Refrat

El tratamiento con Refrat debe ser iniciado y mantenido por especialistas en trasplantes debidamente calificados.

Posología

Uso en trasplantes de riñón

Adultos

El refrato oral de 1 g / 5 ml de polvo para suspensión para ingestión debe iniciarse dentro de las 72 horas posteriores al trasplante. La dosis recomendada en pacientes con trasplante de riñón es de 1 g dos veces al día (dosis diaria de 2 g), D.H. 5 ml de suspensión para tomar dos veces al día.

Población pediátrica de 2 a 18 años

La dosis recomendada de Refrat 1 g / 5 ml de polvo para suspensión para ingestión es de 600 mg / m₂ dos veces al día (hasta un máximo de 2 g / 10 ml de suspensión para tomar diariamente). Debido a que algunos efectos secundarios son más comunes en este grupo de edad que en los adultos, puede ser necesaria una reducción o interrupción temporal de la dosis; Estos deben tener en cuenta los factores clínicos relevantes, incluida la reacción grave.

Población pediátrica <2 años

Existen datos limitados de seguridad y eficacia en niños menores de 2 años. Estos no son suficientes para dar recomendaciones de dosificación y, por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Uso en trasplantes de corazón

Adultos

El refrato oral debe iniciarse dentro de los 5 días posteriores al trasplante. La dosis recomendada en pacientes con trasplante de corazón es de 1,5 g dos veces al día (dosis diaria de 3 g).

Población pediátrica

No hay datos disponibles para pacientes pediátricos con trasplante cardíaco.

Uso en trasplantes de hígado

Adultos

IV Refrat debe administrarse durante los primeros 4 días después del trasplante de hígado, iniciando un refrato oral tan pronto como pueda tolerarse. La dosis oral recomendada en pacientes con trasplante de hígado es de 1,5 g dos veces al día (dosis diaria de 3 g).

Población pediátrica

No hay datos disponibles para pacientes pediátricos con trasplante de hígado.

Uso en poblaciones especiales

Mayor

La dosis recomendada de 1 g, que se administra dos veces al día para pacientes con trasplante de riñón y 1,5 g dos veces al día para pacientes con trasplante de corazón o hígado, es adecuada para los ancianos.

Insuficiencia renal

En pacientes con trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular <25 ml / min / 1, 73 m₂) fuera del período inmediato posterior al trasplante, se deben evitar dosis de más de 1 g, que se administran dos veces al día. Estos pacientes también deben ser monitoreados cuidadosamente. No se requieren ajustes de dosis en pacientes con función de trasplante renal retrasado después de la cirugía.. No hay datos disponibles para pacientes con trasplante de corazón o hígado con insuficiencia renal crónica grave.

Disfunción hepática grave

No se requieren ajustes de dosis en pacientes con trasplante renal con enfermedad de parénquima hepático grave. No hay datos disponibles para pacientes con trasplante cardíaco con enfermedad severa de parénquima hepático.

Tratamiento durante episodios de rechazo

El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo del micofenolato mofetilo. El rechazo del trasplante de riñón no conduce a cambios en la farmacocinética de MPA; No es necesaria la reducción de la dosis o la interrupción del refrato. No hay base para un ajuste de la dosis de refrato después del rechazo de un trasplante de corazón. No hay datos farmacocinéticos disponibles durante el rechazo del trasplante de hígado.

Método de aplicación

Administración oral.

Nota: si es necesario, se puede administrar Refrat 1 g / 5 ml de polvo para suspensión para ingestión a través de un tubo nasogástrico con un tamaño mínimo de 8 mm (al menos 1,7 mm de diámetro interno).

Precauciones a tomar antes del tratamiento o administración del medicamento.

Dado que el micofenolato mofetilo ha mostrado efectos teratogénicos en ratas y conejos, evite la inhalación o el contacto directo con la piel o las membranas mucosas del polvo seco y el contacto directo de la suspensión reconstituida con la piel. Si tal apariencia de contacto, lávese bien con agua y jabón; Enjuague los ojos con agua limpia.

El tratamiento con Myfenax debe ser iniciado y mantenido por especialistas en trasplantes debidamente calificados.

Posología

Uso en trasplantes de riñón

Adultos

El myfenax oral debe iniciarse dentro de las 72 ° horas posteriores al trasplante. La dosis recomendada en pacientes con trasplante de riñón es de 1 g dos veces al día (dosis diaria de 2 g).

