice potentiel du traitement par Acido Zoledronico Mylan l'emporte sur le risque possible.
La décision de traiter les patients atteints de métastases osseuses pour la prévention des événements liés au squelette devrait considérer que le début de l'effet du traitement est de 2-3 mois.
Acido Zoledronico Mylan a été associé à des rapports de dysfonctionnement rénal. Les facteurs qui peuvent augmenter le potentiel de détérioration de la fonction rénale comprennent la déshydratation, l'insuffisance rénale préexistante, les cycles multiples D'acide zolédronique Mylan et d'autres bisphosphonates ainsi que l'utilisation d'autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit avec une dose de 4 mg d'acide zolédronique administrée pendant 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut encore se produire. Une détérioration rénale, une progression vers une insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique. Des augmentations de la créatinine sérique se produisent également chez certains patients avec L'administration chronique D'acido Zoledronico Mylan aux doses recommandées pour la prévention des événements liés au squelette, bien que moins fréquemment
Les taux sérieux de créatinine des Patients doivent être évalués avant chaque dose d ' Acido Zoledronico Mylan. Lors de l'initiation du traitement chez les patients présentant des métastases osseuses présentant une insuffisance rénale légère à modérée, des doses plus faibles d'acide zolédronique sont recommandées. Chez les patients présentant des signes de détérioration rénale au cours du traitement, Acido Zoledronico Mylan doit être retenu. Acido Zoledronico Mylan ne doit être repris que lorsque la créatinine sérique revient à moins de 10% de la valeur initiale. Le traitement par Acido Zoledronico Mylan doit être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement
Compte tenu de l'impact potentiel de l'acide zolédronique sur la fonction rénale, l'absence de données cliniques sur l'innocuité chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (dans les essais cliniques définis comme une créatinine sérique > 400 µmol/L ou > 4,5 mg/dl chez les patients atteints de TIH et > 265 µmol/L ou > 3,0 mg/dl chez les patients atteints de cancer et de métastases osseuses, respectivement) l'utilisation d'acido zoledronico Mylan n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Comme seules des données cliniques limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.
L'ostéonécrose
L'ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ) ont été rapportés de manière peu fréquente dans les essais cliniques et après commercialisation chez des patients recevant Acido Zoledronico Mylan.
Le début du traitement ou d'un nouveau traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions des tissus mous ouverts non cicatrisés dans la bouche, sauf dans les situations d'urgence médicale. Un examen dentaire avec une dentisterie préventive appropriée et une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque sont recommandés avant le traitement par les bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.
Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l'évaluation du risque de développer une LEM:
- Puissance du bisphosphonate (risque plus élevé pour les composés très puissants), voie d'administration (risque plus élevé pour l'administration parentale) et dose cumulative de bisphosphonate.
- Le Cancer, les affections comorbides (par exemple anémie, des troubles de la coagulation, infection), tabagisme.
- Traitements concomitants: chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie du cou et de la tête, corticostéroïdes.
- Antécédents de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,maladie parodontale, procédures dentaires espèces envahissantes (ex. les extractions dentaires et prothèses dentaires mal ajustées.
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à subir des examens dentaires de routine et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tel que Mobilité dentaire, Douleur ou gonflement, ou non cicatrisation des plaies ou Ecoulement pendant le traitement par Acido Zoledronico Mylan.
Pendant le traitement, les procédures dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen attentif et doivent être évitées à proximité de l'administration d'acide zolédronique. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant le traitement par bisphosphonate, la chirurgie dentaire peut exiger la maladie. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'existe aucune donnée permettant de déterminer si l'arrêt du traitement par bisphosphonate réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.
Le plan de prise en charge des patients qui développent une ONJ doit être mis en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien buccal ayant une expertise en ONJ. Une interruption temporaire du traitement à l'acide zolédronique doit être envisagée jusqu'à ce que la maladie se résorbe et que les facteurs de risque contributifs soient atténués dans la mesure du possible.
Ostéonécrose d'autres sites anatomiques
Une ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, principalement en association avec un traitement à long terme. Les facteurs de risque possibles d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou des facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auriculaires, y compris des infections chroniques de l'oreille.
En outre, des cas sporadiques d'ostéonécrose d'autres sites, notamment de la hanche et du fémur, ont été rapportés principalement chez des patients adultes atteints de cancer traités par Acido Zoledronico Mylan.
Douleurs musculo-squelettiques
Après la commercialisation, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportées chez des patients traités par Acido Zoledronico Mylan. Cependant, de tels rapports ont été peu fréquents. Le délai d'apparition des symptômes varie d'un jour à plusieurs mois après le début du traitement. La plupart des patients ont eu un soulagement des symptômes après l'arrêt du traitement. Un sous-groupe a présenté une récidive des symptômes lorsqu'il a été remis en contact avec Acido Zoledronico Mylan ou un autre bisphosphonate.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures pulmonaires subtrochantériques et diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement par bisphosphonate, principalement chez des patients recevant un traitement à long terme pour l'ostéoporose. Ces fractures transversales ou courtes obliques peuvent se produire n'importe où le long du fémur de juste en dessous du petit trochanter à juste au dessus de l'evasement supracondylaire. Ces fractures survivent après un traumatisme minime ou nul et certains patients ressentent une douleur à la cuisse ou à l'aine, souvent associée à des caractéristiques d'imagerie des fractures de stress, des semaines à des mois avant de présenter une fracture maternelle terminée. Les Fractures sont souvent bilatérales, par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités au bisphosphonate qui ont subi une fracture de l'arbre fémoral. Une mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été signalée. L'arrêt du traitement par les bisphosphonates chez les patients soupçonnés d'avoir une fracture atypique du fémur doit être envisagé dans l'attente de l'évaluation du patient, sur la base d'une évaluation individuelle du bénéfice et du risque
Pendant le traitement par bisphosphonate, les patients doivent être invités à signaler toute douleur à la cuisse, à la cuisse ou à l'aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.
L'hypocalcémie
Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par Acido Zoledronico Mylan. Des arythmies cardiaques et des événements indésirables neurologiques (y compris des convulsions, une hypoesthésie et une tétanie) ont été rapportés dans le cadre de cas d'hypocalcémie sévère. Des cas d'hypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être mortelle. La prudence est recommandée lorsque Acido Zoledronico Mylan est administré avec des médicaments connus pour provoquer une hypocalcémie, car ils peuvent avoir un effet synergique entraînant une hypocalcémie sévère. La calcémie doit être mesurée et l'hypocalcémie doit être corrigée avant d'initier le traitement par Acido Zoledronico Mylan. Les Patients doivent être correctement complétés en calcium et en vitamine D
Général
Les Patients doivent être évalués avant l'administration d'acido Zoledronico Mylan afin de s'assurer qu'ils sont bien hydratés.
L'hyperhydratation doit être évitée chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque.
Les paramètres métaboliques Standard liés à l'hypercalcémie, tels que les taux sérieux de calcium, de phosphate et de magnésium, doivent être surveillés attentivement après l'initiation du traitement par Acido Zoledronico Mylan. En cas d'hypocalcémie, d'hypophosphatémie ou d'hypomagnésémie, un traitement supplémentaire à court terme peut être nécessaire.
Les patients atteints d'hypercalcémie non traitée présentent généralement un certain degré d'altération de la fonction rénale, une surveillance attentive de la fonction rénale doit donc être envisagée.
