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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 12.03.2022
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Accempa
Ácido micofenólico
Accempa 1 g/5 ml polvo para suspensión oral está indicado en combinación con ciclosporina y corticosteroides para la profilaxis del rechazo de trasplante agudo en pacientes que reciben trasplantes renales, cardíacos o hepáticos alogénicos.
Myfenax está indicado en combinación con ciclosporina y corticosteroides para la profilaxis del rechazo de trasplante agudo en pacientes que reciben trasplantes renales, cardíacos o hepáticos alogénicos.
Profilaxis del rechazo de órganos en el trasplante de riñón
Accempa® (ácido micofenólico) está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos que reciben un trasplante de riñón.
Accempa está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes pediátricos de 5 años de edad y mayores que tienen al menos 6 meses después del trasplante renal.
Accempa debe utilizarse en combinación con ciclosporina y corticosteroides.
Limitaciones de uso
Accempa comprimidos de liberación retardada y comprimidos y cápsulas de micofenolato mofetilo (MMF) no deben utilizarse indistintamente sin supervisión médica, ya que la velocidad de absorción tras la administración de estos dos productos no es equivalente.
El tratamiento con Accempa debe ser iniciado y mantenido por especialistas en trasplantes debidamente cualificados.
Posología
Uso en el trasplante renal
Adulto
Accempa oral 1 g/5 ml de polvo para suspensión oral debe iniciarse dentro de las 72 horas siguientes al trasplante. La dosis recomendada en pacientes con trasplante renal es de 1 g administrado dos veces al día (2 g de dosis diaria), es decir, 5 ml de suspensión oral dos veces al día.
Población pediátrica de 2 a 18 años
La dosis recomendada de Accempa 1 g/5 ml de polvo para suspensión oral es de 600 mg/m2 se administra dos veces al día (hasta un máximo de 2 g/10 ml de suspensión oral al día). Dado que algunas reacciones adversas se producen con mayor frecuencia en este grupo de edad en comparación con los adultos, puede ser necesaria una reducción temporal de la dosis o una interrupción, estas deberán tener en cuenta factores clínicos relevantes, incluida la gravedad de la reacción.
Población pediátrica < 2 años
Los datos de seguridad y eficacia son limitados en niños menores de 2 años. Estos son insuficientes para hacer recomendaciones de dosificación y, por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.
Uso en el trasplante cardíaco
Adulto
Accempa oral debe iniciarse dentro de los 5 días siguientes al trasplante. La dosis recomendada en pacientes con trasplante cardíaco es de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis diaria de 3 g).
Población pediátrica
No se dispone de datos para pacientes pediátricos con trasplante cardíaco.
Uso en trasplante hepático
Adulto
IV Accempa debe administrarse durante los primeros 4 días siguientes al trasplante hepático, iniciándose Accempa por vía oral tan pronto como pueda tolerarse. La dosis oral recomendada en pacientes con trasplante hepático es de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis diaria de 3 g).
Población pediátrica
No se dispone de datos sobre pacientes pediátricos de trasplante hepático.
Uso en poblaciones especiales
Anciano
La dosis recomendada de 1 g administrada dos veces al día para pacientes de trasplante renal y 1,5 g dos veces al día para pacientes de trasplante cardíaco o hepático es apropiada para los ancianos.
Insuficiencia Renal
En pacientes con trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2), fuera del período inmediato posterior al trasplante, se deben evitar las dosis mayores de 1 g administradas dos veces al día. Estos pacientes también deben ser observados cuidadosamente. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con retraso en la función del injerto renal después de la operación.. No se dispone de datos para pacientes con trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Insuficiencia hepática grave
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con trasplante renal con enfermedad parenquimatosa hepática grave. No se dispone de datos para pacientes con trasplante cardíaco con enfermedad parenquimatosa hepática grave.
Tratamiento durante episodios de rechazo
El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo del micofenolato mofetilo. El rechazo del trasplante renal no conduce a cambios en la farmacocinética de MPA, no se requiere reducción de la dosis o interrupción de Accempa. No hay ninguna base para el ajuste de la dosis de Accempa después del rechazo del trasplante cardíaco. No se dispone de datos farmacocinéticos durante el rechazo del trasplante hepático.
Método de administración
Administración oral.
Nota: Si es necesario, Accempa 1 g/5 ml de polvo para suspensión oral se puede administrar a través de una sonda nasogástrica con un tamaño mínimo de 8 franceses (diámetro interior mínimo de 1,7 mm).
Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar el medicamento.
Debido a que el micofenolato mofetilo ha demostrado efectos teratogénicos en ratas y conejos, evite la inhalación o el contacto directo con la piel o las membranas mucosas del polvo seco, así como el contacto directo de la suspensión reconstituida con la piel. Si se produce tal contacto, lávese bien con agua y jabón, enjuague los ojos con agua corriente.
El tratamiento con Myfenax debe ser iniciado y mantenido por especialistas en trasplantes debidamente cualificados.
Posología
Uso en el trasplante renal
Adulto
Myfenax oral debe iniciarse dentro de las 72 horas siguientes al trasplante. La dosis recomendada en pacientes con trasplante renal es de 1 g administrado dos veces al día (dosis diaria de 2 g).
Población pediátrica de 2 a 18 años
La dosis recomendada de Accempa es de 600 mg/m2 administrado por vía oral dos veces al día (hasta un máximo de 2 g al día). Las cápsulas de Myfenax solo deben recetarse a pacientes con un área de superficie corporal de al menos 1,25 m2. Pacientes con una superficie corporal de 1.25 a 1.5 m2 Se puede prescribir Myfenax cápsulas a una dosis de 750 mg dos veces al día (1,5 g de dosis diaria). Pacientes con una superficie corporal superior a 1,5 m2 Se puede prescribir Myfenax cápsulas a una dosis de 1 g dos veces al día (2 g de dosis diaria). Dado que algunas reacciones adversas se producen con mayor frecuencia en este grupo de edad en comparación con los adultos, puede ser necesaria una reducción temporal de la dosis o una interrupción, estas deberán tener en cuenta factores clínicos relevantes, incluida la gravedad de la reacción.
Población pediátrica < 2 años
Existen datos limitados de seguridad y eficacia en niños menores de 2°años. Estos son insuficientes para hacer recomendaciones de dosificación y, por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.
Uso en el trasplante cardíaco:
Adulto
Myfenax oral debe iniciarse dentro de los 5 días siguientes al trasplante. La dosis recomendada en pacientes con trasplante cardíaco es de 1,5°g administrada dos veces al día (dosis diaria de 3°g).
Población pediátrica
No se dispone de datos para pacientes pediátricos con trasplante cardíaco.
Uso en trasplante hepático
Adulto
Intravenoso Accempa se debe administrar durante los primeros 4° días después del trasplante hepático, con Myfenax oral iniciado tan pronto como pueda tolerarse. La dosis oral recomendada en pacientes con trasplante hepático es de 1,5°g administrada dos veces al día (dosis diaria de 3°g).
Población pediátrica
No se dispone de datos sobre pacientes pediátricos de trasplante hepático.
Uso en poblaciones especiales
Anciano
La dosis recomendada de 1°g administrada dos veces al día para pacientes con trasplante renal y 1,5°g dos veces al día para pacientes con trasplante cardíaco o hepático es apropiada para los ancianos.
Insuficiencia Renal
En pacientes con trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular <°25 ml/min/1,73°m2), fuera del período inmediato posterior al trasplante, se deben evitar las dosis mayores de 1 g administradas dos veces al día. Estos pacientes también deben ser observados cuidadosamente. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con retraso en la función del injerto renal después de la operación. No se dispone de datos para pacientes con trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Insuficiencia hepática grave
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con trasplante renal con enfermedad parenquimatosa hepática grave. No se dispone de datos para pacientes con trasplante cardíaco con enfermedad parenquimatosa hepática grave.
Tratamiento durante episodios de rechazo
El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo de Accempa. El rechazo del trasplante renal no conduce a cambios en la farmacocinética de MPA, no se requiere reducción de la dosis o interrupción de Myfenax. No hay ninguna base para el ajuste de la dosis de Myfenax después del rechazo del trasplante cardíaco. No se dispone de datos farmacocinéticos durante el rechazo del trasplante hepático.
Método de administración
Administración oral
Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar el medicamento
Debido a que Accempa ha demostrado efectos teratogénicos en ratas y conejos, las cápsulas de Myfenax no deben abrirse ni triturarse para evitar la inhalación o el contacto directo con la piel o las membranas mucosas del polvo contenido en las cápsulas de Myfenax. Si se produce tal contacto, lávese bien con agua y jabón, enjuague los ojos con agua corriente.
Dosis en pacientes adultos de trasplante de riñón
La dosis recomendada de Accempa es de 720 mg administrados dos veces al día (dosis diaria total de 1440 mg).
Dosis en pacientes pediátricos de trasplante de riñón
La dosis recomendada de Accempa en pacientes pediátricos de conversión (al menos 6 meses después del trasplante) de 5 años de edad o más es de 400 mg/m² de superficie corporal (BSA) administrados dos veces al día (hasta una dosis máxima de 720 mg administrados dos veces al día).
Administración
Las tabletas de Accempa deben tomarse con el estómago vacío, 1 hora antes o 2 horas después de la ingesta de alimentos.
Las tabletas de Accempa no se deben triturar, masticar o cortar antes de ingerir. Las tabletas deben tragarse enteras para mantener la integridad del recubrimiento entérico.
Los pacientes pediátricos con una BSA de 1,19 a 1,58 m² pueden administrarse tres comprimidos de Accempa 180 mg o un comprimido de 180 mg más un comprimido de 360 mg dos veces al día (dosis diaria de 1080 mg). Los pacientes con una BSA de > 1,58 m² pueden administrarse con cuatro comprimidos de Accempa 180 mg o dos comprimidos de Accempa 360 mg dos veces al día (dosis diaria de 1440 mg). Las dosis pediátricas para pacientes con BSA < 1,19 m² no se pueden administrar con precisión utilizando las formulaciones actualmente disponibles de Accempa comprimidos.