Población pediátrica de 2 a 18 años

La dosis recomendada de Refrat es de 600 mg / m₂administrado por vía oral dos veces al día (hasta un máximo de 2 g al día). Las cápsulas de Myfenax solo deben recetarse a pacientes con una superficie corporal de al menos 1,25 m₂ Pacientes con una superficie corporal de 1,25 a 1,5 m.₂ Las cápsulas de Myfenax se pueden recetar a una dosis de 750 mg dos veces al día (dosis diaria de 1,5 g). Pacientes con una superficie corporal superior a 1,5 m₂ Las cápsulas de Myfenax se pueden recetar a una dosis de 1 g dos veces al día (dosis diaria de 2 g). Debido a que algunos efectos secundarios son más comunes en este grupo de edad que los adultos, puede ser necesaria una reducción o interrupción temporal de la dosis; estos deben tener en cuenta factores clínicos relevantes, incluida la reacción grave.

Población pediátrica <2 años

Existen datos limitados de seguridad y eficacia en niños menores de 2 ° años. Estos no son suficientes para dar recomendaciones de dosificación y, por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Uso en trasplantes de corazón:

Adultos

El myfenax oral debe iniciarse dentro de los 5 días posteriores al trasplante. La dosis recomendada en pacientes con trasplante de corazón es de 1.5 ° g dos veces al día (dosis diaria de 3 ° g).

Población pediátrica

No hay datos disponibles para pacientes pediátricos con trasplante cardíaco.

Uso en trasplantes de hígado

Adultos

El refrato intravenoso debe administrarse durante los primeros 4 ° días después del trasplante de hígado, con myfenax oral tan pronto como pueda tolerarse. La dosis oral recomendada en pacientes con trasplante de hígado es de 1.5 ° g dos veces al día (dosis diaria de 3 ° g).

Población pediátrica

No hay datos disponibles para pacientes pediátricos con trasplante de hígado.

Uso en poblaciones especiales

Personas mayores

La dosis recomendada de 1 ° g, que se administra dos veces al día para pacientes con trasplante de riñón y 1,5 ° g dos veces al día para pacientes con trasplante de corazón o hígado, es adecuada para los ancianos.

Insuficiencia renal

En pacientes con trasplante de riñón con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular <° 25 ml / min / 1, 73 ° m₂) fuera del período inmediato posterior al trasplante, se deben evitar dosis de más de 1 g, que se administran dos veces al día. Estos pacientes también deben ser monitoreados cuidadosamente. No se requieren ajustes de dosis en pacientes con función de trasplante renal retrasado después de la cirugía. No hay datos disponibles para pacientes con trasplante de corazón o hígado con insuficiencia renal crónica grave.

Disfunción hepática grave

No se requieren ajustes de dosis en pacientes con trasplante renal con enfermedad de parénquima hepático grave. No hay datos disponibles para pacientes con trasplante cardíaco con enfermedad severa de parénquima hepático.

Tratamiento durante episodios de rechazo

El ácido micofenólico (AMP) es el metabolito activo de refrato. El rechazo del trasplante de riñón no conduce a cambios en la farmacocinética de MPA; No se requiere reducción de la dosis ni interrupción de Myfenax. No hay base para un ajuste de la dosis de Myfenax después del rechazo de un trasplante de corazón. No hay datos farmacocinéticos disponibles durante el rechazo del trasplante de hígado.

Método de aplicación

Administración oral

Precauciones a tomar antes del tratamiento o administración del medicamento

Debido a que Refrat ha tenido efectos teratogénicos en ratas y conejos, las cápsulas de Myfenax no deben abrirse ni triturarse para evitar la inhalación o el contacto directo con la piel o las membranas mucosas del polvo contenido en las cápsulas de Myfenax. Si tal apariencia de contacto, lávese bien con agua y jabón; Enjuague los ojos con agua limpia.

Dosis en pacientes adultos con trasplante de riñón

La dosis recomendada de Refrat es de 720 mg dos veces al día (dosis total de 1440 mg).

Dosis en pacientes pediátricos con trasplante de riñón

La dosis recomendada de refrato en niños (al menos 6 meses después del trasplante) a la edad de 5 años o más es de 400 mg / m² de superficie corporal (BSA) que se administra dos veces al día (hasta una dosis máxima de 720 mg, que se administra dos veces al día).

Administración

Las tabletas de refrato deben tomarse con el estómago vacío 1 hora antes o 2 horas después de comer.

Las tabletas de refrato no deben triturarse, masticarse ni cortarse antes de tomarlas. Las tabletas deben tragarse enteras para mantener la integridad del recubrimiento entérico.