Acido Zoledronco Mylan contient le même principe actif que celui trouvé dans Zometa et Aclasta (Acido Zoledronco Mylan). Les Patients traités par Acido Zoledronico Mylan ne doivent pas être traités par Zometa, Aclasta ou tout autre bisphosphonate concomitamment, les effets combinés de ces agents étant inconnus.
Insuffisance rénale
Les Patients atteints de TIH présentant des signes de détérioration de la fonction rénale doivent être évalués de manière appropriée en tenant compte de la question de savoir si le bénéfice potentiel du traitement par Acido Zoledronico Mylan l'emporte sur le risque possible.
La décision de traiter les patients atteints de métastases osseuses pour la prévention des événements liés au squelette devrait considérer que le début de l'effet du traitement est de 2-3 mois.
Acido Zoledronico Mylan a été associé à des rapports de dysfonctionnement rénal. Les facteurs susceptibles d'augmenter le potentiel de détérioration de la fonction rénale comprennent la déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, des cycles multiples d'équilibre Acido Zoledronico Mylan et d'autres bisphosphonates, ainsi que l'utilisation d'autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit avec une dose de 4 mg D'acide zolédronique Mylan administrée pendant 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut encore survenir. Une détérioration rénale, une progression vers une insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de 4 mg D'acido Zoledronico Mylan
Des augmentations de la créatinine sérique se produisent également chez certains patients ayant une administration chronique d'acido Zoledronico Mylan aux doses recommandées pour la prévention des événements liés au squelette, bien que moins fréquemment.
Les taux sérieux de créatinine des Patients doivent être évalués avant chaque dose d ' Acido Zoledronico Mylan. Lors de l'initiation du traitement chez les patients présentant des métastases osseuses présentant une insuffisance rénale légère à modérée, des doses plus faibles d'équilibre Acido Zoledronico Mylan sont recommandées. Chez les patients présentant des signes de détérioration rénale au cours du traitement, Acido Zoledronico Mylan doit être retenu. Acido Zoledronico Mylan ne doit être repris que lorsque la créatinine sérique revient à moins de 10% de la valeur initiale. Le traitement par Acido Zoledronico Mylan doit être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement
Insuffisance hépatique
Comme seules des données cliniques limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.
L'ostéonécrose
L'ostéonécrose de la mâchoire
Une ostéonécrose de la mâchoire (ONJ) a été rapportée de manière peu fréquente dans les essais cliniques et après commercialisation chez des patients recevant Acido Zoledronico Mylan.
Le début du traitement ou d'un nouveau traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions des tissus mous ouverts non cicatrisés dans la bouche, sauf dans les situations d'urgence médicale. Un examen dentaire avec une dentisterie préventive appropriée et une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque sont recommandés avant le traitement par les bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.
Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l'évaluation du risque de développer une LEM:
- Puissance du bisphosphonate (risque plus élevé pour les composés très puissants), voie d'administration (risque plus élevé pour l'administration parentale) et dose cumulative de bisphosphonates.
- Le Cancer, les affections comorbides (par exemple anémie, des troubles de la coagulation, infection), tabagisme.
- Traitements concomitants: chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie du cou et de la tête, corticostéroïdes.
- Antécédents de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,maladie parodontale, procédures dentaires espèces envahissantes (ex. les extractions dentaires et prothèses dentaires mal ajustées
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à subir des examens dentaires de routine et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tel que Mobilité dentaire, Douleur ou gonflement, ou non cicatrisation des plaies ou Ecoulement pendant le traitement par Acido Zoledronico Mylan.
Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen attentif et doivent être évitées à proximité de l'administration d'acido Zoledronico Mylan. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant le traitement par bisphosphonate, la chirurgie dentaire peut exiger la maladie. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'existe aucune donnée permettant de déterminer si l'arrêt du traitement par bisphosphonate réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.
Le plan de prise en charge des patients qui développent une ONJ doit être mis en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien buccal ayant une expertise en ONJ. Une interruption temporaire du traitement par Acido Zoledronico Mylan doit être envisagée jusqu'à ce que la maladie se résorbe et que les facteurs de risque contributifs soient atténués dans la mesure du possible.
Ostéonécrose d'autres sites anatomiques
Une ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, principalement en association avec un traitement à long terme. Les facteurs de risque possibles d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou des facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auriculaires, y compris des infections chroniques de l'oreille.
En outre, des cas sporadiques d'ostéonécrose d'autres sites, notamment de la hanche et du fémur, ont été rapportés principalement chez des patients adultes atteints de cancer traités par Acido Zoledronico Mylan.
Douleurs musculo-squelettiques
Après la commercialisation, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportées chez des patients traités par Acido Zoledronico Mylan. Cependant, de tels rapports ont été peu fréquents.
Le délai d'apparition des symptômes varie d'un jour à plusieurs mois après le début du traitement. La plupart des patients ont eu un soulagement des symptômes après l'arrêt du traitement. Un sous-groupe a présenté une récidive des symptômes lorsqu'il a été remis en contact avec Acido Zoledronico Mylan ou un autre bisphosphonate.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures pulmonaires subtrochantériques et diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement par bisphosphonate, principalement chez des patients recevant un traitement à long terme pour l'ostéoporose. Ces fractures transversales ou courtes obliques peuvent se produire n'importe où le long du fémur de juste en dessous du petit trochanter à juste au dessus de l'evasement supracondylaire. Ces fractures survivent après un traumatisme minime ou nul et certains patients ressentent une douleur à la cuisse ou à l'aine, souvent associée à des caractéristiques d'imagerie des fractures de stress, des semaines à des mois avant de présenter une fracture maternelle terminée. Les Fractures sont souvent bilatérales, par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités au bisphosphonate qui ont subi une fracture de l'arbre fémoral. Une mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été signalée. L'arrêt du traitement par les bisphosphonates chez les patients soupçonnés d'avoir une fracture atypique du fémur doit être envisagé dans l'attente de l'évaluation du patient, sur la base d'une évaluation individuelle du bénéfice et du risque
Pendant le traitement par bisphosphonate, les patients doivent être invités à signaler toute douleur à la cuisse, à la cuisse ou à l'aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.
L'hypocalcémie
Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par Acido Zoledronico Mylan. Des arythmies cardiaques et des événements indésirables neurologiques (y compris des convulsions, une hypoesthésie et une tétanie) ont été rapportés dans le cadre de cas d'hypocalcémie sévère. Des cas d'hypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être mortelle. La prudence est recommandée lorsque Acido Zoledronico Mylan est administré avec des médicaments connus pour provoquer une hypocalcémie, car ils peuvent avoir un effet synergique entraînant une hypocalcémie sévère. La calcémie doit être mesurée et l hypocalcémie doit être corrigée avant d initier le traitement par Acido Zoledronico Mylan. Les Patients doivent être correctement complétés en calcium et en vitamine D
Les effets indésirables, tels que les étourdissements et la somnolence, peuvent avoir une influence sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines, par conséquent, la prudence doit être exercée lors de L'utilisation D'Acido Zoledronico Mylan ainsi que de la conduite et de l'utilisation de machines.
Résumé du profil de sécurité
Dans les trois jours suivant l'administration d'acido Zoledronico Mylan, une réaction en phase aiguë a souvent été rapportée, avec des symptômes tels que douleurs osseuses, fièvre, fatigue, arthralgie, myalgie, rigueurs et arthrite avec gonflement articulaire ultérieur, ces symptômes disparaissent généralement en quelques jours (voir description des effets indésirables sélectionnés).
