Zerlinda

костные метастазы распространенных злокачественных опухолей (рак предстательной железы, рак молочной железы) и миеломная болезнь, в т.ч. для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости;

гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью.

гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция >12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями;

метастатическое поражение костей при злокачественных сóлидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).

В/в, капельно; длительность инфузии — не менее 15 мин. Кратность назначения — каждые 3–4 недели. При костных метастазах распространенных злокачественных опухолей и миеломной болезни взрослым и пациентам пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 фл.) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы).

Пациентам также следует дополнительно назначить кальций внутрь в дозе 500 мг/сут и витамин D внутрь в дозе 400 МЕ/сут.

При гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), взрослым и пациентам пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии Зометы.

Решение о лечении Зометой гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии. Пациентам, у которых концентрация креатинина в сыворотке составляет <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл, не требуется коррекции режима дозирования.

При костных метастазах распространенных злокачественных опухолей и миеломной болезни доза Зометы зависит от исходного уровня клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. Не рекомендуют применять Зомету у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (значения Cl креатинина ≤30 мл/мин).

Рекомендуемые дозы у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (значения Cl креатинина 30–60 мл/мин) приведены ниже.

После начала терапии Зометой следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение Зометы следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

- для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) — повышение концентрации сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл.

- для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) — повышение концентрации сывороточного креатинина на 1 мг/дл.

Терапию Зометой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигает значений в пределах 10% от исходной величины, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Правила приготовления раствора для инфузий

Из концентрата 4 мг/5 мл (содержимое 1 фл.) готовят раствор для инфузий. Раствор следует готовить в асептических условиях. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 фл. или меньший объем, если требуется) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Приготовленный раствор Зометы желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C не более чем 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Общее время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в холодильнике при температуре 2–8 °C и окончанием введения препарата не должно превышать 24 ч.

Раствор Зометы не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами. Зомету не следует смешивать с какими-либо растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактата. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для в/в инфузий.

В/в капельно, в течение не менее 15 мин.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

При концентрации скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л максимальная рекомендуемая доза составляет 4 мг. Перед инфузией необходимо проверить концентрацию креатинина в сыворотке крови. Коррекция режима дозирования у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью (концентрация сывороточного креатинина <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл) не требуется. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента (введение 0,9% раствора натрия хлорида перед, одновременно или после инфузии золедроновой кислоты). Повторное введение препарата в дозе 4 мг показано в случае ухудшения состояния после отчетливого эффекта (т.е. достижения концентрации ионов кальция в сыворотке крови 2,7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению. Интервал между первым и повторным введением должен быть не менее 1 нед для оценки эффекта. При необходимости повторного введения золедроновой кислоты концентрацию креатинина сыворотки крови следует определять перед каждой инфузией.

Множественная миелома и метастатическое поражение костей при сóлидных опухолях

Доза препарата Zerlinda^® зависит от исходного клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault).

Таблица

Рекомендуемые дозы у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (значения Cl креатинина 30–60 мл/мин)

После начала терапии золедроновой кислотой следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение препарата следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

- для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) — повышение на 0,5 мг/дл;

- для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) — повышение на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигает значений в пределах 10% от исходной величины, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Пациентам следует дополнительно к терапии золедроновой кислотой назначить кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D — в дозе 400 ME в сутки.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор следует готовить в асептических условиях. Содержимое флакона (4 мг золедроновой кислоты) растворить в 5 мл воды для инъекций и осторожно встряхнуть до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C не более 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Общее время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в холодильнике при температуре 2–8 °C и окончанием введения препарата не должно превышать 24 ч.

Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами или растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактат. Всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

В/в, капельно, в течение не менее 15 мин.

При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3–4 нед. Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг/сут и витамин D в дозе 400 МЕ/сут.

При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуемая доза составляет 4 мг однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями. Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л (<4,5 мг/дл) коррекция режима дозирования не требуется.

Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь. Доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня Cl креатинина, рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. При тяжелых нарушениях функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) применять золедроновую кислоту не рекомендуется.

Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (Cl креатинина 30–60 мл/мин) приведены ниже.

Определение концентрации сывороточного креатинина следует проводить перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить.