Pacientes pediátricos con BSA de 1.19 a 1.58 my sup2; se puede dosificar con tres tabletas Refrat de 180 mg o una tableta de 180 mg más una tableta de 360 mg dos veces al día (dosis diaria de 1080 mg). Pacientes con un BSA de> 1.58 my sup2; se puede dosificar con cuatro tabletas Refrat de 180 mg o dos tabletas Refrat de 360 mg dos veces al día (dosis diaria de 1440 mg). Dosis pediátricas para pacientes con BSA <1.19 my sup2; no se puede administrar exactamente con las formulaciones de tabletas de refrato actualmente disponibles.

- Se han observado reacciones de hipersensibilidad al refrato.

- Refrat no debe administrarse a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos.

- El tratamiento con refrato no debe iniciarse en mujeres con potencial de procreación sin presentar un resultado de la prueba de embarazo para descartar el uso no intencional durante el embarazo.

- Refrat no debe usarse durante el embarazo a menos que no haya un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo del injerto.

- Refrat no debe administrarse a mujeres que están amamantando.

<Se han observado reacciones de hipersensibilidad a Myfenax.

Myfenax no debe administrarse a mujeres en edad fértil que no usan anticonceptivos altamente efectivos.

El tratamiento con Myfenax no debe iniciarse en mujeres con potencial de procreación sin presentar un resultado de la prueba de embarazo para prevenir el uso accidental durante el embarazo.

Myfenax no debe usarse durante el embarazo a menos que no exista un tratamiento alternativo apropiado para prevenir el rechazo del injerto.

Myfenax no debe administrarse a mujeres que están amamantando.

Reacciones de hipersensibilidad

Refrat está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato sódico, ácido micofenólico, micofenolato mofetilo o uno de sus excipientes. Se han observado reacciones como erupción cutánea, prurito, hipotensión y dolor en el pecho en estudios clínicos e informes después de su comercialización.

Se han obtenido informes de sobredosis de micofenolato mofetilo a partir de estudios clínicos y durante la experiencia posterior a la comercialización. No se han informado eventos adversos en muchos de estos casos. En los casos de sobredosis en los que se han informado eventos adversos, los eventos caen dentro del perfil de seguridad conocido del medicamento.

Se espera que la sobredosis de micofenolato mofetilo cause una sobrepresión del sistema inmunitario y aumente la susceptibilidad a la infección y la supresión de la médula ósea. Si se desarrolla neutropenia, la dosis debe interrumpirse con refrato o reducirse la dosis.

No se espera que la hemodiálisis elimine cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG. Los secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina pueden eliminar el MPA al reducir la recirculación enterohepática del fármaco.

Se han obtenido informes de sobredosis de refrato a partir de ensayos clínicos y experiencia posterior a la comercialización. No se han informado eventos adversos en muchos de estos casos. En los casos de sobredosis en los que se han informado eventos adversos, los eventos caen dentro del perfil de seguridad conocido del medicamento.

Se espera que la sobredosis de refrato conduzca a una sobrepresión del sistema inmunitario y aumente la susceptibilidad a la infección y la supresión de la médula ósea. Si se desarrolla neutropenia, la dosis con Myfenax debe interrumpirse o reducirse la dosis.

No se espera que la hemodiálisis elimine cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG. Los secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina pueden eliminar el MPA al reducir la recirculación enterohepática del fármaco.

Signos y síntomas

Ha habido informes anecdóticos de sobredosis de refrato deliberadas o accidentales, mientras que no todos los pacientes han tenido efectos secundarios.

En aquellos casos de sobredosis donde se han informado efectos secundarios, las reacciones caen dentro del perfil de seguridad conocido de la clase. En consecuencia, una sobredosis de refrato podría conducir a una sobresupresión del sistema inmunitario y aumentar la susceptibilidad a infecciones que incluyen infecciones oportunistas, infecciones fatales y sepsis. Si se producen discrasias sanguíneas (p. Ej. neutropenia con recuento absoluto de neutrófilos <1.5 x 103 / mcL o anemia), puede ser apropiado interrumpir o descontinuar la refratación.

Los posibles signos y síntomas de una sobredosis aguda pueden ser los siguientes: anomalías hematológicas como leucopenia y neutropenia, así como síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos, así como dispepsia.