Voici les risques importants identifiés avec Acido Zoledronico Mylan dans les indications approuvées:
Insuffisance rénale, ostéonécrose de la mâchoire, réaction en phase aiguë, hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie, maladie pulmonaire interstitielle. Les fréquences pour chacun de ces risques identifiés sont indiquées au Tableau 2.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants, énumérés dans le tableau 2, ont été accumulés lors des études cliniques et des rapports post-commercialisation après un traitement principalement chronique par 4 mg d'acide zolédronique:
Le tableau 2
Les effets indésirables sont classés par fréquence, la plus fréquente en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 à <1/10), Peu fréquent (>1/1 000 à <1/100), rare (>1/10 000 à <1/1 000), Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Description de certains effets indésirables
Modification de la fonction rénale
Acido Zoledronico Mylan a été associé à des rapports de dysfonctionnement rénal. Dans une analyse groupée des données de sécurité des essais D'enregistrement D'acide zolédronique Mylan pour la prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes osseuses à un stade avancé, la fréquence des événements indésirables soupçonnés d'être liés à acide zolédronique Mylan (effets indésirables) était la suivante: myélome multiple (3.2%), le cancer de la prostate (3.1%), le cancer du sein (4.3%), les tumeurs pulmonaires et autres tumeurs solides (3.2%). Les facteurs qui peuvent augmenter le potentiel de détérioration de la fonction rénale comprennent la déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, des cycles multiples D'acide zolédronique Mylan ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques ou l'utilisation d'un temps de perfusion plus court que celui actuellement recommandé. Une détérioration rénale, une progression vers une insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique
L'ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux traités par des médicaments inhibant la résorption osseuse, tels que L'acide zolédronique Mylan. Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes et présentaient des signes d'infection locale, y compris une ostéomyélite. La majorité des rapports font référence à des patients atteints de cancer à la suite d'examens dentaires ou d'autres chirurgies dentaires.
La Fibrillation auriculaire
Dans un essai contrôlé randomisé en double aveugle de 3 ans qui a évalué l'efficacité et la sécurité de l'acide zolédronique 5 mg une fois par an vs. placebo dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique (PMO), l'incidence globale de la fibrillation auriculaire était de 2.5% (96 sur 3 862) et 1.9% (75 sur 3 852) chez les patients recevant 5 mg d'acide zolédronique et un placebo, respectivement. Le taux de fibrillation auriculaire effets indésirables graves était de 1.3% (51 sur 3 862) et 0.6% (22 sur 3 852) chez les patients recevant 5 mg d'acide zolédronique et un placebo, respectivement. Le déséquilibre observé dans cet essai n'a pas été observé dans d'autres essais avec L'acide zolédronique, y compris ceux avec Acido Zolédronico Mylan (acide zolédronique) 4 mg toutes les 3-4 semaines chez les patients en oncologie. Le mécanisme derrière l'incidence accumulée de la fibrillation auriculaire dans cet essai clinique unique, hne inconnu
Réaction en phase aiguë
Cette réaction indescriptible au médicament consiste en une constellation de symptômes comprenant de la fièvre, des myalgies, des maux de tête, des douleurs aux extrémités, des nausées, des vomissements, des diarrhées, des arthralgies et de l'arthrite avec gonflement articulaire ultérieur. Le temps d'apparition est â ‰ ¤ 3 jours post-Acido zoledronico Mylan perfusion, et la réaction est également appelée en utilisant les termes € œflu-likeâ€symptoms ou € œpost-doseâ € symptoms symptoms.
Fractures atypiques du fémur
Au cours de l'expérience post-commercialisation, les réactions suivantes ont été rapportées (fréquence rare):
Fractures fémorales subtrochantériques et diaphysaires atypiques (réaction irréalisable de classe bisphopsphonate).
Effets indésirables liés à l'hypocalcémie
L'hypocalcémie est un risque identifié important avec Acido Zoledronico Mylan dans les indications approuvées. Sur la base de l'examen des essais cliniques et des cas post-commercialisation, il existe suffisamment de preuves pour établir une association entre le traitement par Acido Zoledronico Mylan, l'événement d'hypocalcémie signalé et le développement secondaire d'arythmie cardiaque. En outre, il existe des preuves d'une association entre l'hypocalcémie et les événements neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, y compris les convulsions, l'hypoesthésie et la tétanie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.
Résumé du profil de sécurité
Dans les trois jours suivant l'administration d'acido Zoledronico Mylan, une réaction en phase aiguë a souvent été rapportée, avec des symptômes tels que douleurs osseuses, fièvre, fatigue, arthralgie, myalgie, rigueurs et arthrite avec gonflement articulaire ultérieur, ces symptômes disparaissent généralement en quelques jours (voir description des effets indésirables sélectionnés).
Voici les risques importants identifiés avec Acido Zoledronico Mylan dans les indications approuvées:
Insuffisance rénale, ostéonécrose de la mâchoire, réaction en phase aiguë, hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie, maladie pulmonaire interstitielle. Les fréquences pour chacun de ces risques identifiés sont indiquées dans le tableau 1.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants, énumérés dans le tableau 1, ont été accumulés lors des études cliniques et des rapports post-commercialisation après un traitement essentiellement chronique par 4 mg D'acido Zoledronico Mylan:
Le tableau 1
Les effets indésirables sont classés par fréquence, les plus fréquents en premier, selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), Peu fréquents (>1/1,000, <1/100), rare (>1/10,000, <1/1,000), Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).
Description de certains effets indésirables
Modification de la fonction rénale
Acido Zoledronico Mylan a été associé à des rapports de dysfonctionnement rénal. Dans une analyse groupée des données de sécurité des essais D'enregistrement D'acide zolédronique Mylan pour la prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes osseuses à un stade avancé, la fréquence des événements indésirables soupçonnés d'être liés à acide zolédronique Mylan (effets indésirables) était la suivante: myélome multiple (3.2%), le cancer de la prostate (3.1%), le cancer du sein (4.3%), les tumeurs pulmonaires et autres tumeurs solides (3.2%). Les facteurs qui peuvent augmenter le potentiel de détérioration de la fonction rénale comprennent la déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, des cycles multiples D'acide zolédronique Mylan ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques ou l'utilisation d'un temps de perfusion plus court que celui actuellement recommandé. Une détérioration rénale, une progression vers une insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de 4 mg D'acido Zoledronico Mylan
L'ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux traités par des médicaments inhibant la résorption osseuse, tels que L'acide zolédronique Mylan. Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes et présentaient des signes d'infection locale, y compris une ostéomyélite. La majorité des rapports font référence à des patients atteints de cancer à la suite d'examens dentaires ou d'autres chirurgies dentaires.