- Se han observado reacciones de hipersensibilidad a Accempa.
- Accempa no debe administrarse a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces.
- No se debe iniciar el tratamiento con Accempa en mujeres en edad fértil sin proporcionar un resultado de la prueba de embarazo para descartar el uso no deseado durante el embarazo.
- Accempa no debe utilizarse durante el embarazo a menos que no haya un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo del trasplante.
- Accempa no debe administrarse a mujeres que estén amamantando.
Myfenax no debe administrarse a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces.
No se debe iniciar el tratamiento con Myfenax en mujeres en edad fértil sin proporcionar un resultado de la prueba de embarazo para descartar el uso no deseado durante el embarazo.
Myfenax no debe utilizarse durante el embarazo a menos que no haya un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo del trasplante.
Myfenax no debe administrarse a mujeres que estén amamantando.
Reacciones de hipersensibilidad
Accempa está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a micofenolato sódico, ácido micofenólico, micofenolato mofetilo o a cualquiera de sus excipientes. Se han observado reacciones como erupción cutánea, prurito, hipotensión y dolor en el pecho en ensayos clínicos e informes posteriores a la comercialización.
Neoplasmas
Los pacientes que reciben regímenes inmunosupresores que incluyen combinaciones de medicamentos, incluido Accempa, tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente de la piel. El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de cualquier agente específico. Como consejo general para minimizar el riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar y la luz UV debe limitarse usando ropa protectora y usando un protector solar con un alto factor de protección.
Infección
Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Accempa, tienen un mayor riesgo de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoos), infecciones mortales y sepsis. Dichas infecciones incluyen reactivación viral latente, como reactivación de hepatitis B o hepatitis C e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía asociada al virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC PML). Se han notificado casos de hepatitis debido a la reactivación de hepatitis B o hepatitis C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores. Estas infecciones a menudo están relacionadas con una alta carga inmunosupresora total y pueden conducir a condiciones graves o fatales que los médicos deben considerar en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos.
Ha habido informes de hipogammaglobulinemia en asociación con infecciones recurrentes en pacientes que recibieron Accempa en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, el cambio de Accempa a un inmunosupresor alternativo provocó que los niveles séricos de IgG volvieran a la normalidad. A los pacientes tratados con Accempa que desarrollen infecciones recurrentes se les debe medir las inmunoglobulinas séricas. En casos de hipogammaglobulinemia sostenida y clínicamente relevante, se debe considerar la acción clínica adecuada teniendo en cuenta los potentes efectos citostáticos que el ácido micofenólico tiene sobre los linfocitos T y B
Se han publicado informes de bronquiectasias en adultos y niños que recibieron Accempa en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, el cambio de Accempa a otro inmunosupresor mejoró los síntomas respiratorios. El riesgo de bronquiectasias puede estar relacionado con la hipogammaglobulinemia o con un efecto directo en el pulmón. También ha habido informes aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de los cuales fueron mortales. Se recomienda investigar a los pacientes que desarrollan síntomas pulmonares persistentes, como tos y disnea.
Sangre y sistema inmunológico
Los pacientes que reciben Accempa deben ser monitoreados para detectar neutropenia, que puede estar relacionada con Accempa en sí, medicamentos concomitantes, infecciones virales o alguna combinación de estas causas. Los pacientes que toman Accempa deben tener hemograma completo semanalmente durante el primer mes, dos veces mensualmente durante el segundo y tercer mes de tratamiento, luego mensualmente durante el primer año. Si se desarrolla neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/µl), puede ser apropiado interrumpir o suspender Accempa.
Se han notificado casos de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) en pacientes tratados con Accempa en combinación con otros inmunosupresores. Se desconoce el mecanismo para el PRCA inducido por micofenolato mofetilo. PRCA puede resolverse con la reducción de la dosis o el cese del tratamiento con Accempa. Los cambios en el tratamiento con Accempa solo deben realizarse bajo la supervisión adecuada en los receptores de trasplante para minimizar el riesgo de rechazo del injerto.
Se debe indicar a los pacientes que reciben Accempa que comuniquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, moretones inesperados, sangrado o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.
Se debe informar a los pacientes que durante el tratamiento con Accempa, las vacunas pueden ser menos efectivas y se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas. La vacunación contra la gripe puede ser valiosa. Los prescriptores deben consultar las directrices nacionales para la vacunación contra la influenza.
Gastro-intestinal
Accempa se ha asociado con una mayor incidencia de acontecimientos adversos del sistema digestivo, incluyendo casos infrecuentes de ulceración, hemorragia y perforación del tracto gastrointestinal. Accempa debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del sistema digestivo.
Accempa es un inhibidor de IMPDH (inosina monofosfato deshidrogenasa). Por lo tanto, debe evitarse en pacientes con deficiencia hereditaria rara de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferasa (HGPRT) como el síndrome de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.
Interacción
Se debe tener precaución al cambiar el tratamiento combinado de regímenes que contienen inmunosupresores que interfieren con la recirculación enterohepática de la AMP, por ejemplo, ciclosporina, a otros carentes de este efecto, por ejemplo, tacrolimus, sirolimus, belatacept o viceversa, ya que esto podría provocar cambios enlaexposición a la AMP.). La monitorización terapéutica de la AMP puede ser adecuada cuando se cambia el tratamiento combinado (por ejemplo, de ciclosporina a tacrolimus o viceversa) o para garantizar una inmunosupresión adecuada en pacientes con alto riesgo inmunológico (por ejemplo, riesgo de rechazo, tratamiento con antibióticos)
Se recomienda que Accempa no se administre de forma concomitante con azatioprina porque no se ha estudiado dicha administración concomitante.
Accempa 1 g/5 ml polvo para suspensión oral contiene aspartamo. Por lo tanto, se debe tener cuidado si se administra Accempa 1 g/5 ml de polvo para suspensión oral a pacientes con fenilcetonuria
Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.
Poblaciones especiales
Los pacientes de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de eventos adversos, como ciertas infecciones (incluida la enfermedad invasiva del tejido por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con los individuos más jóvenes.
Efectos teratogénicos
El micofenolato es un poderoso teratógeno humano.(por ejemplo, métodos anticonceptivos, pruebas de embarazo) antes, durante y después del tratamiento con Accempa. Los médicos deben asegurarse de que las mujeres que toman micofenolato comprendan el riesgo de daño al bebé, la necesidad de una anticoncepción efectiva y la necesidad de consultar inmediatamente a su médico si existe la posibilidad de embarazo.
Anticoncepción
Debido a la evidencia clínica sólida que muestra un alto riesgo de aborto y malformaciones Congenciales cuando se utiliza micofenolato mofetilo durante el embarazo, se debe hacer todo lo posible para evitar el embarazo durante el tratamiento. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar al menos un método anticonceptivo fiable antes de iniciar el tratamiento con Accempa, durante el tratamiento y durante seis semanas después de suspender el tratamiento, a menos que la abstinencia sea el método anticonceptivo elegido. Se prefieren simultáneamente dos formas complementarias de anticoncepción para minimizar el potencial de fallo anticonceptivo y embarazo no deseado
Materiales educativos
Con el fin de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal al micofenolato y proporcionar información adicional de seguridad importante, el titular de la autorización de comercialización proporcionará material educativo a los profesionales sanitarios. Los materiales educativos reforzarán las advertencias sobre la teratogenicidad del micofenolato, proporcionarán asesoramiento sobre la anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y orientación sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo. El médico debe proporcionar información completa sobre el riesgo teratogénico y las medidas de prevención del embarazo a las mujeres en edad fértil y, en su caso, a los pacientes varones.
Precauciones adicionales
Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento o durante al menos 6 semanas después de la interrupción del micofenolato. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento o durante 90 días después de la interrupción del micofenolato.
Neoplasmas
Los pacientes que reciben regímenes inmunosupresores que incluyen combinaciones de medicamentos, incluido Myfenax, tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente de la piel. El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de cualquier agente específico. Como consejo general para minimizar el riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta (UV) debe limitarse usando ropa protectora y usando un protector solar con un alto factor de protección.
Infección
Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Myfenax, tienen un mayor riesgo de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoos), infecciones mortales y sepsis. Dichas infecciones incluyen reactivación viral latente, como reactivación de hepatitis B o hepatitis C e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía asociada al virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC PML). Se han notificado casos de hepatitis debido a la reactivación de hepatitis B o hepatitis C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores. Estas infecciones a menudo están relacionadas con una alta carga inmunosupresora total y pueden conducir a condiciones graves o fatales que los médicos deben considerar en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos
Ha habido informes de hipogammaglobulinemia en asociación con infecciones recurrentes en pacientes que recibieron Accempa en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, el cambio de Accempa a un inmunosupresor alternativo provocó que los niveles séricos de IgG volvieran a la normalidad. A los pacientes tratados con Accempa que desarrollen infecciones recurrentes se les debe medir las inmunoglobulinas séricas. En casos de hipogammaglobulinemia sostenida y clínicamente relevante, se debe considerar la acción clínica adecuada teniendo en cuenta los potentes efectos citostáticos que el ácido micofenólico tiene sobre los linfocitos T y B
Se han publicado informes de bronquiectasias en adultos y niños que recibieron Accempa en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, el cambio de Accempa a otro inmunosupresor mejoró los síntomas respiratorios. El riesgo de bronquiectasias puede estar relacionado con la hipogammaglobulinemia o con un efecto directo en el pulmón. También ha habido informes aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de los cuales fueron mortales. Se recomienda investigar a los pacientes que desarrollan síntomas pulmonares persistentes, como tos y disnea.