Tratamiento y manejo

Se deben seguir medidas generales de apoyo y tratamiento sintomático en todos los casos de sobredosis. Aunque la diálisis se puede usar para eliminar el metabolito inactivo glucurónido de ácido micofenólico (MPAG), debido a la unión a proteínas plasmáticas al 98% del ácido micofenólico, no se espera que se eliminen cantidades clínicamente significativas del principio activo ácido micofenólico, ácido micofenólico. Al interrumpir la circulación enterohepática del ácido micofenólico, el carbón activado o el secuestro de la vesícula biliar, como la colestiramina, pueden reducir la exposición sistémica al ácido micofenólico.

Absorción

Después de la administración oral, el micofenolato mofetilo experimenta una absorción rápida y extensa y un metabolismo presistémico completo del metabolito activo, MPA. Como lo demuestra la supresión del rechazo agudo después del trasplante de riñón, la actividad inmunosupresora de Refrat se correlaciona con la concentración de MPA. La biodisponibilidad media de micofenolato mofetilo oral, basada en AUC de MPA, es del 94% en comparación con el micofenolato mofetilo IV. Los alimentos no tuvieron efecto sobre el grado de absorción (MPA AUC) de micofenolato mofetilo cuando se administraron a dosis de 1,5 g de GEBOT a pacientes con trasplante de riñón. MPA C_Max se redujo en un 40% en presencia de alimentos. El micofenolato mofetilo no puede medirse sistémicamente en plasma después de la administración oral.

Distribución

Como resultado de la recirculación enterohepática, los aumentos secundarios en la concentración de MPA en plasma generalmente se observan aproximadamente 6-12 horas después de la dosis. Una reducción del 40% en el AUC de MPA se asocia con la administración concomitante de colestiramina (4 g TID), lo que indica que hay una cantidad significativa de recirculación enterohepática.

El MPA a concentraciones clínicamente relevantes se une en un 97% a la albúmina plasmática.

Biotransformación

El MPA se metaboliza principalmente por la glucuroniltransferasa (isoforma UGT1A9) para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). In vivo MPAG se convierte nuevamente en MPA libre a través de la recirculación enterohepática. También se forma un pequeño acilglucurónido (AcMPAG). AcMPAG es farmacológicamente activo y se cree que es responsable de algunos efectos secundarios de MMF (diarrea, leucopenia).

Eliminación

Una cantidad insignificante de sustancia se llama MPA (<1% de la dosis) en la orina. La administración oral de micofenolato mofetilo radiomarcado restaurará por completo la dosis administrada, restaurando el 93% de la dosis administrada en la orina y el 6% en las heces. 87%) de la dosis administrada se excreta en la orina como MPAG

A concentraciones clínicamente, la hemodiálisis no elimina el MPA y el MPAG. Se eliminan pequeñas cantidades de MPAG a altas concentraciones plasmáticas de mpag (> 100 µg / ml). Al interrumpir la circulación enterohepática del fármaco, los secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina reducen el AUC de MPA .

La disposición de MPA depende de varias camionetas. Los polipéptidos orgánicos que transportan aniones (OATP) y la proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2) están involucrados en la disposición de MPA; Las isoformas de OATP, MRP2 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la excreción biliar de glucurónidos. La proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1) también puede transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan fuertemente con los transportadores de aniones orgánicos renales.

En el período temprano después del trasplante (<40 días después del trasplante), los pacientes con trasplantes de riñón, corazón e hígado tenían un AUC promedio de MPA de aproximadamente 30% y C_Max aproximadamente el 40% en comparación con el período tardío después del trasplante (3-6 meses después del trasplante).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En un estudio de dosis única (6 sujetos / grupo), en sujetos con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular <25 ml / min / 1,73 m₂) fueron 28-75% más altos que los agentes observados en voluntarios sanos normales o sujetos con menos insuficiencia renal. La dosis única media de AUC de MPAG fue 3-6 veces mayor en pacientes con insuficiencia renal grave que en pacientes con insuficiencia renal leve o voluntarios sanos normales, en línea con la eliminación renal conocida de MPAG. No se han estudiado dosis múltiples de micofenolato mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. No hay datos para pacientes con trasplante de corazón o hígado con insuficiencia renal crónica grave.

Función de trasplante de riñón retrasado

En pacientes con función de trasplante renal retrasado después del trasplante, el AUC-MPA promedio (0-12 h) fue comparable a los pacientes con IEB después del trasplante sin función de trasplante retrasada. El AUC de MPAG en plasma medio (0-12h) fue de 2 a 3 veces mayor que en los pacientes después del trasplante sin función de injerto retrasada. Los pacientes con función de injerto renal retardada pueden experimentar un aumento temporal en la fracción libre y la concentración de MPA plasmático. No parece ser necesario ajustar la dosis de Refrat.

disfunción hepática

En voluntarios con cirrosis alcohólica, los procesos de glucuronidación de MPA hepático no se vieron afectados por enfermedades parenquimatosas hepáticas. Es probable que los efectos de la enfermedad hepática en este proceso dependan de la enfermedad. Las enfermedades hepáticas con daño predominantemente biliar, como la cirrosis biliar primaria, pueden tener un efecto diferente.