La Fibrillation auriculaire
Dans un essai contrôlé randomisé en double aveugle de 3 ans qui a évalué L'efficacité et la sécurité D'acido Zoledronico Mylan 5 mg une fois par an vs. placebo dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique (PMO), l'incidence globale de la fibrillation auriculaire était de 2.5% (96 sur 3 862) et 1.9% (75 sur 3 852) chez les patients recevant Acido Zoledronico Mylan 5 mg et le placebo, respectivement. Le taux de fibrillation auriculaire effets indésirables graves était de 1.3% (51 sur 3 862) et 0.6% (22 sur 3 852) chez les patients recevant Acido Zoledronico Mylan 5 mg et le placebo, respectivement. Le déséquilibre observé dans cet essai n'a pas été observé dans d'autres essais avec Acido Zoledronico Mylan, y compris ceux avec Acido Zoledronico Mylan 4 mg toutes les 3-4 semaines chez des patients en oncologie. Le mécanisme derrière l'incidence accumulée de la fibrillation auriculaire dans cet essai clinique unique, hne inconnu
Réaction en phase aiguë
Cette réaction indescriptible au médicament consiste en une constellation de symptômes comprenant de la fièvre, des myalgies, des maux de tête, des douleurs aux extrémités, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des arthralgies et de l'arthrite avec gonflement articulaire ultérieur. Le temps d'apparition est â ‰ ¤ 3 jours post-Acido zoledronico Mylan perfusion, et la réaction est également appelée en utilisant les termes € œflu-likeâ€symptoms ou € œpost-doseâ € symptoms symptoms.
Fractures atypiques du fémur
Au cours de l'expérience post-commercialisation, les réactions suivantes ont été rapportées (fréquence rare): fractures moléculaires Subtrochantériques et diaphysaires atypiques (effet irréversible de classe bisphosphonate).
Effets indésirables liés à l'hypocalcémie
L'hypocalcémie est un risque identifié important avec Acido Zoledronico Mylan dans les indications approuvées. Sur la base de l'examen des essais cliniques et des cas post-commercialisation, il existe suffisamment de preuves pour établir une association entre le traitement par Acido Zoledronico Mylan, l'événement d'hypocalcémie signalé et le développement secondaire d'arythmie cardiaque. En outre, il existe des preuves d'une association entre l'hypocalcémie et les événements neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, y compris les convulsions, l'hypoesthésie et la tétanie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
L'expérience clinique en cas de surdosage aigu D'acido Zoledronico Mylan est limitée. L'administration de doses allant jusqu'à 48 mg d'acide zolédronique erreur a été signalée. Les Patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées doivent être surveillés attentivement, car une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies de l'électrolyte sérique (y compris le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été observées. En cas d'hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées selon les indications cliniques.
L'expérience clinique en cas de surdosage aigu D'acido Zoledronico Mylan est limitée. L'administration de doses allant jusqu'à 48 mg d'acido Zoledronico Mylan par erreur a été rapportée. Les Patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées doivent être surveillés attentivement, car une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies de l'électrolyte sérique (y compris le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été observées. En cas d'hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées selon les indications cliniques.
Classe pharmacothérapeutique: médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonates, code ATC: M05BA08
L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur les os. Il est un inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique.
L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'OS minéralisé, mais le mécanisme moléculaire précis conduisant à l'interdiction de l'activité ostéoclastique n'est pas encore clair. Dans les études animales à long terme, l'acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans affecter négativement la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'OS.
En plus d'être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l'acide zolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement des maladies osseuses métastatiques. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études précliniques:
- In vivo: Inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique, qui modifie le microenvironnement de la moelle osseuse, le rendant moins propice à la croissance des cellules tumorales, à l'activité anti-angiogénique et à l'activité anti-douleur.
- In vitro: Inhibition de la prolifération des ostéoblastes, activité cytostatique et pro-apoptotique directe sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique avec d'autres médicaments anticancéreux, activité anti-adhérence/invasion.
Résultats de l'essai clinique dans la prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées impliquant des os
La première étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a comparé l'acide zolédronique 4 mg au placebo pour la prévention des événements liés au squelette (ers) chez les patients atteints d'un cancer de la prostate. L'acide zolédronique 4 mg a considérablement réduit la proportion de patients présentant au moins un événement squelettique (ERS), retardé le délai médian jusqu'au premier ERS de > 5 mois et réduit l'incidence annuelle des événements par patient-taux de morbidité squelettique. L'analyse d'événements multiples a montré une réduction de 36% du risque de développement de SREs dans le groupe acide zolédronique 4 mg par rapport au placebo. Les Patients recevant de l'acide zolédronique 4 mg ont rapporté moins d'augmentation de la douleur que ceux recevant le placebo, et la différence a atteint une signification aux mois 3, 9, 21 et 24. Moins de patients atteints d'acide zolédronique 4 mg ont subi des fractures pathologiques. Les effets du traitement ont été moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d'efficacité sont fournis dans le tableau 3
Dans une deuxième étude portant sur des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou de la prostate, l'acide zolédronique 4 mg a réduit de manière significative la proportion de patients atteints d'une ERS, retardé de plus de 2 mois le délai médian jusqu'à la première ERS et réduit le taux de morbidité squelettique. L'analyse d'événements multiples a montré une réduction de 30,7% du risque de développement de SREs dans le groupe acide zolédronique 4 mg par rapport au placebo. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 4.
* Comprendre les fractures vertes et non vertes
** Prendre en compte tous les événements squelettiques, le nombre total ainsi que le temps de chaque événement pendant le procès
NR non atteint
NA Sans objet
* Comprendre les fractures vertes et non vertes
** Prendre en compte tous les événements squelettiques, le nombre total ainsi que le temps de chaque événement pendant le procès
NR non atteint
NA Sans objet
Dans un troisième essai randomisé de phase III en double aveugle, 4 mg d'acide zolédronique ou 90 mg de pamidronate toutes les 3 à 4 semaines ont été comparées chez des patientes atteintes d'un myélome multiple ou d'un cancer du sein présentant au moins une lésion osseuse. Les résultats ont démontré que l'acide zolédronique à 4 mg présentait une efficacité comparable à celle du pamidronate à 90 mg dans la prévention du SREs. L'analyse des événements multiples a révélé une réduction significative du risque de 16% chez les patients traités par acide zolédronique 4 mg par rapport aux patients recevant du pamidronate. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 5
* Comprendre les fractures vertes et non vertes
** Prendre en compte tous les événements squelettiques, le nombre total ainsi que le temps de chaque événement pendant le procès
NR non atteint
NA Sans objet
Acide zolédronique 4 mg a également été étudié dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo chez 228 patientes présentant des métastases osseuses documentées provenant d'un cancer du sein afin d'évaluer l'effet de 4 mg d'acide zolédronique sur le taux d'événements liés au squelette (ERS), calculé comme le nombre total D'événements ERS (à l'exclusion de l'hypercalcémie et ajusté pour tenir compte de la fracture antérieure), divisé par la période de risque totale. Les Patients ont reçu la dose de 4 mg d'acide zolédronique ou un placebo toutes les quatre semaines pendantes onu, une. Les Patients ont été répartis uniformément entre les groupes traités à l'acide zolédronique et les groupes placebo
Le taux d'ERS (événements / personne année) était de 0,628 pour l'acide zolédronique et de 1,096 pour le placebo. La proportion de patients présentant au moins un ERS (hors hypercalcémie) était de 29,8% dans le groupe traité par l'acide zolédronique contre 49,6% dans le groupe placebo (p = 0,003). Le délai médian d'apparition du premier SRE n'a pas été atteint dans le bras traité à l'acide zolédronique à la fin de l'étude et a été significativement prolongé par rapport au placebo (p = 0,007). L'acide zolédronique 4 mg a réduit le risque de SREs de 41% dans une analyse d'événements multiples (rapport de risque=0,59, p=0,019) par rapport au placebo
Dans le groupe traité à l'acide zolédronique, une amélioration statistique significative des scores de douleur (en utilisant le Bref inventaire de la douleur, BPI) a été observée à 4 semaines et à chaque moment ultérieur de l'étude, par rapport au placebo (Figure 1). Le score de la douleur pour l'acide zolédronique était constamment inférieur à la valeur initiale et la réduction de la douleur s'accompagnait d'une tendance à la réduction du score des analgésiques.