Sangre y sistema inmunológico
Los pacientes que reciben Myfenax deben ser monitoreados para detectar neutropenia, que puede estar relacionada con Myfenax en sí, medicamentos concomitantes, infecciones virales o alguna combinación de estas causas. Los pacientes que toman Myfenax deben tener hemograma completo semanalmente durante el primer mes, dos veces mensualmente durante el segundo y tercer mes de tratamiento y luego mensualmente durante el primer año. Si se desarrolla neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos <°1,3°x 103(°Î¼l) puede ser apropiado interrumpir o interrumpir Myfenax.
Se han notificado casos de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) en pacientes tratados con Accempa en combinación con otros inmunosupresores. Se desconoce el mecanismo para la PRCA inducida por Accempa. PRCA puede resolverse con la reducción de la dosis o el cese del tratamiento con Myfenax. Los cambios en el tratamiento con Myfenax solo deben realizarse bajo la supervisión adecuada en los receptores de trasplante para minimizar el riesgo de rechazo del injerto.
Los pacientes que reciben Myfenax deben recibir instrucciones para comunicar inmediatamente cualquier evidencia de infección, moretones inesperados, sangrado o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.
Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento con Myfenax, las vacunas pueden ser menos efectivas y se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas. La vacunación contra la gripe puede ser valiosa. Los prescriptores deben consultar las directrices nacionales para la vacunación contra la influenza.
Gastro-intestinal
Accempa se ha asociado con una mayor incidencia de acontecimientos adversos del sistema digestivo, incluyendo casos infrecuentes de ulceración, hemorragia y perforación del tracto gastrointestinal. Myfenax debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del sistema digestivo.
Myfenax es un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Por lo tanto, debe evitarse en pacientes con deficiencia hereditaria rara de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferasa (HGPRT) como el síndrome de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.
Interacción
Se debe tener precaución al cambiar el tratamiento combinado de regímenes que contienen inmunosupresores que interfieren con la recirculación enterohepática de la AMP, por ejemplo, ciclosporina, a otros carentes de este efecto, por ejemplo, sirolimus, belatacept o viceversa, ya que esto podría provocar cambios en la exposición alaNivel de Cifrado WEP).
Se recomienda que Accempa no se administre de forma concomitante con azatioprina porque no se ha estudiado dicha administración concomitante.
Poblaciones especiales
Los pacientes de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de eventos adversos, como ciertas infecciones (incluida la enfermedad invasiva del tejido por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con los individuos más jóvenes.
Efectos teratogénicos
El micofenolato es un poderoso teratógeno humano.(por ejemplo, métodos anticonceptivos, pruebas de embarazo) antes, durante y después del tratamiento con micofenolato. Los médicos deben asegurarse de que las mujeres y los hombres que toman micofenolato comprendan el riesgo de daño al bebé, la necesidad de una anticoncepción efectiva y la necesidad de consultar inmediatamente a su médico si existe la posibilidad de embarazo.
Anticoncepción
Debido al potencial genotóxico y teratogénico del micofenolato, las mujeres con potencial fértil deben usar dos formas anticonceptivas confiables simultáneamente antes de comenzar la terapia con Myfenax, durante la terapia y durante seis semanas después de suspender la terapia, a menos que la abstinencia sea el método anticonceptivo elegido.
Se recomienda a los hombres sexualmente activos usar condones durante el tratamiento y durante al menos 90 días después del cese del tratamiento. El uso del condón se aplica tanto a los hombres reproductivamente competentes como a los vasectomizados, porque los riesgos asociados con la transferencia de líquido seminal también se aplican a los hombres que se han sometido a una vasectomía. Además, se recomienda a las parejas femeninas de pacientes varones tratados con micofenolato que utilicen anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante un total de 90 días después de la última dosis de micofenolato.
Materiales educativos
Con el fin de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal al micofenolato y proporcionar información adicional de seguridad importante, el titular de la autorización de comercialización proporcionará material educativo a los profesionales sanitarios. Los materiales educativos reforzarán las advertencias sobre la teratogenicidad del micofenolato, proporcionarán asesoramiento sobre la anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y orientación sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo. El médico debe proporcionar información completa sobre el riesgo teratogénico y las medidas de prevención del embarazo a las mujeres en edad fértil y, en su caso, a los pacientes varones
Precauciones adicionales
Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento o durante al menos 6 semanas después de la interrupción del micofenolato. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento o durante 90 días después de la interrupción del micofenolato.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Toxicidad embriofetal
El uso de Accempa durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de pérdida del embarazo en el primer trimestre y un mayor riesgo de malformaciones congénitas, especialmente del oído externo y otras anomalías faciales, incluyendo labio y paladar hendido, y anomalías de las extremidades distales, corazón, esófago, riñón y sistema nervioso.
Prevención y planificación de la exposición al embarazo
Las mujeres con potencial reproductivo deben ser conscientes del mayor riesgo de pérdida del embarazo en el primer trimestre y de malformaciones congénitas y deben ser asesoradas con respecto a la prevención y planificación del embarazo. Para pruebas de embarazo recomendadas y métodos anticonceptivos.
Manejo de la inmunosupresión
Solo los médicos con experiencia en tratamiento inmunosupresor y tratamiento de pacientes con trasplante de órganos deben recetar Accempa. Los pacientes que reciben el medicamento deben administrarse en instalaciones equipadas y dotadas de recursos médicos de laboratorio y de apoyo adecuados. Los médicos responsables de la terapia de mantenimiento deben tener el requisito de información completa para el seguimiento del paciente.
Linfoma y otras neoplasias malignas
Los pacientes que reciben inmunosupresores, incluido Accempa, corren un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, particularmente de la piel. El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de cualquier agente específico.
Como es habitual en pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar y la luz UV debe limitarse usando ropa protectora y usando un protector solar con un alto factor de protección.
Se ha notificado trastorno linfoproliferativo post-trasplante (PTLD) en receptores de trasplante de órganos inmunosuprimidos. La mayoría de los eventos de PTLD aparecen relacionados con la infección por el virus de Epstein Barr (EBV). El riesgo de PTLD aparece mayor en aquellos individuos que son EBV seronegativo, una población que incluye muchos niños pequeños.
Infecciones graves
Los pacientes que reciben inmunosupresores, incluido Accempa, tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, virales, fúngicas y protozoarias, e infecciones virales nuevas o reactivadas, incluidas infecciones oportunistas. Estas infecciones pueden conducir a resultados graves, incluidos resultados fatales. Debido al peligro de sobresupresión del sistema inmunológico que puede aumentar la susceptibilidad a la infección, la terapia inmunosupresora combinada debe usarse con precaución.
Infecciones virales nuevas o reactivadas
Se han notificado casos de nefropatía asociada a poliomavirus (PVAN), leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC, infecciones por citomegalovirus (CMV), reactivación de hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) en pacientes tratados con inmunosupresores, incluidos los derivados del ácido micofenólico (MPA) AccempayNivel de Cifrado WEP Se debe considerar la reducción de la inmunosupresión en pacientes que desarrollen evidencia de infecciones virales nuevas o reactivadas. Los médicos también deben considerar el riesgo que representa la reducción de la inmunosupresión para el aloinjerto en funcionamiento.
PVAN, especialmente debido a la infección por el virus BK, se asocia con resultados graves, incluyendo el deterioro de la función renal y la pérdida de injerto renal. La monitorización del paciente puede ayudar a detectar pacientes en riesgo de PVAN.
PML, que a veces es fatal, se presenta comúnmente con hemiparesia, apatía, confusión, deficiencias cognitivas y ataxia. Los factores de riesgo para la LMP incluyen el tratamiento con terapias inmunosupresoras y el deterioro de la función inmune. En pacientes inmunosuprimidos, los médicos deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial en pacientes que informan síntomas neurológicos y la consulta con un neurólogo debe considerarse clínicamente indicada.
El riesgo de viremia por CMV y enfermedad por CMV es más alto entre los receptores de trasplante seronegativo para CMV en el momento del trasplante que reciben un injerto de un donante seropositivo por CMV. Existen enfoques terapéuticos para limitar la enfermedad por CMV y deben proporcionarse de forma rutinaria. El monitoreo del paciente puede ayudar a detectar pacientes en riesgo de enfermedad por CMV..
Se ha notificado reactivación viral en pacientes infectados con VHB o VHC. Se recomienda monitorear a los pacientes infectados para detectar signos clínicos y de laboratorio de infección activa por VHB o VHC.
Discrasias sanguíneas, incluida la aplasia pura de células rojas
Se han notificado casos de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) en pacientes tratados con derivados de MPA en combinación con otros agentes inmunosupresores. Se desconoce el mecanismo para la PRCA inducida por derivados de MPA, también se desconoce la contribución relativa de otros inmunosupresores y sus combinaciones en un régimen inmunosupresor. En algunos casos, se encontró que el PRCA era reversible con la reducción de la dosis o el cese del tratamiento con derivados de MPA. En pacientes con trasplante, sin embargo, la inmunosupresión reducida puede poner el injerto en riesgo. Los cambios en el tratamiento con Accempa solo deben realizarse bajo la supervisión adecuada en los receptores de trasplante para minimizar el riesgo de rechazo del injerto
Los pacientes que reciben Accempa deben controlarse para detectar discrasias sanguíneas (p. ej., neutropenia o anemia). El desarrollo de neutropenia puede estar relacionado con Accempa en sí, medicamentos concomitantes, infecciones virales o alguna combinación de estas reacciones. El hemograma completo debe realizarse semanalmente durante el primer mes, dos veces mensualmente durante el segundo y tercer mes de tratamiento, luego mensualmente durante el primer año. Si se producen discrasias sanguíneas [se desarrolla neutropenia (RAN < 1,3 x 103(mcL) o anemia], se debe interrumpir la dosis con Accempa o reducir la dosis, se deben realizar las pruebas adecuadas y se debe administrar el paciente en consecuencia.