Población pediátrica

Se examinaron los parámetros farmacocinéticos en 49 pacientes pediátricos con trasplante de riñón (de 2 a 18 años) que tenían 600 mg / m₂ micofenolato mofetilo se administró por vía oral dos veces al día. Esta dosis alcanzó niveles de MPA-AUC similares a los de pacientes adultos con trasplante de riñón que recibieron refrato a una dosis de 1 g dos veces al principio y al final de los períodos posteriores al trasplante. Los valores de AUC de MPA en todos los grupos de edad fueron similares en los períodos temprano y tardío después del trasplante.

Mayor

El comportamiento farmacocinético de refrato en los ancianos (> 65 años) no se evaluó formalmente.

Pacientes que toman anticonceptivos orales

Un estudio sobre el uso simultáneo de refrat (1 g de oferta) y anticonceptivos orales combinados, El etinilestradiol (0.02 mg a 0.04 mg) y levonorgestrel (0.05 mg a 0.15 mg) desogestrel (0.15 mg) o gestodes (0.05 mg a 0.10 mg) contener, Las 18 mujeres que no fueron trasplantadas (sin otros inmunosupresores) se llevó a cabo durante 3 ciclos menstruales sucesivos, no mostró influencia clínicamente relevante de refrato en el efecto supresor de la ovulación de los anticonceptivos orales.).

Absorción

Después de la administración oral, Refrat experimenta una absorción rápida y extensa y un metabolismo presistémico completo al metabolito activo, MPA. Como lo demuestra la supresión del rechazo agudo después del trasplante de riñón, la actividad inmunosupresora de Refrat se correlaciona con la concentración de MPA. La biodisponibilidad media de refrato oral basada en AUC de MPA es del 94% en comparación con el refrato intravenoso. Los alimentos no tuvieron efecto sobre el grado de absorción de refrato (MPA AUC) cuando se administraron a dosis de 1.5 ° g BID para pacientes con trasplante de riñón. MPA C_Max se redujo en un 40% en presencia de alimentos. Refrat no puede medirse sistémicamente en plasma después de la administración oral.

Distribución

Como resultado de la recirculación enterohepática, los aumentos secundarios en la concentración de MPA en el plasma generalmente se observan aproximadamente a 6-12 ° horas después de la dosis. Una reducción del 40% en el AUC de MPA se asocia con la administración concomitante de colestiramina (4 ° g TID), lo que indica que hay una cantidad significativa de recirculación enterohepática.

El MPA a concentraciones clínicamente relevantes se une en un 97% a la albúmina plasmática.

Biotransformación

El MPA se metaboliza principalmente por la glucuroniltransferasa (isoforma UGT1A9) para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). In vivo MPAG se convierte nuevamente en MPA libre a través de la recirculación enterohepática. También se forma un pequeño acilglucurónido (AcMPAG). AcMPAG es farmacológicamente activo y se cree que es responsable de algunos efectos secundarios de MMF (diarrea, leucopenia).

Eliminación

Una cantidad insignificante de sustancia se llama MPA (<° 1% de la dosis) en la orina. La administración oral de refrato radiomarcado da como resultado una restauración completa de la dosis administrada, recuperada con el 93% de la dosis administrada en la orina y el 6% en las heces. 87%) de la dosis administrada se excreta en la orina como MPAG

A concentraciones clínicamente, la hemodiálisis no elimina el MPA y el MPAG. Se eliminan pequeñas cantidades de MPAG a altas concentraciones plasmáticas de mpag (> ° 100 Î1⁄4g / ml). Al interrumpir la circulación enterohepática del fármaco, los secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina reducen el AUC de MPA .

La disposición de MPA depende de varias camionetas. Los polipéptidos orgánicos que transportan aniones (OATP) y la proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2) están involucrados en la disposición de MPA; Las isoformas de OATP, MRP2 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la excreción biliar de glucurónidos. La proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1) también puede transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan fuertemente con los transportadores de aniones orgánicos renales.