Нарушение функции почек определяется по следующим параметрам:

- для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) — повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл;

- для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) — повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений, превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Приготовление раствора для инфузий

Раствор готовить в асептических условиях; 4 мг растворить в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивать до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций. Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.

В/в.

Дозировка осуществляется в соответствии с задачами исследования и характером выполняемых методов, а также техническими характеристиками используемой аппаратуры. Как правило, вводимая доза составляет 5 МБк/кг.

Приготовление препарата Резоскан, ^99mТс:

- 5 мл элюата из генератора технеция-99m с объемной активностью 185–740 МБк/мл в асептических условиях ввести с помощью шприца во флакон с лиофилизатом, прокалывая резиновую пробку иглой;

- при необходимости предварительно провести разбавление элюата изотоническим раствором натрия хлорида до требуемой величины объемной активности;

- содержимое флакона перемешивать встряхиванием до полного растворения лиофилизата;

- препарат готов к применению через 20 мин после приготовления;

- готовый препарат, приготовленный на основе лиофилизата, содержащегося в одном флаконе, может быть использован для исследования 5 пациентов.

Методика проведения обследования

Исследование проводится с помощью гамма-камеры методом сцинтиграфии всего тела в передней и задней проекциях через 1–2 ч после введения препарата с обязательным предварительным опорожнением мочевого пузыря.

Интерпретация результатов исследования проводится путем оценки распределения препарата в скелете. Зоны патологических изменений в костной ткани характеризуются очагами гиперфиксации препарата Резоскан, ^99mТс.

Лучевые нагрузки на органы и все тело пациента при использовании препарата Резоскан, ^99mТс представлены в таблице.

Таблица

Лучевые нагрузки на органы и все тело пациента при использовании препарата Резоскан, ^99mТс

hypersensibilité à l'acide zolédronique, aux autres bisphosphonates et aux autres composants du médicament;

grossesse;

période de lactation (allaitement maternel).

hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à tout autre composant constituant le médicament;

insuffisance rénale prononcée (créatinine Cl <30 ml / min);

grossesse et allaitement;

enfance et adolescence (sécurité et efficacité d'utilisation non établies).

Avec prudence : insuffisance rénale, insuffisance hépatique sévère (aucune donnée sur l'utilisation), patients souffrant d'asthme bronchique sensible à l'acide acétylsalicylique.

Les informations sur la fréquence des réactions indésirables lors de l'utilisation du Zomet dans une dose de 4 mg sont basées principalement sur les données obtenues pendant le traitement à long terme. Les réactions indésirables associées à l'utilisation du Zomet sont généralement mal exprimées et transitoires; similaires à ceux rapportés lors de l'utilisation d'autres bisphosphonates.

Avec l'introduction, le développement du syndrome pseudo-grippal chez près de 9% des patients était généralement noté, tandis que des douleurs osseuses, de la fièvre, du malaise général, des frissons étaient observés.

Parfois (environ 3% des patients) ont signalé des cas d'arthralgie et de myalgie.

Souvent (environ 20% des patients), une diminution de l'excrétion rénale de calcium s'est accompagnée d'une forte diminution de la concentration de phosphore, qui était asymptomatique et ne nécessitait pas de traitement. Chez environ 3% des patients, la concentration de calcium dans le sérum a diminué en hypocalcémie (sans manifestations cliniques).

Des rapports de telles réactions de l'écran LCD après la perfusion de Zomet en / Zomet sont des nausées (5,8%) et des vomissements (2,6%).

Des réactions locales au site de perfusion, telles que rougeur ou gonflement et / ou douleur, ont été observées chez moins de 1% des patients.

Une anorexie a été observée chez 1,5% des patients ayant reçu Zomet à une dose de 4 mg.

Il y a eu plusieurs cas d'éruption cutanée ou de démangeaisons (moins de 1%).

Comme pour les autres bisphosphonates, des cas de conjonctivite sont signalés - environ 1%.

Des cas d'insuffisance rénale (2,3%) sont signalés; cependant, d'autres facteurs de risque chez les patients de ce groupe peuvent également être importants.

Sur la base d'une analyse totale des études contrôlées, le développement d'une anémie sévère (hémoglobine - <8,0 g / dl) a été signalé chez 5,2% des patients recevant Zomet à une dose de 4 mg, contre 4,2% recevant un placebo.