Figure 1: variations moyennes des scores BPI par rapport au niveau de référence. Des différences statistiquement significatives sont marquées (*p<0,05) pour les comparaisons entre les traitements (4 mg d'acide zolédronique par rapport au placebo)
Résultats des essais cliniques dans le traitement de la TIH
Les études cliniques sur l'hypercalcémie induite par les tumeurs (TIH) ont démontré que l'effet de l'acide zolédronique se caractérise par une diminution de la calcification sérique et de l'extraction urinaire de calcium. Dans les études de Phase I portant sur la détermination des doses chez des patients atteints d'hypercalcémie d'origine tumorale légère à modérée, les doses efficaces testées se situaient entre 1,2 et 2,5 mg environ.
Pour évaluer les effets de 4 mg d'acide zolédronique par rapport au pamidronate 90 mg, les résultats de deux études pivotales multicentriques chez des patients atteints de TIH ont été combinés dans une analyse pré-planifiée. La normalisation de la calcification sérique corrigée a été plus rapide au jour 4 verser 8 mg d'acide zolédronique et au jour 7, verser 4 mg et 8 mg d'acide zolédronique. Les taux de réponses suivantes ont été observés:
Tableau 6: Proportion de répondants complets par jour dans les études combinées de TIH
Le temps médian avant la normocalcémie était de 4 jours. Le délai médian de rechute (ré-augmentation du taux de calcium sérique corrigé à l'albumine > 2,9 mmol/l) était de 30 à 40 jours pour les patients traités par l'acide zolédronique contre 17 jours pour ceux traités par le pamidronate 90 mg (valeurs p: 0,001 pour 4 mg et 0,007 pour 8 mg d'acide zolédronique). Il n'y avait pas de différences statistiquement significatives entre les deux doses d'acide zolédronique.
Dans les essais cliniques, 69 patients qui ont reçu ou qui étaient réfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4 mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg) ont été retirés avec 8 mg d'acide zolédronique. Le taux de réponse chez ces patients était d'environ 52%. Étant donné que ces patients ont été retirés avec la dose de 8 mg seulement, il n'y a pas de données disponibles permettant une comparaison avec la dose de 4 mg d'acide zolédronique.
Dans les essais cliniques menés chez des patients présentant une hypercalcémie induite par une tumeur (TIH), le profil de tolérance Global dans les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 et 8 mg et pamidronate 90 mg) était similaire en termes de types et de gravité.
Population pédiatrique
Résultats de l'essai clinique dans le traitement de l'ostéogenèse imparfaite sévère chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans
Les effets de l'acide zolédronique intraveineux dans le traitement de patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant une ostéogenèse imparfaite sévère (types I, III et IV) ont été comparés au pamidronate intraveineux dans une étude internationale, multicentrique, randomisée, ouverte, portant respectivement sur 74 et 76 patients dans chaque groupe de traitement. La période de traitement de l'étude a été de 12 mois précédée d'une période de dépistage de 4 à 9 semaines au cours de laquelle des suppléments de vitamine D et de calcium élémentaire ont été pris pendant au moins 2 semaines. Dans le programme clinique les patients âgés de 1 à < 3 ans ont reçu 0.025 mg / kg d'acide zolédronique (jusqu'à une dose unique maximale de 0.35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 sna ont reçu 0.05 mg / kg d'acide zolédronique (jusqu'à une dose unique maximale de 0.83 mg) tous les 3 mois. Une étude d'extension a été menée afin d'examiner l'innocuité générale et réelle à long terme de l'acide zolédronique une fois par an ou deux fois par an au cours de la période de traitement d'extension de 12 mois chez les enfants ayant terminé un an de traitement par l'acide zolédronique ou le pamidronate dans l'étude de base
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la variation en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire par rapport aux valeurs initiales après 12 mois de traitement. Les effets estimés du traitement sur la DMO étaient similaires, mais la conception de l'essai n'était pas suffisamment robuste pour établir une efficacité non inférieure pour l'acide zolédronique. En particulier il n'y avait aucune preuve claire d'efficacité sur l'incidence de fracture ou sur la douleur. Fracture des effets irréversibles des os longs des membres inférieurs ont été rapportés chez environ 24% (fémur) et 14% (tibia) des patients traités à l'acide zolédronique vs 12% et 5% des patients traités au pamidronate présentant une ostéogenèse imparfaite sévère, indépendamment du type de maladie et de la causalité, mais l'incidence globale des fractures était comparable pour les patients traités à l'acide zolédronique et au pamidronate: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L'interprétation du risque de fracture est confondue par le fait que les fractures sont des événements courants chez les patients atteints d'ostéogenèse sévère imparfaite dans le cadre du processus de la maladie
Le type d'effets indésirables observés dans cette population était similaire à ceux observés précédemment chez les adultes atteints de tumeurs malignes à un stade avancé impliquant l'OS. Les effets indésirables classés sous les rubriques de fréquence, sont présentés dans le tableau 7. La traditionnelle classification know he utilisée: très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, <1/10), peu fréquemment (>1/1 000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 7: Effets indésirables observés chez les enfants atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère1
1 Les effets indésirables survenant avec des fréquences < 5% ont été évalués médicalement et il a été démontré que ces cas sont compatibles avec le profil d'innocuité bien établi D'acido Zoledronico Mylan
Chez les enfants atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère, l'acide zolédronique semble être associé à des risques plus prononcés de réaction en phase aiguë, d'hypocalcémie et de tachycardie inexpliquée par rapport au pamidronate, mais cette différence a diminué après des perfusions ultérieures.
Classe pharmacothérapeutique: médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonates, code ATC: M05 BA 08.
Acido Zoledronico Mylan appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur les os. Il est un inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique.
L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'OS minéralisé, mais le mécanisme moléculaire précis conduisant à l'interdiction de l'activité ostéoclastique n'est pas encore clair. Dans les études animales à long terme, Acido Zoledronico Mylan inhibe la résorption osseuse sans affecter négativement la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'OS.
En plus d'être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, Acido Zoledronico Mylan possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement des maladies osseuses métastatiques. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études précliniques:
- In vivo: Inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique, qui modifie le microenvironnement de la moelle osseuse, le rendant moins propice à la croissance des cellules tumorales, à l'activité anti-angiogénique et à l'activité anti-douleur.
- In vitro: Inhibition de la prolifération des ostéoblastes, activité cytostatique directe et pro-apoptotique sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique avec d'autres médicaments anticancéreux, activité anti-adhérence/invasion.
Résultats de l'essai clinique dans la prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées impliquant des os
La première étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a comparé Acido Zoledronico Mylan 4 mg au placebo pour la prévention des événements squelettiques (ers) chez les patients atteints d'un cancer de la prostate. Acido Zoledronico Mylan 4 mg a considérablement réduit la proportion de patients présentant au moins un événement squelettique (ERS), retardé le délai médian jusqu'au premier ERS de > 5 mois et réduit l'incidence annuelle des événements par patient-taux de morbidité squelettique. L'analyse d'événements multiples a montré une réduction du risque de 36% dans le développement de SREs dans le groupe Acido Zoledronico Mylan par rapport au placebo. Les Patients recevant Acido Zoledronico Mylan ont rapporté moins d'augmentation de la douleur que ceux recevant le placebo, et la différence a atteint une signification aux mois 3, 9, 21 et 24. Moins de patients D'acido Zoledronico Mylan ont subi des fractures pathologiques. Les effets du traitement ont été moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d'efficacité sont fournis dans le tableau 2
Dans une deuxième étude incluant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou de la prostate, Acido Zoledronico Mylan 4 mg a réduit de manière significative la proportion de patients atteints d'une uma, retardé le délai médian jusqu'à la première uma de plus de 2 mois et réduit le taux de morbidité squelettique. L'analyse d'événements multiples a montré une réduction de 30,7% du risque de développement de SREs dans le groupe Acido Zoledronico Mylan par rapport au placebo. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 3.