Complicaciones graves del tracto gastrointestinal
Se han notificado hemorragias gastrointestinales (que requieren hospitalización), perforaciones intestinales, úlceras gástricas y úlceras duodenales en pacientes tratados con Accempa. Accempa debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del sistema digestivo.
Inmunización
Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con Accempa, algunos ejemplos incluyen (pero no se limitan a) las siguientes: influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
Deficiencias hereditarias raras
Accempa es un inhibidor de la deshidrogenasa del monofosfato de la inosina (inhibidor de IMPDH). Se debe evitar Accempa en pacientes con deficiencia hereditaria rara de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferasa (HGPRT), como los síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller, ya que puede causar una exacerbación de los síntomas de la enfermedad caracterizada por la sobreproducción y acumulación de ácido úrico que conduce asíntomasAsociados con gota, como artritis aguda, tofos, nefrolitiasis o urolitiasis y enfermedad renal,
Información de asesoramiento del paciente
Consulte el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía del medicamento)
Toxicidad embriofetal
- Informar a las mujeres embarazadas y hembras del potencial reproductivo que el uso de Accempa en el embarazo se asocia con un mayor riesgo de pérdida del embarazo en el primer trimestre y un mayor riesgo de malformaciones congénitas.
- En caso de una prueba de embarazo positiva, discutir los riesgos y beneficios de Accempa con el paciente. Anímela a inscribirse en el registro de embarazos. (1-800-617-8191)..
Prevención y planificación de la exposición al embarazo
- Discuta las pruebas de embarazo, la prevención del embarazo y la planificación con mujeres con potencial reproductivo.
- Informar a las mujeres con potencial reproductivo deben usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el tratamiento con Accempa y durante 6 semanas después de suspender Accempa, a menos que el paciente decida evitar completamente las relaciones sexuales heterosexuales (abstinencia).
- Para los pacientes que están considerando el embarazo, discutir inmunosupresores alternativos apropiados con menos potencial de toxicidad embriofetal. Los riesgos y beneficios de Accempa deben ser discutidos con el paciente.
Madres lactantes
Aconsejar a los pacientes que no deben amamantar durante el tratamiento con Accempa.
Desarrollo de linfoma y otras neoplasias malignas
- Informar a los pacientes que tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, particularmente de la piel, debido a la inmunosupresión.
- Aconseje a los pacientes que limiten la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta (UV) usando ropa protectora y use un protector solar con un alto factor de protección.
Mayor riesgo de infección
Informar a los pacientes que tienen un mayor riesgo de desarrollar una variad de infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, debido a la inmunosupresión y ponerse en contacto con su médico si desarrollan algún síntoma de infección.
Discrasias de sangre
Informar a los pacientes que tienen un mayor riesgo de desarrollar discrasias sanguíneas (por ejemplo, neutropenia o anemia) y ponerse en contacto inmediatamente con su proveedor de atención médica si experimentan alguna evidencia de infección, moretones inesperados, sangrado o cualquier otra manifestación de supresión de la médula ósea.
Complicaciones del tracto gastrointestinal
Informar a los pacientes que Accempa puede causar complicaciones del tracto gastrointestinal, incluyendo hemorragia, perforaciones intestinales y úlceras gástricas o duodenales. Aconseje al paciente que se ponga en contacto con su proveedor de atención médica si presenta síntomas de hemorragia gastrointestinal o inicio repentino o dolor abdominal persistente.
Inmunización
Informar a los pacientes que Accempa puede interferir con la respuesta habitual a las vacunas y que deben evitar las vacunas vivas.
Instrucciones de administración
Aconseje a los pacientes que traguen los comprimidos enteros de Accempa, y que no triture, mastique o corte los comprimidos. Informe a los pacientes que tomen Accempa con el estómago vacío, 1 hora antes o 2 horas después de la ingesta de alimentos.
Interacciones farmacológicas
Se debe aconsejar a los pacientes que informen a su médico sobre el uso de cualquier otro medicamento mientras toman Accempa. La administración simultánea de cualquiera de los siguientes fármacos con Accempa puede provocar reacciones adversas clínicamente significativas:
Antiácidos con hidróxidos de magnesio y aluminio
Azatioprina
Colestiramina
Anticonceptivos hormonales (por ejemplo, píldora anticonceptiva, parche transdérmico, anillo vaginal, inyección e implante)
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
En un estudio de carcinogenicidad oral de 104 semanas en ratas, micofenolato sódico no fue tumorigénico a dosis diarias de hasta 9 mg por kg, la dosis más alta probada. Esta dosis dio lugar a aproximadamente 0,6 a 1,2 veces la exposición sistémica (basada en el AUC plasmático) observada en pacientes con trasplante renal a la dosis recomendada de 1440 mg por día. Se observaron resultados similares en un estudio paralelo en ratas realizado con MMF. En un estudio de carcinogenicidad oral de 104 semanas en ratones, el MMF no fue tumorigénico a un nivel de dosis diario tan alto como 180 mg por kg (lo que corresponde a 0,6 veces la dosis terapéutica de micofenolato sódico recomendada, basada en el área de superficie corporal)
El potencial genotóxico del micofenolato sódico se determinó en cinco ensayos. El micofenolato sódico fue genotóxico en el ensayo de linfoma de ratón/timidina quinasa, la prueba de micronúcleo en células de hámster chino V79 y el en vivo Ensayo de micronúcleo de ratón. Micofenolato sódico no fue genotóxico en el ensayo de mutación bacteriana (Salmonella typhimurium TA 1535, 97a, 98, 100 y 102) o el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos.
El micofenolato mofetilo generó una actividad genotóxica similar. La actividad genotóxica del ácido micofenólico (MPA) probablemente se deba al agotamiento del conjunto de nucleótidos requerido para la síntesis de ADN como resultado del modo de acción farmacodinámico de MPA (inhibición de la síntesis de nucleótidos).
El micofenolato sódico no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho a dosis orales diarias tan altas como 18 mg por kg y no mostró efectos testiculares o espermatogénicos a dosis orales diarias de 20 mg por kg durante 13 semanas (aproximadamente 2 veces la exposición sistémica de MPA a la dosis terapéutica recomendada). No se observaron efectos sobre la fertilidad femenina hasta una dosis diaria de 20 mg por kg (aproximadamente 3 veces la exposición sistémica de MPA a la dosis terapéutica recomendada).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D
Para aquellas mujeres que usan Accempa en cualquier momento durante el embarazo y aquellas que quedan embarazadas dentro de las 6 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento, el profesional sanitario debe informar el embarazo al Registro de Embarazo de Micofenolato (1-800-617-8191). El profesional de la salud debe alentar encarecidamente al paciente a inscribirse en el registro de embarazos. La información proporcionada al registro ayudará a la Comunidad de Atención Médica a comprender mejor los efectos del micofenolato en el embarazo.
Resumen del riesgo
Tras la administración oral o intravenosa (IV), el MMF se metaboliza en ácido micofenólico (MPA), el ingrediente activo de Accempa y la forma activa del fármaco. El uso de MMF durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de pérdida del embarazo en el primer trimestre y un mayor riesgo de malformaciones congénitas, especialmente del oído externo y otras anomalías faciales, incluyendo labio y paladar hendido, y anomalías de las extremidades distales, corazón, esófago, riñón y sistema nervioso. En estudios con animales, las malformaciones congénitas y la pérdida del embarazo ocurrieron cuando ratas y conejas gestantes recibieron ácido micofenólico a múltiplos de dosis similares y menores que las dosis clínicas
Los riesgos y beneficios de Accempa deben ser discutidos con el paciente. Cuando sea apropiado, considere inmunosupresores alternativos con menor potencial de toxicidad embriofetal. En ciertas situaciones, el paciente y su profesional de la salud pueden decidir que los beneficios maternos superan los riesgos para el feto. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.
Datos
Datos humanos
En el National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR), hubo datos sobre 33 embarazos expuestos a MMF en 24 pacientes trasplantados, hubo 15 abortos espontáneos (45%) y 18 lactantes vivos. Cuatro de estos 18 bebés tenían malformaciones estructurales (22%). En los datos posteriores a la comercialización (recopilados de 1995 a 2007) sobre 77 mujeres expuestas a FMM sistémico durante el embarazo, 25 tenían abortos espontáneos y 14 tenían un lactante o feto malformado. Seis de 14 descendientes malformados tenían anormalidades en el oído. Debido a que estos datos posteriores a la comercialización se informan voluntariamente, no siempre es posible estimar de manera fiable la frecuencia de determinados resultados adversos. Estas malformaciones son similares a los hallazgos en estudios de toxicología reproductiva animal. A modo de comparación, la tasa de antecedentes para anomalías congénitas en los Estados Unidos es de aproximadamente 3%, y los datos de NTPR muestran una tasa de 4% -5% entre los bebés nacidos de pacientes con trasplante de órganos que usan otros fármacos inmunosupresores. No hay diferencias cualitativas o cuantitativas relevantes en el potencial teratogénico de micofenolato sódico y MMF
Datos de animales
En un estudio teratológico realizado con micofenolato sódico en ratas, a una dosis tan baja como 1 mg por kg, se observaron malformaciones en la descendencia, incluyendo anoftalmia, exencefalia y hernia umbilical. La exposición sistémica a esta dosis representa 0,05 veces la exposición clínica a la dosis de 1440 mg por día Accempa. En estudios teratológicos en conejos, se produjeron reabsorciones fetales y malformaciones a dosis iguales o superiores a 80 mg por kg por día, en ausencia de toxicidad materna (que corresponde a aproximadamente 1,1 veces la dosis clínica recomendada, según el área de superficie corporal).