Les réactions indésirables sont répertoriées ci-dessous par les organes et les systèmes, indiquant la fréquence de leur occurrence. Critères de fréquence: très souvent - ≥1 / 10; souvent - ≥1 / 100, mais <1/10; parfois - ≥1 / 1000, mais <1/100; rarement - ≥1 / 1000, mais <1/1000; très rarement - <1/10000, y compris les messages individuels.

Du côté des organes hématopoïétiques: souvent - anémie, parfois - thrombocytopénie, leucopénie; rarement - thérapie par coquille.

Du système nerveux périphérique et du système nerveux central: souvent - maux de tête; parfois étourdissements, pastezia, altération du goût, hyperesthésie, hyperesthésie, tremblements, anxiété, troubles du sommeil; rarement - confusion.

Du côté des organes de vue: souvent - conjonctivite; parfois - vision floue; très rarement - croira, l'épisclairite.

Du système digestif : souvent - nausées, vomissements, anorexie; parfois - diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse de la bouche.

Du système respiratoire : parfois - essoufflement, toux.

Réactions dermatologiques: parfois - démangeaisons, éruption cutanée (y compris érythémateuse et maculaire), transpiration accrue.

Du côté du système musculo-squelettique: souvent - douleur osseuse, myalgie, arthralgie, douleur généralisée; parfois - crampes musculaires.

Du système cardiovasculaire : parfois - une augmentation ou une diminution prononcée de la pression artérielle; rarement - bradycardie.

Du système urinaire : souvent - troubles de la fonction rénale; parfois - insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.

Du côté du système immunitaire : parfois - réactions d'hypersensibilité; rarement - œdème angioneurotique.

Du côté des indicateurs de laboratoire: très souvent - hypophosphatémie; souvent - une augmentation des concentrations sériques de créatinine et d'urée, une hypocalcyémie; parfois - hypomagnémie, hypocalémie; rarement - hyperkaliémie, hypernatriémie.

Réactions locales : douleur, irritation, gonflement, formation d'infiltration au site d'injection.

Autre: souvent - fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris malaise général, frissons, affection douloureuse, fièvre), parfois - asthénie, œdème périphérique; douleur thoracique, prise de poids corporel.

Il convient de garder à l'esprit que lors de l'utilisation d'autres bisphosphonates chez des patients souffrant d'asthme bronchique sensibles à l'acide acétylsalicylique, il y a eu des cas de bronchospasme, mais ce phénomène n'a pas été observé lors de l'utilisation du Zomet.

Dans les études cliniques utilisant de l'acide zolédronique (à une dose de 4 mg toutes les 3-4 semaines) chez les patients atteints de maladies oncologiques, aucune augmentation de la fréquence de fibrillation n'a été observée.

Dans le contexte de la thérapie de Zomet, les phénomènes indésirables suivants ont été notés dans la pratique clinique, quelle que soit la présence d'une relation causale avec l'utilisation du médicament: lors du traitement de patients atteints de bifosfonates (y compris h. Zometoy) dans la pratique clinique, de rares cas de développement d'ostéonocrose de la mâchoire sont décrits (généralement après extraction dentaire ou autre intervention dentaire).

Dans de très rares cas, dans le contexte de l'utilisation du Zomet, il y a eu une diminution de la pression artérielle, entraînant des évanouissements ou un effondrement circulaire (principalement chez les patients présentant des facteurs de risque); le développement de la somnolence, de la constriction bronchique, de la fibrillation auriculaire, des réactions / chocs anaphylactiques et de l'urticaire.

Les réactions indésirables sont répertoriées ci-dessous par les organes et les systèmes, indiquant la fréquence de leur occurrence. Critères de fréquence: très souvent (> 1/10); souvent (≥1 / 100, <1/10); parfois (≥1 / 1 000, <1/100); rarement (≥1 / 10 000, <1/1 000); très rarement (<1/10 00 messages individuels).

Du côté des organes hématopoïétiques: souvent anémie; parfois - thrombocytope, leucopénie; rarement - thérapie par coquille.

Du côté du système nerveux : souvent - maux de tête; parfois étourdissements, pastezia, altération du goût, hyperesthésie, hyperesthésie, tremblements, anxiété, troubles du sommeil; rarement - confusion.