Le tableau 2: Résultats d'efficacité (patients atteints de cancer de la prostate recevant un traitement hormonal)
* Comprendre les fractures vertes et non vertes
** Prendre en compte tous les événements squelettiques, le nombre total ainsi que le temps de chaque événement pendant le procès
NR non atteint
NA Sans objet
Le tableau 3: Résultats d'efficacité (tumeurs solides autres que le cancer du sein ou de la prostate)
* Comprendre les fractures vertes et non vertes
** Prendre en compte tous les événements squelettiques, le nombre total ainsi que le temps de chaque événement pendant le procès
NR non atteint
NA Sans objet
Dans un troisième essai randomisé de phase III en double aveugle, 4 mg D'acido Zoledronico Mylan ou 90 mg de pamidronate toutes les 3 à 4 semaines ont été comparées chez des patientes atteintes d'un myélome multiple ou d'un cancer du sein présentant au moins une lésion osseuse. Les résultats ont démontré Qu'acido Zoledronico Mylan 4 mg a montré une efficacité comparable à 90 mg de pamidronate dans la prévention du SREs. L'analyse des événements multiples a révélé une réduction significative du risque de 16% chez les patients traités par Acido Zoledronico Mylan 4 mg par rapport aux patients recevant du pamidronate. Les résultats d'efficacité sont présentés au Tableau 4
Tableau 4: Résultats d'efficacité (cancer du sein et patients atteints de myélome multiple)
* Comprendre les fractures vertes et non vertes
** Prendre en compte tous les événements squelettiques, le nombre total ainsi que le temps de chaque événement pendant le procès
NR non atteint
NA Sans objet
Acido Zoledronico Mylan a également été étudié dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo chez 228 patientes présentant des métastases osseuses documentées du cancer du sein afin d'évaluer l'effet d'acido Zoledronico Mylan sur le taux d'événements liés au squelette (ERS), calculé comme le nombre total D'événements ERS (à l'exclusion de hypercalcémie et ajusté pour tenir compte des fractures antérieures), divisé par la période de risque totale. Les Patients ont reçu 4 mg D'acido Zoledronico Mylan ou un placebo toutes les quatre semaines pendant un an. Les Patients ont été répartis uniformément entre les groupes traités par Acido Zoledronico Mylan et placebo
Le taux d'ERS (événements/personne-année) était de 0,628 pour Acido Zoledronico Mylan et de 1,096 pour le placebo. La proportion de patients présentant au moins un uma (hors hypercalcémie) était de 29,8% dans le groupe traité par Acido Zoledronico Mylan contre 49,6% dans le groupe placebo (p = 0,003). Le délai médian d'apparition du premier SRE n'a pas été atteint dans le bras traité par Acido Zoledronico Mylan à la fin de l'étude et a été significativement prolongé par rapport au placebo (p = 0,007). Acido Zoledronico Mylan a réduit le risque de SREs de 41% dans une analyse d'événements multiples (rapport de risque=0,59, p=0,019) par rapport au placebo
Dans le groupe traité par Acido Zoledronico Mylan, une amélioration statistique significative des scores de douleur (en utilisant le Brief Pain Inventory, BPI) a été observée à 4 semaines et à chaque moment ultérieur de l'étude, par rapport au placebo (Figure 1). Le score de douleur pour Acido Zoledronico Mylan était systématiquement inférieur à la valeur initiale et la réduction de la douleur s'est accompagnée d'une tendance à la réduction du score des analgésiques.
La Figure 1: Variations moyennes des scores BPI par rapport à la base. Des différences statistiquement significatives sont marquées.
(*p < 0,05) pour les comparaisons entre les traitements (4 mg Acido Zoledronico Mylan vs Placebo)
Résultats des essais cliniques dans le traitement de la TIH
Les études cliniques sur l'hypercalcémie induite par les tumeurs (TIH) ont montré que l'effet d'acido Zoledronico Mylan se caractérise par une diminution de la calcification sérique et de l'extraction urinaire de calcium. Dans les études de Phase I portant sur la détermination des doses chez des patients atteints d'hypercalcémie d'origine tumorale légère à modérée, les doses efficaces testées se situaient entre 1,2 et 2,5 mg environ.
Pour évaluer les effets de 4 mg d'acide zolédronique Mylan par rapport au pamidronate 90 mg, les résultats de deux études pivotales multicentriques chez des patients atteints de TIH ont été combinés dans une analyse pré-planifiée. Une normalisation plus rapide de la calcémie corrigée a été observée au jour 4 versez de l'équilibre Acido Zoledronico Mylan 8 mg et au jour 7 verser de l'équilibre Acido Zoledrico Mylan 4 mg et 8 mg. Les taux de réponses suivantes ont été observés:
Tableau 5: Proportion de répondants complets par jour dans les études combinées de TIH
Le temps médian avant la normocalcémie était de 4 jours. Le délai médian de rechute (ré-augmentation de la calcémie corrigée de l'albumine > 2,9 mmol/l) était de 30 à 40 jours pour les patients traités par acide zolédronique Mylan contre 17 jours pour ceux traités par pamidronate 90 mg (valeurs p: 0,001 pour 4 mg et 0,007 pour 8 mg d'acide zolédronique Mylan). Il n'y a pas eu de différences statistiquement significatives entre les deux doses d'acido Zoledronico Mylan.
Au cours des essais cliniques, 69 patients ayant reçu ou ayant été réfractaires au traitement initial (Acido Zoledronico Mylan 4 mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg) ont été retirés avec Acido Zoledronico Mylan 8 mg. Le taux de réponse chez ces patients était d'environ 52%. Étant donné que ces patients ont été retirés avec la dose de 8 mg seulement, il n'existe pas de données permettant une comparaison avec la dose de 4 mg d'acido Zoledronico Mylan.
Dans les essais cliniques menés chez des patients présentant une hypercalcémie induite par une tumeur (TIH), le profil de tolérance global des trois groupes de traitement (Acido Zoledronico Mylan 4 et 8 mg et pamidronate 90 mg) était similaire en termes de types et de gravité.