Madres lactantes
No se sabe si MPA se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes de Accempa, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de Accempa se ha establecido en pacientes pediátricos de trasplante renal de 5 a 16 años de edad que fueron iniciados con Accempa al menos 6 meses después del trasplante. El uso de Accempa en este grupo de edad está respaldado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de Accempa en una población similar de pacientes adultos con trasplante de riñón con datos farmacocinéticos adicionales en pacientes pediátricos con trasplante de riñón. Las dosis pediátricas para pacientes con BSA < 1,19 m² no se pueden administrar con precisión utilizando las formulaciones actualmente disponibles de Accempa comprimidos.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Accempa en pacientes con trasplante renal pediátrico de novo y en pacientes con trasplante renal pediátrico menores de 5 años.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de Accempa no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. De los 372 pacientes tratados con Accempa en los ensayos clínicos, el 6% (N=21) tenían 65 años o más y el 0,3% (N=1) tenían 75 años o más. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica
Hembras de potencial reproductivo
Prevención y planificación de la exposición al embarazo
Las mujeres con potencial reproductivo deben ser conscientes del mayor riesgo de pérdida del embarazo en el primer trimestre y de malformaciones congénitas y deben ser asesoradas con respecto a la prevención y planificación del embarazo.
Las mujeres con potencial reproductivo incluyen a las niñas que han entrado en la pubertad y a todas las mujeres que tienen útero y no han pasado por la menopausia. La menopausia es el final permanente de la menstruación y la fertilidad. La menopausia debe ser clínicamente confirmada por el profesional de la salud del paciente. Algunos criterios diagnósticos comúnmente utilizados incluyen 1) 12 meses de amenorrea espontánea (no amenorrea inducida por una condición médica o terapia médica), o 2) postquirúrgica de una ooforectomía bilateral.
Pruebas de embarazo
Para evitar la exposición no planificada durante el embarazo, las mujeres con potencial reproductivo deben someterse a una prueba de embarazo en suero u orina con una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml inmediatamente antes de empezar a tratar con Accempa. Otra prueba de embarazo con la misma sensibilidad debe hacerse de 8 a 10 días después. Se deben realizar pruebas de embarazo repetidas durante las visitas de seguimiento de rutina. Los resultados de todas las pruebas de embarazo deben discutirse con el paciente.
En el caso de una prueba de embarazo positiva, se debe asesorar a las mujeres con respecto a si los beneficios maternos del tratamiento con micofenolato pueden superar los riesgos para el feto en ciertas situaciones.
Anticoncepción
Las mujeres con potencial reproductivo que toman Accempa deben recibir asesoramiento anticonceptivo y usar métodos anticonceptivos aceptables (ver Tabla 5 para métodos de anticoncepción aceptables). Los pacientes deben usar métodos anticonceptivos aceptables durante todo el tratamiento con Accempa y durante 6 semanas después de suspender Accempa, a menos que el paciente elija la abstinencia (elija evitar las relaciones sexuales heterosexuales por completo).
Los pacientes deben ser conscientes de que Accempa reduce los niveles sanguíneos de las hormonas en la píldora anticonceptiva oral y teóricamente podría reducir su eficacia.
Tabla 5: Métodos anticonceptivos aceptables para mujeres con potencial reproductivo
Elija entre las siguientes opciones anticonceptivas:
Opción 1 | |||
Métodos para usar solo | Dispositivos intrauterinos (DIU) Esterilización tubárica La pareja del paciente se sometió a una vasectomía | ||
O | |||
Bienvenido | Los métodos hormonales eligen 1 | Métodos de barrera elegir 1 | |
Elija un método de la hormona y un método de la barrera | Estrógeno y progesterona Píldora anticonceptiva oral Parche transdérmico Anillo vaginal Inyección de progesterona solamente | Y | Diafragma con espermicida Tapa cervical con espermicida Esponja anticonceptiva Condón masculino Condón femenino |
O | |||
Más información | Métodos de barrera elegir 1 | Métodos de barrera elegir 1 | |
Elija un método de barrera de cada columna (debe elegir dos métodos) | Diafragma con espermicida Tapa cervical con espermicida Esponja anticonceptiva | Y | Condón masculino condón Femenino |
Planificación del embarazo
Para los pacientes que están considerando el embarazo, considere inmunosupresores alternativos con menos potencial de toxicidad embriofetal. Los riesgos y beneficios de Accempa deben ser discutidos con el paciente.
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El perfil farmacodinámico y las reacciones adversas notificadas indican que es poco probable un efecto.
Los siguientes efectos indeseables cubren las reacciones adversas de los ensayos clínicos:
Las principales reacciones adversas asociadas con la administración de Accempa en combinación con ciclosporina y corticosteroides incluyen diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos, y hay evidencia de una mayor frecuencia de ciertos tipos de infecciones.
Maligno
Los pacientes que reciben regímenes inmunosupresores que involucran combinaciones de medicamentos, incluido Accempa, tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, particularmente de la piel. Enfermedad linfoproliferativa o linfoma desarrollado en 0.El 6% de los pacientes que recibieron Accempa (2 g o 3 g al día) en combinación con otros inmunosupresores en ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (2 g de datos), cardíaco y hepático siguieron durante al menos 1 año. Los carcinomas de piel no melanoma ocurrieron en 3.6% de los pacientes, otros tipos de malignidad ocurrieron en 1.1% de pacientes. Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardíaco no revelaron ningún cambio inesperado en la incidencia de malignidad en comparación con los datos de 1 año. Los pacientes con trasplante hepático fueron seguidos durante al menos 1 año, pero menos de 3 años.
Infecciones oportunistas
Todos los pacientes de trasplante tienen un mayor riesgo de infecciones oportunistas, el riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total. Las infecciones oportunistas más frecuentes en pacientes que recibieron Accempa (2 g o 3 g al día) con otros inmunosupresores en ensayos clínicos controlados en pacientes con trasplante renal (2 g de datos), cardíaco y hepático seguidos durante al menos 1 año fueron candida mucocutánea, viremia/síndrome CMV y Herpes simple. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5%.
Población pediátrica
El tipo y la frecuencia de las reacciones adversas en un ensayo clínico, que reclutó a 92 pacientes pediátricos de 2 a 18 años que recibieron 600 mg/m2 El micofenolato de mofetilo por vía oral dos veces al día, fueron generalmente similares a los observados en pacientes adultos que recibieron 1 g de Accempa dos veces al día. Sin embargo, los siguientes acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica, especialmente en niños menores de 6 años, en comparación con los adultos: diarrea, sepsis, leucopenia, anemia e infección.
Anciano
Los pacientes de edad avanzada (> 65 años) generalmente pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas debido a la inmunosupresión. Los pacientes de edad avanzada que reciben Accempa como parte de un régimen inmunosupresor combinado pueden tener un mayor riesgo de padecer ciertas infecciones (incluida la enfermedad invasiva del tejido por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con los individuos más jóvenes.
Otras reacciones adversas
Las reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadas con Accempa, notificadas en >1/10 y en >1/100 a <1/10 de los pacientes tratados con Accempa en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2 g), cardíaco y hepático se enumeran en la siguiente tabla.
Reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadas con Accempa, notificadas en pacientes tratados con Accempa en ensayos clínicos renales, cardíacos y hepáticos cuando se usan en combinación con ciclosporina y corticosteroides
Dentro de las clases de órganos del sistema, los efectos indeseables se enumeran bajo rúbricas de frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000),(noPuede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Nota: 501 (2 g Accempa diario), 289 (3 g Accempa diario) y 277 (2 g IV / 3 g Accempa oral diario) pacientes fueron tratados en estudios de fase III para la prevención del rechazo en el trasplante renal, cardíaco y hepático, respectivamente.
Los siguientes efectos indeseables cubren las reacciones adversas de la experiencia posterior a la comercialización
Los tipos de reacciones adversas notificadas durante la postcomercialización con Accempa son similares a los observados en los estudios controlados de trasplante renal, cardíaco y hepático. Las reacciones adversas adicionales notificadas durante la postcomercialización se describen a continuación con las frecuencias notificadas entre paréntesis si se conocen.
Digestivo
Hiperplasia gingival (>1/100 a <1/10), colitis incluyendo citomegaloviruscolitis, (>1/100 a <1/10), pancreatitis (>1/100 a <1/10) y atrofia vellosa intestinal.
Infección
Infecciones graves que amenazan la vida, incluyendo meningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Se han notificado casos de nefropatía asociada al virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC, en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Accempa.
Se ha notificado agranulocitosis (>1/1000 a <1/100) y neutropenia, por lo que se recomienda un control regular de los pacientes que toman Accempa. Se han notificado casos de anemia aplásica y depresión de la médula ósea en pacientes tratados con Accempa, algunos de los cuales han sido mortales.
Trastorno de la sangre y el sistema linfático
Se han notificado casos de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) en pacientes tratados con Accempa.
Se han observado casos aislados de morfología anormal de neutrófilos, incluida la anomalía adquirida de Pelger-Huet, en pacientes tratados con Accempa. Estos cambios no están asociados con la función alterada de los neutrófilos. Estos cambios pueden sugerir un "desplazamiento a la izquierda" en la madurez de los neutrófilos en las investigaciones hematológicas, que pueden interpretarse erróneamente como un signo de infección en pacientes inmunosuprimidos como los que reciben Accempa.
Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y reacción anafiláctica.
Embarazo, puerperio y condiciones perinatales
Trastornos congénitos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Se han aislado informes de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con Accempa en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales han sido mortales. También ha habido informes de bronquiectasias en niños y adultos (frecuencia no conocida).
Trastornos del sistema inmunológico
Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes tratados con Accempa en combinación con otros inmunosupresores (frecuencia no conocida).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios que informen de cualquier sospecha de reacciones adversas (ver detalles a continuación).