Du côté des organes de vue: souvent - conjonctivite; parfois - vision floue; très rarement - croira, l'épisclairite.

Du côté de l'écran LCD: souvent - nausées, vomissements, anorexie; parfois - diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse de la bouche.

Du système respiratoire : parfois - essoufflement, toux.

De la peau et des appendices cutanés: parfois - démangeaisons, éruption cutanée (y compris érimatose et maculaire), transpiration accrue.

Du côté du système musculo-squelettique: souvent - douleur osseuse, myalgie, douleur généralisée à l'arthralgie; parfois - crampes musculaires.

Du côté du MSS: parfois - une augmentation ou une diminution prononcée de la pression artérielle; rarement - bradycardie.

Du système de secours : souvent - troubles de la fonction rénale; parfois - insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.

Du côté du système immunitaire : parfois - réactions d'hypersensibilité; rarement - œdème angioneurotique.

Troubles de laboratoire : très souvent - hypophosphatémie; souvent - une augmentation des concentrations sériques de créatinine et d'urée, une hypocalcyémie; parfois - hypomagnémie, hypocalémie; rarement - hyperkaliémie, hypernatriémie.

Réactions locales : douleur, irritation, gonflement, formation d'infiltration au site d'injection.

Autre: souvent - fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris malaise général, frissons, affection douloureuse, fièvre); parfois - asthénie, gonflement périphérique, douleur thoracique, prise de poids.

Lors du traitement de patients atteints de bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique, il y a parfois eu des cas de développement d'ostéonécrose de la mâchoire (généralement après extraction dentaire ou autre intervention dentaire).

Dans de très rares cas, une diminution de la pression artérielle à l'arrière-plan d'un traitement à l'acide zolédronique a entraîné un évanouissement ou un effondrement circulatoire.

Symptômes : lors d'une surdose aiguë du médicament (données limitées), une violation de la fonction des reins a été constatée (y compris h. insuffisance rénale), modification de la composition des électrolytes (y compris h. concentrations de calcium, de phosphate et de magnésium dans le plasma sanguin). Un patient qui reçoit le médicament à une dose supérieure à celle recommandée doit être sous surveillance constante.

Traitement: lorsque l'hypocalcémie survient avec des manifestations cliniquement significatives, une perfusion de gluconate de calcium est indiquée.

Symptômes : avec un surdosage aigu d'acide zolédronique, des troubles de la fonction rénale sont possibles, y compris une insuffisance rénale, des changements dans la composition des électrolytes, y compris la concentration de calcium, de phosphate et de magnésium dans le plasma sanguin.

Traitement: en cas de surdosage accidentel, le patient doit être sous surveillance constante. En cas d'hypocalcémie, accompagnée de manifestations cliniques, une perfusion de gluconate et de calcium est présentée.

L'acide zolédronique fait référence à des bisphosphonates très efficaces avec un effet sélectif sur l'os. Le médicament supprime la résorption osseuse en agissant sur les ostéoclastes.

L'effet sélectif des bisphosphonates sur le tissu osseux est basé sur une affinité élevée pour le tissu osseux minéralisé. Le mécanisme moléculaire exact qui fournit l'inhibition de l'activité des ostéoclastes n'est pas encore clair. L'acide zolédronique n'a pas d'effet indésirable sur la formation, la minéralisation et les propriétés mécaniques de l'os.

En plus de l'action inhibitrice sur la résorption du tissu osseux, l'acide zolédronique a des propriétés antitumorales qui assurent l'efficacité du médicament dans les métastases osseuses:

in vivo: inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique, modification du microenvironnement de la moelle osseuse, entraînant une diminution de la croissance des cellules tumorales; activité antiangiogène. La suppression de la résorption osseuse s'accompagne cliniquement d'une diminution prononcée de la douleur.

in vitro : inhibition de la prolifération des ostéoblastes, activité cytotoxique et proapoptique directe, effet cytostatique synergique avec les antitumorphes; activité anti-adhésive / anti-invasive.