En el período temprano después del trasplante (<° 40 días después del trasplante), los pacientes con trasplantes de riñón, corazón e hígado tenían un AUC promedio de MPA de aproximadamente 30% y C_Max de aproximadamente el 40% en comparación con el período tardío después del trasplante (3-6 ° meses después del trasplante).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En un estudio de dosis única (6 sujetos / grupo), en sujetos con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular <25 ° ml / min / 1,73 ° m₂) fueron 28-75% más altos que los agentes observados en voluntarios sanos normales o sujetos con menos insuficiencia renal. Sin embargo, la dosis única media de AUC de MPAG fue 3-6 veces mayor en pacientes con insuficiencia renal grave que en pacientes con insuficiencia renal leve o voluntarios sanos normales, que fue consistente con la eliminación renal conocida de MPAG. No se han estudiado dosis múltiples de refrato en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. No hay datos para pacientes con trasplante de corazón o hígado con insuficiencia renal crónica grave.

Función de trasplante de riñón retrasado

En pacientes con función de trasplante renal retrasado después del trasplante, el AUC-MPA medio (0-12 ° h) fue comparable a los pacientes con IEB después del trasplante sin función de trasplante retrasada. El AUC de MPAG en plasma medio (0-12 ° h) fue 2-3 veces mayor que en los pacientes después del trasplante sin función de injerto retrasada. Los pacientes con función de injerto renal retardada pueden experimentar un aumento temporal en la fracción libre y la concentración de MPA plasmático. No parece ser necesario ajustar la dosis de Myfenax.

disfunción hepática

En voluntarios con cirrosis alcohólica, los procesos de glucuronidación de MPA hepático no se vieron afectados por enfermedades parenquimatosas hepáticas. Es probable que los efectos de la enfermedad hepática en este proceso dependan de la enfermedad. Las enfermedades hepáticas con daño predominantemente biliar, como la cirrosis biliar primaria, pueden tener un efecto diferente.

Población pediátrica

Se examinaron los parámetros farmacocinéticos en 49 pacientes pediátricos con trasplante de riñón (de 2 a 18 años) que tenían 600 ° mg / m dos veces al día₂ recibió refratar oralmente. Esta dosis alcanzó niveles de MPA-AUC similares a los de pacientes adultos con trasplante de riñón que recibieron Refrat a una dosis de 1 ° g BID en los períodos temprano y tardío después del trasplante. Los valores de AUC de MPA en todos los grupos de edad fueron similares en los períodos temprano y tardío después del trasplante.

Mayor

El comportamiento farmacocinético de refrato en los ancianos (> ° 65 años) no se evaluó formalmente.

Pacientes que obtienen anticonceptivos orales

Un estudio sobre la administración simultánea de refrat (1 ° g BID) y anticonceptivos orales combinados, El etinilestradiol (0.02 ° mg a 0.04 ° mg) y levonorgestrel (0.05 ° mg a 0.15 ° mg) desogestrel (0.15 ° mg) o gestodes (0.05 ° mg a 0.10 ° mg) contener, Las 18 mujeres que no fueron trasplantadas (sin otros inmunosupresores) se llevó a cabo durante 3 ciclos menstruales sucesivos, no mostró influencia clínicamente relevante de refrato en el efecto suprimente de la ovulación de los anticonceptivos orales. Los niveles séricos de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) y progesterona no se vieron significativamente afectados.

Refrat muestra una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis (360 a 2160 mg).. La biodisponibilidad absoluta de refrato en pacientes con trasplante de riñón estable con fraude de ciclosporina 72%. El MPA está altamente unido a proteínas (> 98% unido a albúmina). El metabolito predominante de MPA es el glucurónido fenólico (MPAG), que es farmacológicamente inactivo. También se forma un pequeño metabolito AcMPAG, que es un acilglucurónido de MPAG, y tiene una actividad farmacológica comparable a la MPA. MPAG está sujeto a eliminación renal. Una fracción de MPAG también está sujeta a excreción biliar, seguida de desconjugación por flora intestinal y posterior reabsorción como MPA. La vida media de eliminación de MPA y MPAG fue de entre 8 y 16 horas o..

Absorción

in vitro Los estudios mostraron que la tableta de refrato con recubrimiento entérico en condiciones ácidas (pH <5) como en el estómago, pero es fácilmente soluble en condiciones de pH neutro, como en el intestino. Después de refratar la administración oral sin alimentos en varios estudios farmacocinéticos, que se realizaron en pacientes con trasplante de riñón, fue el retraso medio (Tlag) el aumento en la concentración de MPA de acuerdo con la formulación con recubrimiento entérico entre 0.25 y 1.25 horas y el tiempo promedio hasta la concentración máxima (Tmax) de MPA osciló entre 1.5 y 2.75 horas. En comparación, la mediana de Tmax después de la administración de MMF fue de entre 0.5 y 1.0 horas. En pacientes con trasplante de riñón estable con ciclosporina, la inmunosupresión a USP-BASIS, la absorción gastrointestinal y la biodisponibilidad absoluta de MPA después de la administración de una tableta retardada por refrato fue del 93% o.. La farmacocinética de refrato es proporcional a la dosis en el rango de dosis de 360 a 2160 mg.