Population pédiatrique
Résultats de l'essai clinique dans le traitement de l'ostéogenèse imparfaite sévère chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans
Les effets de L'acide zolédronique Mylan par voie intraveineuse dans le traitement de patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant une ostéogenèse imparfaite sévère (types I, III et IV) ont été comparés au pamidronate par voie intraveineuse dans une étude internationale, multicentrique, randomisée, en Ouvert, portant respectivement sur 74 et 76 patients dans chaque groupe de traitement. La période de traitement de l'étude a été de 12 mois précédée d'une période de dépistage de 4 à 9 semaines au cours de laquelle des suppléments de vitamine D et de calcium élémentaire ont été pris pendant au moins 2 semaines. Dans le programme clinique les patients âgés de 1 à < 3 ans ont reçu 0.025 mg/kg Acido Zoledronico Mylan (jusqu'à une dose unique maximale de 0.35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 sna ont reçu 0.05 mg/kg Acido Zoledronico Mylan (jusqu'à une dose unique maximale de 0.83 mg) tous les 3 mois. Une étude d'extension a été menée afin d'examiner l'innocence générale et réelle à long terme d'acido Zoledronico Mylan une fois par an ou deux fois par an au cours de la période de traitement d'extension de 12 mois chez les enfants ayant terminé un an de traitement par Acido Zoledronico Mylan ou pamidronate dans l'étude de base.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la variation en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire par rapport aux valeurs initiales après 12 mois de traitement. Les effets du traitement estimés sur la DMO étaient similaires, mais la conception de l'essai n'était pas suffisamment robuste pour établir une efficacité non inférieure pour Acido Zoledronico Mylan. En particulier il n'y avait aucune preuve claire d'efficacité sur l'incidence de fracture ou sur la douleur. Fractures des effets irréversibles des os longs des membres inférieurs ont été rapportés chez environ 24% (fémur) et 14% (tibia) des patients traités par Acido Zoledronico Mylan contre 12% et 5% des patients traités par pamidronate présentant une ostéogenèse imparfaite sévère, indépendamment du type de maladie et de la causalité, mais l'incidence globale des fractures était comparable pour les patients traités par Acido zoledronico Mylan et pamidronate: 43% (32/74) vs 41% (31/76)
L'interprétation du risque de fracture est confondue par le fait que les fractures sont des événements courants chez les patients atteints d'ostéogenèse sévère imparfaite dans le cadre du processus de la maladie.
Le type d'effets indésirables observés dans cette population était similaire à ceux observés précédemment chez les adultes atteints de tumeurs malignes à un stade avancé impliquant l'OS. Les effets indésirables classés sous les rubriques de fréquence, sont présentés dans le tableau 6. La traditionnelle classification know he utilisée: très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, <1/10), peu fréquemment (>1/1,000, <1/100), rare (>1/10,000, <1/1,000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 6: Effets indésirables observés chez les enfants présentant une ostéogenèse imparfaite sévère1
1Les effets indésirables survenant avec des fréquences < 5% ont été évalués médicalement et il a été démontré que ces cas sont compatibles avec le profil d'innocuité bien établi D'acido Zoledronico Mylan
Chez les enfants atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère, Acido Zoledronico Mylan semble être associé à des risques plus prononcés de réaction en phase aiguë, d'hypocalcémie et de tachycardie inexpliquée par rapport au pamidronate, mais cette différence a diminué après des perfusions ultérieures.
Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes d'acide zolédronique à 2, 4, 8 et 16 mg chez 64 patients atteints de métastases osseuses ont donné les données pharmacocinétiques suivantes, qui se sont avérées indépendantes de la dose.
Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques d'acide zolédronique ont augmenté rapidement, atteignant leur pic à la fin de la période de perfusion, suivie d'une diminution rapide à < 10% du pic après 4 heures et < 1% du pic après 24 heures, avec une période prolongée de très faibles concentrations ne dépassant pas 0,1% du pic avant la jour 28.
L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé par un processus triphasique: disparition biphasique rapide de la circulation systématique, avec des demi-vies de t½α 0,24 et t½Î2 1.87 heures, suivie d'une longue phase d'élimination terminale demi-vie d'élimination de t½Î3 146 heures. Il n'y a pas eu d'accumulation d'acide zolédronique dans le plasma après des doses multiples administrées tous les 28 jours. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par le rein. Au cours des 24 premières heures, 39 â± 16% de la dose administrée est récupérée dans l'urine, le reste étant principalement lié au tissu osseux. Du tissu osseux il est libéré très lentement dans la circulation systématique et éliminé par le rein. Le dégagement total du corps est de 5.04 â± 2.5 l / h, indépendamment de la dose et non affecté par le sexe, l'âge, la race et le poids corporel. L'augmentation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une diminution de 30% de la concentration en acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'a eu aucun effet sur la zone sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps
La variabilité entre patients des paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique était élevée, comme on l'a vu avec d'autres bisphosphonates.
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour l'acide zolédronique chez les patients présentant une hypercalcémie ou une insuffisance hépatique. L'acide zolédronique n'interdit pas les enzymes P450 humaines in vitro, ne montre aucune biotransformation et dans les études animales, < 3% de la dose administrée a été retrouvée dans les fèces, suggérant l'absence de rôle pertinent de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
La clairance rénale de l'acide zolédronique a été corrélée à la clairance de la créatinine, clairance rénale représentant 75 â± 33% de la clairance de la créatinine, qui a montré une moyenne de 84 â± 29 ml / min (Plage de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients cancéreux étudiants. L'analyse de Population a montré que pour un patient présentant une clairance de la créatinine de 20 ml / min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml / min( insuffisance rénale modérée), la clairance préalable correspondante de l'acide zolédronique serait respectivement de 37% ou 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml / min. Seules des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine < 30 ml / min)
Dans une étude in vitro, l'acide zolédronique a montré une faible affinité pour les composants cellulaires du sang humain, avec un rapport de concentration sanguine/plasmatique moyen de 0,59 dans une plage de concentration de 30 ng/ml à 5000 ng / ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, la fraction non liée allant de 60% à 2 ng/ml à 77% à 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
Populations particulières
Les patients pédiatriques
Des données pharmacocinétiques limitées chez les enfants atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère suggèrent que la pharmacocinétique de l'acide zolédronique chez les enfants âgés de 3 à 17 ans est similaire à celle des adultes à une dose similaire en mg/kg. L'âge, le poids corporel, le sexe et la clarté de la créatinine semblent n'avoir aucun effet sur l'exposition systématique à l'acide zolédronique.
Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d'acido Zoledronico Mylan chez 64 patients présentant des métastases osseuses ont donné les données pharmacocinétiques suivantes, qui se sont révélées indépendantes de la dose.
Après le début de la perfusion d'acido Zoledronico Mylan, les concentrations plasmatiques du médicament ont augmenté rapidement, atteignant leur pic à la fin de la période de perfusion, suivie d'une baisse rapide à < 10% du pic après 4 heures et < 1% du pic après 24 heures, avec une période prolongée de très faibles concentrations ne dépassant pas 0,1% du pic avant la deuxième perfusion du médicament au jour 28.
Acido Zoledronico Mylan est éliminé par voie intraveineuse par un processus triphasique: disparition rapide du biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de t½α 0,24 et t½Î2 1,87 heure, suivie d'une longue phase d'élimination avec une demi-vie d'élimination terminale de t½Î3 146 heures. Il n'y a pas eu d'accumulation de médicament dans le plasma après des doses multiples du médicament administrées tous les 28 jours. Acido Zoledronico Mylan n'est pas métabolisé et est excrété sous forme échangée par voie rénale. Au cours des 24 premières heures, 39 â± 16% de la dose administrée est récupérée dans l'urine, le reste étant principalement lié au tissu osseux
Du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systématique et éliminé par le rein. La clairance corporelle totale est de 5,04 â± 2,5 L/h, indépendamment de la dose, et non affectée par le sexe, l'âge, la race et le poids corporel. L'augmentation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique Mylan à la fin de la perfusion, mais n'a eu aucun effet sur la zone sous la courbe concentration plasmatique par rapport au temps.