L'acide zolédronique, en supprimant la prolifération et en induisant l'apoptose, a un effet antitumoral direct par rapport aux cellules du myélome humain et au cancer du sein, et réduit également la pénétration des cellules cancéreuses du sein grâce à une matrice extracellulaire, ce qui indique la présence de propriétés anti-métastatiques. De plus, l'acide zolédronique inhibe la prolifération des cellules de l'endothélium des humains et des animaux, a un effet anti-angiogénique.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, d'un cancer de la prostate et d'autres tumeurs solides présentant des lésions osseuses métastatiques, Zerlinda empêche le développement de fractures pathologiques, la compression de la moelle épinière, réduit le besoin de radiothérapie et d'interventions chirurgicales et réduit l'hypercalcium tumoral. Le médicament est capable de restreindre la progression du syndrome de la douleur. L'effet thérapeutique est moins prononcé chez les patients avec des foyers ostéoblastiques qu'avec des ostéolithiques. Chez les patientes atteintes d'un myélome multiple et d'un cancer du sein, s'il y a au moins une concentration osseuse, l'efficacité du Zomet à une dose de 4 mg est comparable au pamidronate à une dose de 90 mg.

Chez les patients atteints d'hypercalcémie tumorale, l'effet de Zomet se caractérise par une diminution du taux de calcium dans le sérum sanguin et une excrétion de calcium avec l'urine. Le délai moyen pour normaliser les niveaux de calcium est d'environ 4 jours. Au 10e jour, la concentration de calcium est normalisée chez 87 à 88% des patients. Le temps moyen avant la rechute (le calcium sérique ajusté à l'albumine est d'au moins 2,9 mmol / l) est de 30 à 40 jours. Aucune différence significative entre l'efficacité de Zomet à des doses de 4 et 8 mg dans le traitement de l'hypercalcémie n'est observée.

Les études ne révèlent pas de différences significatives dans la fréquence et la gravité des phénomènes indésirables observés chez les patients ayant reçu Zomet à des doses de 4 ou 8 mg, le pamidronate à une dose de 90 mg ou le placebo dans le traitement des métastases osseuses et de l'hypercalcémie.

L'acide zolédronique fait référence à des bisphosphonates très efficaces qui agissent sélectivement sur le tissu osseux. Le médicament supprime la résorption osseuse en agissant sur les ostéoclastes. L'effet sélectif des bisphosphonates sur le tissu osseux est basé sur une affinité élevée pour le tissu osseux minéralisé. Le mécanisme moléculaire exact qui fournit l'inhibition de l'activité des ostéoclastes n'est pas encore clair.

L'acide zolédronique n'a pas d'effet indésirable sur la formation, la minéralisation et les propriétés mécaniques de l'os.

En plus de l'action inhibitrice sur la résorption osseuse, l'acide zolédronique a des propriétés antitumorales qui garantissent l'efficacité du médicament avec des métastases dans les os. In vivo : inhibe la résorption du tissu osseux par les ostéoclastes, modifie le microenvironnement de la moelle osseuse et réduit la croissance des cellules tumorales; montre une activité antiangiogénique. La suppression de la résorption osseuse est cliniquement accompagnée, y compris.h. une diminution prononcée de la douleur.

In vitro : inhibe la prolifération des ostéoblastes, montre une activité cytostatique et proapoptotique directe, un effet cytostatique synergique avec des antitumoraux; activité anti-adhésive et anti-invasive. Acide zolédronique, grâce à l'effet synergique, en association avec une hormonothérapie ou une chimiothérapie, supprime la prolifération et induit l'apoptose, a un effet antitumoral direct sur les cellules du myélome humain et le cancer du sein, et réduit également la pénétration des cellules cancéreuses du sein humain à travers une matrice extracellulaire, qui indique la présence de propriétés anti-métastatiques. De plus, l'acide zolédronique inhibe la prolifération des cellules endothélium humaines et animales et a un effet anti-angiogénique.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, d'un cancer de la prostate et d'autres tumeurs sólides présentant des lésions osseuses métastatiques, l'acide zolédronique empêche le développement de fractures pathologiques, la compression de la moelle épinière, réduit le besoin de radiothérapie et d'interventions chirurgicales et réduit l'hypercalcium tumoral. Le médicament est capable de restreindre la progression du syndrome de la douleur. L'effet thérapeutique est moins prononcé chez les patients présentant des foyers ostéoblastiques qu'avec l'ostéolithique.