Distribución

El volumen medio de distribución (± DE) en estado estacionario y en la fase de eliminación de MPA es de 54 (± 25) L o. El MPA está fuertemente unido a la proteína de albúmina,> 98%. La unión a proteínas del glucurónido de ácido micofenólico (MPAG) es del 82%. La concentración de MPA libre puede aumentar en condiciones de unión reducida a proteínas (uremia, insuficiencia hepática e hipoalbuminemia).

Metabolismo

El MPA se metaboliza principalmente a metabolitos glucuronidados por glucuroniltransferasa. El glucurónido fenólico de MPA, el glucurónido de ácido micofenólico (MPAG), es el metabolito predominante de MPA y no muestra actividad farmacológica. El acilglucurónido es un metabolito pequeño y tiene una actividad farmacológica comparable a la del MPA. En pacientes con trasplante de riñón estable con ciclosporina, inmunosupresión USP-MODIFICADA, aproximadamente el 28% de la dosis de refrato oral se convirtió a MPAG por metabolismo pre-sistémico. La relación auc de MPA: MPAG: acilglucurónido es aproximadamente 1:24: 0.28 en estado estacionario. El aclaramiento medio de MPA fue de 140 (± 30) ml / min.

Eliminación

La mayoría de la dosis de MPA administrada se encuentra principalmente en la orina como MPAG (> 60%) y aproximadamente el 3% como MPA sin cambios después de la administración de refrato a pacientes con trasplante de riñón estable. El aclaramiento renal medio del fraude MPAG 15.5 (± 5.9) ml / min. MPAG también se excreta en la bilis y está disponible para la desconjugación por la flora intestinal. El MPA, que resulta de la desconjugación, puede ser absorbido y generar un segundo pico de MPA aproximadamente 6 a 8 horas después de la dosis de refrato. La vida media de eliminación de MPA y MPAG fue de entre 8 y 16 horas o.

Efecto alimenticio

En comparación con el estado de ayuno, La administración de Refrat tuvo 720 mg con una comida rica en grasas (55 g de grasa, 1000 calorías) sin influencia en la exposición sistémica (AUC) de MPA. Sin embargo, hubo una disminución del 33% en la concentración máxima (Cmax) un retraso de 3.5 horas en el Tlag (Área, -6 a 18 horas) y un retraso de 5.0 horas en el TMAX (Área, -9 a 20 horas) de MPA. Para evitar la variabilidad de la absorción de MPA entre dosis, Refrat debe tomarse con el estómago vacío.

En modelos experimentales, el micofenolato mofetilo no era tumoral. La dosis más alta probada en estudios de carcinogenicidad en animales resultó en aproximadamente 2-3 veces la exposición sistémica (AUC o C_Max), que se observó en pacientes con trasplante de riñón a la dosis clínica recomendada de 2 G / día y 1.3 - 2 veces la exposición sistémica (AUC o C_Max) observado en pacientes con trasplante de corazón a la dosis clínica recomendada de 3 g / día.

Dos pruebas de genotoxicidad (in vitro Prueba de linfoma de ratón y in vivo La prueba de micronúcleos de la médula ósea del ratón) mostró el potencial del micofenolato mofetilo para causar aberraciones cromosómicas. Estos efectos pueden estar relacionados con el modo de acción farmacodinámico, D. H. Inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. Otro in vitro - Las pruebas para detectar la mutación genética no mostraron actividad genotóxica.

El micofenolato mofetilo no tuvo efecto sobre la fertilidad de las ratas macho a dosis orales de hasta 20 mg / kg / día. La exposición sistémica a esta dosis es de 2 a 3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g / día en pacientes con trasplante de riñón y 1.3-2 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g / día en pacientes con trasplante de corazón. Se encontraron dosis orales de 4,5 mg / kg en un estudio femenino de fertilidad y reproducción en ratas _- / Malformaciones relacionadas con el día (incluyendo anoftalmia, agnacia e hidrocefalia) en descendencia de primera generación sin toxicidad materna. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0.5 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g / día para pacientes con trasplante de riñón y aproximadamente 0.3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g / día para pacientes con trasplante de corazón. En las represas o en la generación posterior, no hubo efectos sobre la fertilidad o los parámetros reproductivos.