Irlanda
HPRA Farmacovigilancia
Earlsfort Terrace
IRL - Dublín 2
Nombre de la red inalámbrica (SSID):
Sistema abierto.
Sitio web: www.hpra.ie
Correo electrónico: [email protected]
Malta
Informes de ADR
Sitio web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
Reino Unido
Esquema de tarjeta amarilla
Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store
Los siguientes efectos indeseables cubren las reacciones adversas de los ensayos clínicos
Las principales reacciones adversas asociadas con la administración de Accempa en combinación con ciclosporina y corticosteroides incluyen diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos y hay evidencia de una mayor frecuencia de ciertos tipos de infecciones.
Maligno
Los pacientes que reciben regímenes inmunosupresores que involucran combinaciones de medicamentos, incluido Accempa, tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, particularmente de la piel. Enfermedad linfoproliferativa o linfoma desarrollado en 0.El 6% de los pacientes que recibieron Accempa (2°g o 3°g diarios) en combinación con otros inmunosupresores en ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (2°g de datos), cardíaco y hepático siguieron durante al menos 1°año. Los carcinomas de piel no melanoma ocurrieron en 3.6% de los pacientes, otros tipos de malignidad ocurrieron en 1.1% de pacientes. Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardíaco no revelaron ningún cambio inesperado en la incidencia de malignidad en comparación con los datos de 1 año. Los pacientes con trasplante hepático fueron seguidos durante al menos 1 ° año, pero menos de 3 ° año
Infecciones oportunistas
Todos los pacientes de trasplante tienen un mayor riesgo de infecciones oportunistas, el riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total. Las infecciones oportunistas más frecuentes en pacientes que recibieron Accempa (2°g o 3°g diarios) con otros inmunosupresores en ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (2°g de datos), cardíaco y hepático seguidos durante al menos 1°año fueron candida mucocutánea, viremia/síndrome porCitomegalovirus(CMV) y Herpes simple. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5%.
Población pediátrica
El tipo y la frecuencia de las reacciones adversas en un ensayo clínico, que reclutó a 92 pacientes pediátricos de 2 a 18°años que recibieron 600°mg/m2 Accempa por vía oral dos veces al día, fueron generalmente similares a los observados en pacientes adultos que recibieron 1°g de Accempa dos veces al día. Sin embargo, los siguientes acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica, especialmente en niños menores de 6°años de edad, en comparación con los adultos: diarrea, sepsis, leucopenia, anemia e infección.
Anciano
Los pacientes de edad avanzada (> 65 años) generalmente pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas debido a la inmunosupresión. Los pacientes de edad avanzada que reciben Myfenax como parte de un régimen inmunosupresor combinado pueden tener un mayor riesgo de padecer ciertas infecciones (incluida la enfermedad invasiva del tejido por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con los individuos más jóvenes.
Otras reacciones adversas
Las reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadas con Accempa, notificadas en >1/10 y en >1/100 a <1/10 de los pacientes tratados con Accempa en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos de 2°g), cardíaco y hepático se enumeran en la siguiente tabla.
Dentro de las clases de órganos del sistema, los efectos indeseables se enumeran bajo rúbricas de frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muyPor ejemplo, en el caso de los datos dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadas con Accempa, notificadas en pacientes tratados con Accempa en ensayos clínicos renales, cardíacos y hepáticos cuando se usan en combinación con ciclosporina y corticosteroides
Nota: 501 pacientes (2°g de Accempa al día), 289 (3°g de Accempa al día) y 277 (2°g de Accempa por vía intravenosa/3°g de Accempa oral al día) fueron tratados en estudios de fase III para la prevención del rechazo en el trasplante renal, cardíaco y hepático, respectivamente.
Los siguientes efectos indeseables cubren las reacciones adversas de la experiencia posterior a la comercialización
Los tipos de reacciones adversas notificadas durante la postcomercialización con Accempa son similares a los observados en los estudios controlados de trasplante renal, cardíaco y hepático. Las reacciones adversas adicionales notificadas durante la postcomercialización se describen a continuación con las frecuencias notificadas entre paréntesis si se conocen.
Digestivo
Hiperplasia gingival (>1/100 a <1/10), colitis incluyendo colitis por citomegalovirus (>1/100 a <1/10), pancreatitis (>1/100 a <1/10) y atrofia de las vellosidades intestinales.
Infección
Infecciones graves que amenazan la vida, incluyendo meningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Se han notificado casos de nefropatía asociada al virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC, en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Myfenax. Se ha notificado agranulocitosis (>1/1000 a <1/100) y neutropenia, por lo que se recomienda un control regular de los pacientes que toman Myfenax. Se han notificado casos de anemia aplásica y depresión de la médula ósea en pacientes tratados con Accempa, algunos de los cuales han sido mortales.
Trastorno de la sangre y el sistema linfático
Se han notificado casos de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) en pacientes tratados con Accempa.
Se han observado casos aislados de morfología anormal de neutrófilos, incluida la anomalía adquirida de Pelger-Huet, en pacientes tratados con Accempa. Estos cambios no están asociados con la función alterada de los neutrófilos. Estos cambios pueden sugerir un "desplazamiento a la izquierda" en la madurez de los neutrófilos en las investigaciones hematológicas, que pueden interpretarse erróneamente como un signo de infección en pacientes inmunosuprimidos como los que reciben Myfenax.
Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y reacción anafiláctica.
Embarazo, puerperio y condiciones perinatales
Trastornos congénitos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Se han aislado informes de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con Accempa en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales han sido mortales. También ha habido informes de bronquiectasias en niños y adultos (frecuencia no conocida).
Trastornos del sistema inmunológico
Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes tratados con Accempa en combinación con otros inmunosupresores (frecuencia no conocida).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del programa de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard, o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta.
- Toxicidad embriofetal
- Linfomas y otras neoplasias malignas
- Infecciones graves
- Infecciones virales nuevas o reactivadas
- Discrasias sanguíneas, incluida la aplasia pura de células rojas
- Complicaciones graves del tracto gastrointestinal
- Deficiencias hereditarias raras
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos descritos a continuación se derivan de dos ensayos aleatorizados, comparativos, controlados por activos, doble ciego y doble simulación en la prevención del rechazo agudo en pacientes de novo y de trasplante renal estable convertido.
En el ensayo de novo, a los pacientes se les administró Accempa 1.44 gramos por día (N=213) o MMF 2 gramos por día (N=210) dentro de las 48 horas posteriores al trasplante durante 12 meses en combinación con ciclosporina, USP MODIFIED y corticosteroides. El cuarenta y uno por ciento de los pacientes también recibió terapia de anticuerpos como tratamiento de inducción. En el ensayo de conversión, los pacientes con trasplante renal que estuvieron al menos 6 meses después del trasplante y que recibieron 2 gramos por día de FMM en combinación con ciclosporina USP MODIFIED, con o sin corticosteroides durante al menos dos semanas antes de la entrada en el ensayo fueron aleatorizados a Accempa 1.44 gramos por día (N = 159) o MMF 2 gramos por día (N = 163) durante 12 meses
La edad promedio de los pacientes en ambos estudios fue de 47 años y 48 años (estudio de novo y estudio de conversión, respectivamente), que oscilaron entre 22 y 75 años. Aproximadamente el 66% de los pacientes eran hombres, el 82% eran blancos, el 12% eran negros y el 6% otras razas. Alrededor del 40% de los pacientes eran de los Estados Unidos y el 60% de otros países.
En el ensayo de novo, la incidencia global de interrupción debido a reacciones adversas fue del 18% (39/213) y del 17% (35/210) en los grupos de Accempa y MMF, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del grupo de Accempa fueron pérdida de injerto (2%), diarrea (2%), vómitos (1%), insuficiencia renal (1%), infección por CMV (1%) y leucopenia (1%). La incidencia global de pacientes que notificaron una reducción de la dosis al menos una vez durante el período de estudio de 0 a 12 meses fue del 59% y del 60% en los grupos de Accempa y MMF, respectivamente. Las razones más frecuentes para la reducción de la dosis en el grupo de Accempa fueron reacciones adversas (44%), reducciones de la dosis según las pautas del protocolo (17%), errores de dosificación (11%) y falta de datos (2%)
Las reacciones adversas más frecuentes ( ≥ 20%) asociadas con la administración de Accempa fueron anemia, leucopenia, estreñimiento, náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, infección del tracto urinario, infección por CMV, insomnio y dolor postoperatorio.
Las reacciones adversas notificadas en ≥ 10% de los pacientes en el ensayo de novo se presentan en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Reacciones adversas (%) Notificadas en ≥ 10% de pacientes con trasplante renal de novo en cualquiera de los grupos de tratamiento
Clasificación de órganos del sistema Reacciones adversas a medicamentos | de novo Renal Trial | |
Accempa 1.44 gramos por día (n=213) (%) | micofenolato mofetilo (MMF) 2 gramos por día (n = 210) (%) | |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||
Anemia | 22 | 22 |
Leucopenia | 19 | 21 |
Trastornos del sistema gastrointestinal | ||
Estreñimiento | 38 | 40 |
Náuseas | 29 | 27 |
Diarrea | 24 | 25 |
Vomitar | 23 | 20 |
Dispepsia | 23 | 19 |
Dolor Abdominal superior | 14 | 14 |
Flatulencia | 10 | 13 |
Trastornos generales y administrativos del sitio | ||
Edema | 17 | 18 |
Edema extremidad inferior | 16 | 17 |
Pirexia | 13 | 19 |
Investigaciones | ||
Aumento de la creatinina en sangre | 15 | 10 |
Infecciones e infestaciones | ||
Infección del tracto urinario | 29 | 33 |
Infección por CMV | 20 | 18 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
Hipocalcemia | 11 | 15 |
Hiperuricemia | 13 | 13 |
Hiperlipidemia | 12 | 10 |
Hipocalemia | 13 | 9 |
Hipofosfatemia | 11 | 9 |
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y del hueso | ||
Dolor de espalda | 12 | 6 |
Arthralgia | 7 | 11 |
Trastorno del sistema nervioso | ||
Inicio | 24 | 24 |
Temblor | 12 | 14 |
Dolor | 13 | 11 |
Trastornos vasculares | ||
Hipertensión | 18 | 18 |
**El ensayo no fue diseñado para respaldar las afirmaciones comparativas de Accempa para las reacciones adversas notificadas en esta tabla. |
La Tabla 3 resume la incidencia de infecciones oportunistas en pacientes con trasplante de novo.