Chez les patientes atteintes d'un myélome multiple et d'un cancer du sein, s'il y a au moins une concentration osseuse, l'efficacité de l'acide zolédronique à une dose de 4 mg est comparable à l'efficacité de l'acide pamidronique à une dose de 90 mg.

Chez les patients atteints d'hypercalcium tumoral, l'effet du médicament se caractérise par une diminution du taux de calcium dans le sérum sanguin et le sevrage rénal. Le délai moyen pour normaliser les niveaux de calcium est d'environ 4 jours. Au 10e jour, la concentration de calcium est normalisée chez 87 à 88% des patients. Le temps moyen avant la rechute (taux de calcium sérique ajusté à l'albumine d'au moins 2,9 mmol / l) est de 30 à 40 jours. Aucune différence significative entre l'efficacité de l'acide zolédronique à des doses de 4 et 8 mg dans le traitement de l'hypercalcium n'est observée.

Les études ne révèlent pas de différences significatives dans la fréquence et la gravité des phénomènes indésirables observés chez les patients recevant de l'acide zolédronique à des doses de 4 et 8 mg, de l'acide pamidronique à une dose de 90 mg ou du placebo dans le traitement des métastases dans les os et l'hypercalcium.

Les données pharmacocinétiques des métastases osseuses sont obtenues après des perfusions uniques et répétées de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique à 64 patients. Les paramètres pharmacocinétiques ne dépendent pas de la dose du médicament.

Après le début de la perfusion, les concentrations sériques de Zomet augmentent rapidement, atteignant un pic à la fin de la perfusion, suivie d'une diminution rapide de la concentration de 10% - après 4 heures et moins de 1% - après 24 heures avec une période séquentiellement prolongée de faibles concentrations ne dépassant pas 0,1% de la perfusion maximale à la perfusion répétée le 28e jour.

L'acide zolédronique, administré en / en, est excrété par les reins en 3 étapes: élimination rapide de la bifase du médicament de la circulation du système avec T_1/2 0,24 h et 1,87 h et une longue phase avec un T fini_1/2146 heures. Aucun cumul du médicament n'a été noté lors d'introductions répétées tous les 28 jours.

L'acide zolédronique n'est pas soumis au métabolisme systémique et est excrété par les reins inchangé. Pendant les 24 premières heures, une dose de (39 ± 16)% de la dose entrée est détectée dans l'urine. Le reste du médicament est principalement associé au tissu osseux. Ensuite, la libération inverse de l'acide zolédronique de l'os dans le flux sanguin systémique et son excrétion par les reins se produisent lentement. La clairance plasmatique totale du médicament est de (5,04 ± 2,5) l / h et ne dépend pas de la dose du médicament, du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel du patient. Une augmentation du temps de gonflage de 5 à 15 min entraîne une diminution de la concentration d'acide zolédronique de 30% à la fin de la perfusion, mais n'affecte pas l'ASC .

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients atteints d'hypercalcium ou d'insuffisance hépatique. Selon les données reçues in vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas l'enzyme P450 d'une personne et n'est pas soumis à la biotransformation, cela suggère que l'état de la fonction hépatique n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de l'acide zolédronique. Moins de 3% de la dose du médicament est excrétée avec des excréments.

Les sécréènes rénaux de l'acide zolédronique sont en corrélation positive avec la clairance de la créatinine et représentent (75 ± 33)% de la créatinine Cl, qui atteint une moyenne de (84 ± 29)% (plage - 22–143 ml / min) chez 64 patients inclus dans l'étude. Une analyse de population a montré que chez les patients atteints de créatinine Cl 20 ml / min (carence en mitraille de degré sévère) ou 50 ml / min (défaillance obstétatique de gravité modérée) la clairance calculée de l'acide zolédronique est de 37 et 72%, respectivement, de la valeur des écluses de zolédronate chez les patients avec Cl créatinine 84 ml / min. Données pharmacocinétiques limitées obtenues chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (créatinine Cl <30 ml / min).

Une faible salinité de l'acide zolédronique avec les composants sanguins est indiquée. La liaison avec les protéines plasmatiques est faible (environ 50%) et ne dépend pas de la concentration de Zomet.