En estudios teratológicos en ratas y conejos, se produjeron resorciones fetales y malformaciones en ratas con 6 mg / kg / día (incluyendo anoftalmia, agnathia e hidrocefalia) y en conejos con 90 mg / kg / día (incluyendo anomalías cardiovasculares y renales como ectopia cordis y riñones ectópicos y diafragma y ombligo.. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente o menos de 0.5 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g / día para pacientes con trasplante de riñón y aproximadamente 0.3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g / día para trasplante de corazón pacientes.

El sistema hematopoyético y linfoide fueron los órganos primarios afectados en estudios toxicológicos con micofenolato mofetilo en ratas, ratones, perros y monos. Estos efectos ocurrieron a niveles de exposición sistémica que corresponden o están por debajo de la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g / día para los receptores de trasplante de riñón. Se han observado efectos gastrointestinales en perros a niveles de exposición sistémica que correspondieron o estuvieron por debajo de la exposición clínica a la dosis recomendada. Los efectos gastrointestinales y renales, que fueron consistentes con la deshidratación, también se observaron en el mono a la dosis más alta (corresponde a la exposición sistémica o superior a la exposición clínica). El perfil de toxicidad no clínica del micofenolato mofetilo parece coincidir con los eventos adversos observados en ensayos clínicos en humanos que ahora proporcionan datos de seguridad que son más relevantes para la población de pacientes.

En modelos experimentales, Refrat no era tumoral. La dosis más alta probada en estudios de carcinogenicidad en animales resultó en aproximadamente 2-3 veces la exposición sistémica (AUC o C_Max), que se observó en pacientes con trasplante de riñón a la dosis clínica recomendada de 2 G / día y 1.3-2 veces la exposición sistémica (AUC o C_Max) observado en pacientes con trasplante de corazón a la dosis clínica recomendada de 3 G / día.

Dos ensayos de genotoxicidad (in vitro mauslymphomassay y in vivo La prueba de micronúcleos de la médula ósea del ratón) mostró un potencial de refratación para causar aberraciones cromosómicas. Estos efectos pueden estar relacionados con el modo de acción farmacodinámico, D. H. Inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. Otro in vitro - Las pruebas para detectar la mutación genética no mostraron actividad genotóxica.

Refrat no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas macho a dosis orales de hasta 20 mg / kg / día. La exposición sistémica a esta dosis corresponde a 2-3 ° veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g / día en pacientes con trasplante de riñón y 1.3-2 ° veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g / día en pacientes con trasplante de corazón. En un estudio de fertilidad y reproducción femenina en ratas, las dosis orales de 4.5 mg / kg / día fueron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnacia e hidrocefalia) en la descendencia de la primera generación sin toxicidad materna. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0.5 ° veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g / día para pacientes con trasplante de riñón y aproximadamente 0.3 ° veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g / día para pacientes con trasplante de corazón. En las represas o en la generación posterior, no hubo efectos sobre la fertilidad o los parámetros reproductivos.

En estudios teratológicos en ratas y conejos, se produjeron resorciones fetales y malformaciones en ratas con 6 mg / kg / día (incluyendo anoftalmia, agnathia e hidrocefalia) y en conejos con 90 mg / kg / día (incluyendo anomalías cardiovasculares y renales como ectopia cordis y riñones ectópicos y diafragma y ombligo.. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente o menos de 0.5 ° veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g / día para pacientes con trasplante de riñón y aproximadamente 0.3 ° veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g / día para pacientes con trasplante de corazón.

El sistema hematopoyético y linfático fueron los órganos primarios que se vieron afectados en estudios toxicológicos con refrato en ratas, ratones, perros y monos. Estos efectos ocurrieron a niveles de exposición sistémica que corresponden o están por debajo de la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g / día para los receptores de trasplante de riñón. Se han observado efectos gastrointestinales en perros a niveles de exposición sistémica que corresponden o caen por debajo de la exposición clínica a las dosis recomendadas. Los efectos gastrointestinales y renales, que fueron consistentes con la deshidratación, también se observaron en el mono a la dosis más alta (corresponde a la exposición sistémica o superior a la exposición clínica). El perfil de toxicidad no clínica de Refrat parece coincidir con los eventos adversos observados en ensayos clínicos en humanos que proporcionan datos de seguridad que son más relevantes para la población de pacientes.