Tabla 3: Infecciones virales y fúngicas (%) notificadas entre 0 y 12 meses
de novo Renal Trial | ||
Accempa 1.44 gramos por día (n=213) (%) | micofenolato mofetilo (MMF) 2 gramos por día (n = 210) (%) | |
Cualquier Citomegalovirus | 22 | 21 |
- Enfermedad por citomegalovirus | 5 | 4 |
Herpes Simplex | 8 | 6 |
Herpes Zoster | 5 | 4 |
Cualquier infección por hongos | 11 | 12 |
- Candida NOS | 6 | 6 |
- Candida albicans | 2 | 4 |
El linfoma se desarrolló en 2 pacientes de novo (1%), (1 diagnosticado 9 días después del inicio del tratamiento) y en 2 pacientes de conversión (1%) que recibieron Accempa con otros agentes inmunosupresores en los ensayos clínicos controlados de 12 meses.
El carcinoma de piel no melanoma se produjo en 1% de novo y 12% de los pacientes de conversión. Otros tipos de malignidad ocurrieron en 1% de novo y 1% de los pacientes de conversión.
Las reacciones adversas notificadas en < 10% de los pacientes de novo o de conversión tratados con Accempa en combinación con ciclosporina y corticosteroides se enumeran en la Tabla 4.
Tabla 4: Reacciones adversas notificadas en < 10% de los pacientes tratados con Accempa en combinación con ciclosporina* y corticosteroides
Trastornos sanguíneos y linfáticos | Linfocele, trombocitopenia |
Trastorno cardíaco | Taquicardia |
Trastorno ocular | Visión borrosa |
Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominal, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hiperplasia gingival |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | Fatiga, edema periférico |
Infecciones e infestaciones | Nasofaringitis, herpes simple, infección respiratoria superior, candidiasis oral, herpes zoster, sinusitis, gripe, infección de la herida, infección del implante, neumonía, sepsis |
Investigaciones | Disminución de la hemoglobina, pruebas de función hepática anormales |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hipercolesterolemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia, diabetes mellitus, hiperglucemia |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | Artralgia, dolor en las extremidades, hinchazón periférica, calambres musculares, mialgia |
Trastornos del sistema nervioso | Mareos (excluido el vértigo) |
Trastornos psiquiátricos | Ansiedad |
Trastornos renales y urinarios | Necrosis tubular renal, insuficiencia renal, hematuria, retención urinaria |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales | Tos, disnea, disnea esfuerzo |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Acné, prurito, erupción cutánea |
Trastornos vasculares | Hipertensión agravada, hipotensión |
*USP MODIFICADO |
Las siguientes reacciones adversas adicionales se han asociado con la exposición al ácido micofenólico (MPA) cuando se administra como una sal de sodio o como éster de mofetilo:
Digestivo: Perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal, úlceras gástricas, úlceras duodenales, colitis (incluida la colitis por CMV), pancreatitis, esofagitis e íleo.
Infección: Infecciones graves que amenazan la vida, como meningitis y endocarditis infecciosa, tuberculosis e infección micobacteriana atípica.
Respiratorio: Trastornos pulmonares intersticiales, incluyendo fibrosis pulmonar fatal.
Experiencia de Postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Accempa u otros derivados de MPA. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
- Se han notificado malformaciones congénitas que incluyen malformaciones del oído, faciales, cardíacas y del sistema nervioso y una mayor incidencia de pérdida del embarazo en el primer trimestre después de la exposición al FMM durante el embarazo.
- Infección
- Casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), a veces fatales. Nefropatía asociada al poliomavirus (PVAN), especialmente debido a la infección por el virus BK, asociada con resultados graves, incluyendo deterioro de la función renal y pérdida de injerto renal. Reactivación viral en pacientes infectados con VHB o VHC.
- Se han notificado casos de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) en pacientes tratados con derivados de MPA en combinación con otros agentes inmunosupresores.
Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de Accempa: agranulocitosis, astenia, osteomielitis, linfadenopatía, linfopenia, sibilancias, sequedad de boca, gastritis, peritonitis, anorexia, alopecia, edema pulmonar, sarcoma de Kaposi.
Se han recibido notificaciones de sobredosis con micofenolato mofetilo en ensayos clínicos y durante la experiencia posterior a la comercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron eventos adversos. En aquellos casos de sobredosis en los que se notificaron acontecimientos adversos, los acontecimientos caen dentro del perfil de seguridad conocido del medicamento.
Se espera que una sobredosis de micofenolato mofetilo podría resultar en una sobresupresión del sistema inmunológico y aumentar la susceptibilidad a las infecciones y la supresión de la médula ósea. Si se desarrolla neutropenia, se debe interrumpir la dosis con Accempa o reducir la dosis.
No se esperaría que la hemodiálisis elimine cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG. Los secuestrantes de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el MPA al disminuir la recirculación enterohepática del fármaco.
Se han recibido notificaciones de sobredosis de Accempa en ensayos clínicos y durante la experiencia posterior a la comercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron eventos adversos. En aquellos casos de sobredosis en los que se notificaron acontecimientos adversos, los acontecimientos caen dentro del perfil de seguridad conocido del medicamento.
Se espera que una sobredosis de Accempa podría resultar en una sobresupresión del sistema inmunológico y aumentar la susceptibilidad a las infecciones y la supresión de la médula ósea. Si se desarrolla neutropenia, se debe interrumpir la dosis con Myfenax o reducir la dosis.
No se esperaría que la hemodiálisis elimine cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG. Los secuestrantes de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el MPA al disminuir la recirculación enterohepática del fármaco.
Signos y síntomas
Ha habido informes anecdóticos de sobredosis deliberadas o accidentales con Accempa, mientras que no todos los pacientes experimentaron reacciones adversas relacionadas.
En aquellos casos de sobredosis en los que se notificaron reacciones adversas, las reacciones caen dentro del perfil de seguridad conocido de la clase. En consecuencia, una sobredosis de Accempa podría resultar en una sobresupresión del sistema inmunológico y puede aumentar la susceptibilidad a la infección, incluidas las infecciones oportunistas, las infecciones mortales y la sepsis. Si se producen discrasias sanguíneas (p. ej., neutropenia con recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 103/mcL o anemia), puede ser apropiado interrumpir o suspender Accempa.
Los posibles signos y síntomas de sobredosis aguda podrían incluir los siguientes: anomalías hematológicas como leucopenia y neutropenia, y síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos, y dispepsia.
Tratamiento y gestión
En todos los casos de sobredosis se deben seguir medidas generales de apoyo y tratamiento sintomático. Aunque se puede usar diálisis para eliminar el metabolito inactivo glucurónido de ácido micofenólico (MPAG), no se esperaría que elimine cantidades clínicamente significativas del resto activo, el ácido micofenólico, debido a la unión a proteínas plasmáticas al 98% del ácido micofenólico. Al interferir con la circulación enterohepática del ácido micofenólico, el carbón activado o los secuestrados biliares, como la colestiramina, pueden reducir la exposición sistémica al ácido micofenólico.
Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores Código ATC L04AA06
Mecanismo de acción
El micofenolato mofetilo es el éster 2-morfolinoetilo de MPA. El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la deshidrogenasa del monofosfato de la inosina, y por lo tanto inhibe de novo vía de síntesis de nucleótidos de guanosina sin incorporación al ADN. Debido a que los linfocitos T y B son críticamente dependientes de su proliferación en de novo síntesis de purinas mientras que otros tipos de células pueden utilizar vías de salvamento, MPA tiene efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células.
Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores Código ATC: LO4A A06
Mecanismo de acción
Accempa es el éster 2-morfolinoetilo del ácido micofenólico (MPA). El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la deshidrogenasa del monofosfato de la inosina, y por lo tanto inhibe de novo vía de síntesis de nucleótidos de guanosina sin incorporación al ADN. Debido a que los linfocitos T y B son críticamente dependientes de su proliferación en de novo síntesis de purinas mientras que otros tipos de células pueden utilizar vías de salvamento, MPA tiene efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células.
Absorción
Después de la administración oral, micofenolato mofetilo experimenta una absorción rápida y extensa y un metabolismo presistémico completo al metabolito activo, MPA. Como lo demuestra la supresión del rechazo agudo después del trasplante renal, la actividad inmunosupresora de Accempa se correlaciona con la concentración de MPA. La biodisponibilidad media de micofenolato oral mofetilo, basado en MPA AUC, es 94% en relación con el micofenolato IV mofetilo. Los alimentos no tuvieron ningún efecto sobre el grado de absorción (MPA AUC) de micofenolato mofetilo cuando se administró a dosis de 1,5 g BID a pacientes con trasplante renal. Sin embargo, MPA Cmáximo se redujo en un 40% en presencia de alimentos. Micofenolato mofetilo no se puede medir sistémicamente en el plasma después de la administración oral.