La variabilité entre patients des paramètres pharmacocinétiques d'acido Zoledronico Mylan était élevée, comme on l'a vu avec d'autres bisphosphonates.
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour Acido Zoledronico Mylan chez les patients présentant une hypercalcémie ou une insuffisance hépatique. Acido Zoledronico Mylan n'interdit pas les enzymes P450 chez l'homme in vitro, ne présente aucune biotransformation et, dans les études chez l'animal, < 3% de la dose administrée a été retrouvée dans les fèces, suggérant l'absence de rôle pertinent de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique d'acido Zoledronico Mylan.
La clairance rénale D'acido Zoledronico Mylan a été corrélée à la clairance de la créatinine, clairance rénale représentant 75 â± 33% de la clairance de la créatinine, qui a montré une moyenne de 84 â± 29 ml / min (Plage de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients cancéreux étudiants. L'analyse de Population a montré que chez un patient présentant une clairance de la créatinine de 20 ml / min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml / min (insuffisance rénale modérée), la clairance antérieure correspondante D'acido Zoledronico Mylan serait de 37% ou 72%, respectivement, de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml / min. Seules des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clarté de la créatinine < 30 ml / min)
Dans un in vitro L'étude, Acido Zoledronico Mylan a montré une faible affinité pour les composants cellulaires du sang humain, avec un rapport de concentration sanguine/plasmatique moyen de 0,59 dans une plage de concentration de 30ng/ml à 5000ng / ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, la fraction non liée allant de 60% à 2NG/ml à 77% à 2000ng/ml d'acido Zoledronico Mylan.
Populations particulières
Les patients pédiatriques
Des données pharmacocinétiques limitées chez les enfants atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère suggèrent que la pharmacocinétique d'acido Zoledronico Mylan chez les enfants âgés de 3 à 17 ans est similaire à celle des adultes à une dose similaire en mg/kg. L'âge, le poids corporel, le sexe et la clarté de la créatinine ne semblent pas avoir d'effet sur l'exposition systématique à Acido Zoledronico Mylan.
Toxicité aiguë
La dose intraveineuse unique non létale la plus élevée était de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat.
Toxicité subchronique et chronique
L'acide zolédronique a été bien toléré lorsqu'il a été administré par voie sous-coupée aux rats et par voie intraveineuse aux chiens à des doses allant jusqu'à 0,02 mg/kg par jour pendant 4 semaines. L'administration de 0,001 mg/kg/jour par voie sous-coupée chez le rat et de 0,005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les 2-3 jours chez le chien pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée.
La découverte la plus fréquente dans les études à doses répétées consistait en une augmentation de la spongieuse primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en croissance à presque toutes les doses, une découverte qui reflétait l'activité pharmacologique antirésorptive du composé.
Les marges de tolérance par rapport aux effets réels étaient éteintes dans les études animales à doses répétées à long terme, mais les niveaux cumulatifs d'effet irréversible (DSENO) dans les études à dose unique (1,6 mg/kg) et à doses multiples allant jusqu'à un mois (0,06-0,6 mg/kg/jour) n'ont pas indiqué d'effets réels à des doses équivalentes thérapie humaine la plus élevée prévue. L'administration répétée à long terme à des doses crochetant la dose thérapeutique humaine la plus élevée prévue d'acide zolédronique a produit des effets toxicologiques dans d'autres organes, y compris le tractus gastro-intestinal, le foie, la rate et les poumons, et aux sites d'injection intraveineuse
Toxicité pour la Reproduction
L'acide zolédronique a été tétratogène chez le rat à des doses sous-cutanées > 0,2 mg / kg. Bien qu'aucune tératogénicité ou fœtotoxicité n'ait été observée chez le lapin, une toxicité maternelle a été constatée. La dystocie a été observée à la dose la plus faible (0,01 mg/kg de poids corporel) testée chez le rat.
Mutagène et potentiel cancérogène
L'acide zolédronique n'a pas été mutagène dans les essais de mutagène effectués et les essais de cancérogénicité n'ont fourni aucune preuve de potentiel cancérogène.
Toxicité aiguë
La dose intraveineuse unique non létale la plus élevée était de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat.
Toxicité subchronique et chronique
Acido Zoledronico Mylan a été bien toléré lorsqu'il a été administré par voie sous-coupée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens à des doses allant jusqu'à 0,02 mg/kg par jour pendant 4 semaines. L'administration de 0,001 mg/kg/jour par voie sous-coupée chez le rat et de 0,005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les 2-3 jours chez le chien pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée.
La découverte la plus fréquente dans les études à doses répétées consistait en une augmentation de la spongieuse primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en croissance à presque toutes les doses, une découverte qui reflétait l'activité pharmacologique antirésorptive du composé.
Les marges de tolérance par rapport aux effets réels étaient éteintes dans les études animales à doses répétées à long terme, mais les niveaux cumulatifs d'effet irréversible (DSENO) dans les études à dose unique (1,6 mg/kg) et à doses multiples allant jusqu'à un mois (0,06-0,6 mg/kg/jour) n'ont pas indiqué d'effets réels à des doses équivalentes thérapie humaine la plus élevée prévue. L'administration répétée à long terme à des doses équivalant à la dose thérapeutique humaine la plus élevée prévue D'acide zolédronique Mylan a produit des effets toxicologiques dans d'autres organes, y compris le tractus gastro-intestinal, le foie, la rate et les poumons, ainsi que des sites d'injection intraveineuse
Toxicité pour la Reproduction
Acido Zoledronico Mylan a été tétratogène chez le rat à des doses sous-cutanées > 0,2 mg / kg. Bien qu'aucune tératogénicité ou fœtotoxicité n'ait été observée chez le lapin, une toxicité maternelle a été constatée. La dystocie a été observée à la dose la plus faible (0,01 mg/kg de poids corporel) testée chez le rat.
Mutagène et potentiel cancérogène
Acido Zoledronico Mylan n'a pas été mutagène dans les essais de mutagène effectués et les essais de cancérogénicité n'ont apporté aucune preuve de potentiel cancérogène.
Ce médicament ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium et il ne doit pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec un autre médicament de la même ligne de perfusion.
Pour éviter les incompatibilités potentielles, Acido Zoledronico Mylan concentrate doit être dilué avec une solution de chlore de sodium à 0,9% P/V ou une solution de glucose à 5% P/V.
Le médicament ne doit pas être mélangé avec du calcium ou d'autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents tels que la solution de sonnerie lactatée, et doit être administré en une seule solution intraveineuse dans une ligne de perfusion séparée.
Des techniques aseptiques doivent être suivies lors de la préparation de la perfusion. Verser l'utilisation unique seulement.
Seule une solution claire exempte de particules et de décoloration doit être utilisée.
Il est conseillé aux professionnels de la santé de ne pas jeter l'acide zolédronique Mylan inutilisé via le système d'élimination domestique.
Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
Avant l'administration, 5,0 ml de solution à diluer dans un flacon ou le volume de solution à diluer prélevé selon les besoins doivent être dilués avec 100 ml de solution pour perfusion sans calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9% P/v ou solution de glucose à 5% p/v).
Des techniques aseptiques doivent être suivies lors de la préparation de la perfusion.
Verser l'utilisation unique seulement.
Seule une solution claire exempte de particules et de décoloration doit être utilisée.
Il est conseillé aux professionnels de la santé de ne pas jeter l'acide zolédronique Mylan inutilisé via le système d'élimination domestique.
Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
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