Les données pharmacocinétiques des métastases osseuses sont obtenues après des perfusions uniques et répétées de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique chez 64 patients.

Les paramètres pharmacocinétiques ne dépendent pas de la dose du médicament. Après le début de la perfusion, les concentrations sériques augmentent rapidement, atteignant un pic à la fin de la perfusion, suivie d'une diminution rapide de la concentration de 10% après 4 heures et à moins de 1% de pic après 24 heures avec une période prolongée de faibles concentrations ne dépassant pas 0,1% de la perfusion maximale à répétée le 28e jour.

L'acide zolédronique, administré en / en, est excrété par les reins en trois étapes: élimination rapide en deux phases du médicament de la circulation du système avec T_1/2 - 0,24 et 1,87 h et une longue phase avec un T fini_1/2146 heures. Aucun cumul du médicament n'a été noté lors d'introductions répétées tous les 28 jours. L'acide zolédronique n'est pas soumis au métabolisme et est excrété par les reins inchangé. L'acide zolédronique n'inhibe pas l'isopératoire du système du cytochrome P450 chez l'homme. Pendant les 24 premières heures, une dose de (39 ± 16)% de la dose entrée est détectée dans l'urine. Le reste du médicament est principalement associé au tissu osseux. Ensuite, la libération inverse de l'acide zolédronique de l'os dans le flux sanguin systémique et son excrétion par les reins se produisent lentement. La clairance plasmatique totale est de (5,04 ± 2,5) l / h et ne dépend pas de la dose du médicament, du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel du patient. Une augmentation du temps de gonflage de 5 à 15 min entraîne une diminution de la concentration d'acide zolédronique de 30% à la fin de la perfusion, mais n'affecte pas l'ASC .

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients atteints d'hypercalcium ou d'insuffisance hépatique. Selon les données reçues in vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas l'isopérique du système du cytochrome P450 d'une personne et n'est pas soumis à la biotransformation, ce qui suggère que l'état de la fonction hépatique n'affecte pas de manière significative la pharmacocinétique de l'acide zolédronique. Moins de 3% de la dose du médicament est excrétée par les intestins.

Les sécréènes rénaux de l'acide zolédronique sont en corrélation positive avec la clairance de la créatinine et représentent (75 ± 33)% de la clairance de la créatinine, qui est en moyenne (84 ± 29)% (22–143 ml / min) chez 64 patients inclus dans l'étude. Une analyse de la population a montré que chez les patients atteints de rein sévère (Créatinine Cl <20 ml / min) ou insuffisance rénale modérée (Créatinine Cl 20–50 ml / min) la clairance calculée de l'acide zolédronique est de 37 et 72%, respectivement, de la clairance du zolédronate chez les patients avec Cl créatinine ≥84 ml / min. Données pharmacocinétiques limitées obtenues chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (créatinine Cl <30 ml / min).

La faible salinité de l'acide zolédronique pour les composants sanguins est démontrée, la liaison avec les protéines plasmatiques est faible (environ 56%) et ne dépend pas de la concentration du médicament.

• Correctors du métabolisme osseux et du cartilage

• Inhibiteur de résorption osseuse - bisphosphonate [Corecteurs du métabolisme osseux et du cartilage]

• Inhibiteur de résorption osseuse - bisphosphonate [Corecteurs du métabolisme osseux et du cartilage]

• Diagnostic radiopharmaceutique [Outils de contraste Rentgeno]

При одновременном применении с Зометой других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.

По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450. Тем не менее специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку одновременное действие этих препаратов проявляется увеличением продолжительности снижения концентрации кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении Зометы с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

Следует также иметь в виду вероятность развития гипомагниемии.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов, таких как Zerlinda, в комбинации с талидомидом.

Фармацевтическое взаимодействие

Разведенный раствор Зометы нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция (например раствором Рингера).

При использовании для введения Зометы стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из ПВХ, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы), каких-либо признаков несовместимости с Зометой не обнаружено.

В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций, в частности раствор Рингера.

При одновременном применении с противоопухолевыми ЛС, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2–3 мес после начала лечения золедроновой кислотой.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом. Несмотря на то что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты.

Препарат не следует смешивать с другими ЛС.