Distribución
Como resultado de la recirculación enterohepática, generalmente se observan aumentos secundarios en la concentración plasmática de MPA en aproximadamente 6 - 12 horas después de la dosis. Una reducción en el AUC de MPA de aproximadamente el 40% se asocia con la administración conjunta de colestiramina (4 g TID), lo que indica que hay una cantidad significativa de recirculación enterohepática.
El MPA a concentraciones clínicamente relevantes está unido al 97% a la albúmina plasmática.
Biotransformación
El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil transferasa (isoforma UGT1A9) para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). En vivo, MPAG se convierte de nuevo a MPA libre a través de la recirculación enterohepática. También se forma un acilglucurónido menor (AcMPAG). El AcMPAG es farmacológicamente activo y se sospecha que es responsable de algunos de los efectos secundarios de MMF (diarrea, leucopenia).
Erradicación
Una cantidad insignificante de sustancia se excreta como MPA (< 1% de la dosis) en la orina. La administración oral de micofenolato radiomarcado mofetilo da como resultado una recuperación completa de la dosis administrada, con el 93% de la dosis administrada recuperada en la orina y el 6% recuperada en las heces. La mayoría (alrededor del 87%) de la dosis administrada se excreta en la orina como MPAG.
A concentraciones clínicamente encontradas, MPA y MPAG no se eliminan por hemodiálisis. Sin embargo, a altas concentraciones plasmáticas de MPAG (> 100µg/mL), se eliminan pequeñas cantidades de MPAG. Al interferir con la circulación enterohepática del fármaco, los secuestrantes de ácido biliar como la colestiramina reducen el AUC de MPA.
La disposición de MPA depende de varios transportadores. Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) y la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos 2 (MRP2) están involucrados en la disposición de MPA, las isoformas de OATP, MRP2 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la excreción biliar de los glucurónidos. La proteína de resistencia múltiple 1 (MDR1) también es capaz de transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan potentemente con los transportadores de aniones orgánicos renales
En el período posterior al trasplante temprano (< 40 días después del trasplante), los pacientes con trasplante renal, cardíaco y hepático tuvieron AUC medios de MPA aproximadamente un 30% más bajos y Cmáximo aproximadamente un 40% menor en comparación con el período posterior al trasplante tardío (3 - 6 meses después del trasplante).
Poblaciones especiales
Insuficiencia Renal
En un estudio de dosis única (6 sujetos/grupo), el AUC promedio de MPA en plasma se observó en sujetos con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2) fueron 28 - 75% más altos en relación con los medios observados en sujetos sanos normales o sujetos con menores grados de insuficiencia renal. La dosis única media de AUC de MPAG fue 3 - 6 veces mayor en sujetos con insuficiencia renal grave que en sujetos con insuficiencia renal leve o sujetos sanos normales, en consonancia con la eliminación renal conocida de MPAG. No se ha estudiado la dosis múltiple de micofenolato mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. No se dispone de datos para pacientes con trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Función retrasada del injerto renal
En pacientes con retraso en la función del injerto renal después del trasplante, el AUC medio de MPA (0-12h) fue comparable al observado en pacientes después del trasplante sin retraso en la función del injerto. El AUC medio de MPAG plasmático (0-12h) fue 2 - 3 veces mayor que en pacientes post-trasplante sin función de injerto retrasada. Puede haber un aumento transitorio en la fracción libre y la concentración de MPA plasmático en pacientes con función retrasada del injerto renal. No parece ser necesario ajustar la dosis de Accempa.
Insuficiencia hepática
En voluntarios con cirrosis alcohólica, los procesos de glucuronidación MPA hepática no se vieron afectados relativamente por la enfermedad parenquimatosa hepática. Los efectos de la enfermedad hepática en este proceso probablemente dependen de la enfermedad particular. Sin embargo, la enfermedad hepática con daño predominemente biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede mostrar un efecto diferente.
Población pediátrica
Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos en 49 pacientes pediátricos con trasplante renal (de 2 a 18 años) a los que se administraron 600 mg/m2 micofenolato mofetilo por vía oral dos veces al día. Esta dosis alcanzó valores de AUC de MPA similares a los observados en pacientes adultos con trasplante renal que recibieron Accempa a una dosis de 1 g bid en el período postrasplante temprano y tardío. Los valores de AUC de MPA en todos los grupos de edad fueron similares en el período posterior al trasplante temprano y tardío.
Anciano
No se ha evaluado formalmente el comportamiento farmacocinético de Accempa en pacientes de edad avanzada (> 65 años).
Pacientes que toman anticonceptivos orales
Un estudio de la administración conjunta de Accempa (1 g bid) y anticonceptivos orales combinados que contenían etinilestradiol (0,02 mg a 0,04 mg) y levonorgestrel (0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (0,05 mg a 0,10 mg) realizado en 18 mujeres sin trasplante (sin tomar otros inmunosupresores) durante la administración conjunta de3ciclos menstruales consecutivos no mostró ninguna influencia).
Absorción
Tras la administración oral, Accempa se somete a una absorción rápida y extensa y a un metabolismo presistémico completo del metabolito activo, MPA. Como lo demuestra la supresión del rechazo agudo después del trasplante renal, la actividad inmunosupresora de Accempa se correlaciona con la concentración de MPA. La biodisponibilidad media de Accempa oral, basada en el AUC de MPA, es del 94% en relación con Accempa intravenoso. Los alimentos no tuvieron ningún efecto sobre el grado de absorción (MPA AUC) de Accempa cuando se administró a dosis de 1,5°g BID a pacientes con trasplante renal. Sin embargo, MPA Cmáximo se redujo en un 40% en presencia de alimentos. Accempa no se puede medir sistémicamente en plasma tras la administración oral.
Distribución
Como resultado de la recirculación enterohepática, generalmente se observan aumentos secundarios en la concentración plasmática de MPA aproximadamente a 6-12 ° horas después de la dosis. Una reducción en el AUC de MPA de aproximadamente el 40% se asocia con la administración conjunta de colestiramina (4°g TID), lo que indica que hay una cantidad significativa de recirculación enterohepática.
El MPA a concentraciones clínicamente relevantes está unido al 97% a la albúmina plasmática.
Biotransformación
El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil transferasa (isoforma UGT1A9) para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). En vivo, MPAG se convierte de nuevo a MPA libre a través de la recirculación enterohepática. También se forma un acilglucurónido menor (AcMPAG). El AcMPAG es farmacológicamente activo y se sospecha que es responsable de algunos de los efectos secundarios de MMF (diarrea, leucopenia).
Erradicación
Una cantidad insignificante de sustancia se excreta como MPA (<°1% de la dosis) en la orina. La administración oral de Accempa radiomarcado da como resultado una recuperación completa de la dosis administrada, con 93% de la dosis administrada recuperada en la orina y 6% recuperada en las heces. La mayoría (alrededor del 87%) de la dosis administrada se excreta en la orina como MPAG.
A concentraciones clínicamente encontradas, MPA y MPAG no se eliminan por hemodiálisis. Sin embargo, a altas concentraciones plasmáticas de MPAG (>° 100 Î ¼ g/ml), se eliminan pequeñas cantidades de MPAG. Al interferir con la circulación enterohepática del fármaco, los secuestrantes de ácido biliar como la colestiramina reducen el AUC de MPA.
La disposición de MPA depende de varios transportadores. Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) y la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos 2 (MRP2) están involucrados en la disposición de MPA, las isoformas de OATP, MRP2 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la excreción biliar de los glucurónidos. La proteína de resistencia múltiple 1 (MDR1) también es capaz de transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan potentemente con los transportadores de aniones orgánicos renales
En el período posterior al trasplante temprano (<°40 días después del trasplante), los pacientes con trasplante renal, cardíaco y hepático tuvieron AUC medios de MPA aproximadamente un 30% más bajos y Cmáximo aproximadamente un 40% menor en comparación con el período posterior al trasplante tardío (3 - 6° meses después del trasplante).
Poblaciones especiales
Insuficiencia Renal
En un estudio de dosis única (6 sujetos/grupo), AUC promedio de MPA en plasma observado en sujetos con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular < 25°ml/min/1,73°m2) fueron 28-75% más altos en relación con los medios observados en sujetos sanos normales o sujetos con menores grados de insuficiencia renal. Sin embargo, la dosis única media MPAG AUC fue 3-6 veces mayor en los sujetos con insuficiencia renal grave que en los sujetos con insuficiencia renal leve o sujetos sanos normales, en consonancia con la eliminación renal conocida de MPAG. No se ha estudiado la dosis múltiple de Accempa en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. No se dispone de datos para pacientes con trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Función retrasada del injerto renal
En pacientes con retraso en la función del injerto renal después del trasplante, la media del AUC de MPA (0-12°h) fue comparable a la observada en pacientes después del trasplante sin retraso en la función del injerto. El AUC medio del MPAG plasmático (0-12°h) fue 2-3 veces mayor que en los pacientes post-trasplante sin función de injerto retrasada. Puede haber un aumento transitorio en la fracción libre y la concentración de MPA plasmático en pacientes con función retrasada del injerto renal. No parece ser necesario ajustar la dosis de Myfenax.
Insuficiencia hepática
En voluntarios con cirrosis alcohólica, los procesos de glucuronidación MPA hepática no se vieron afectados relativamente por la enfermedad parenquimatosa hepática. Los efectos de la enfermedad hepática en este proceso probablemente dependen de la enfermedad particular. Sin embargo, la enfermedad hepática con daño predominemente biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede mostrar un efecto diferente.
Población pediátrica
Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos en 49 pacientes pediátricos con trasplante renal (de 2 a 18°años) a los que se les administró 600°mg/m2 Accempa por vía oral dos veces al día. Esta dosis alcanzó valores de AUC de MPA similares a los observados en pacientes adultos con trasplante renal que recibieron Accempa a una dosis de 1°g BID en el período post-trasplante temprano y tardío. Los valores de AUC de MPA en todos los grupos de edad fueron similares en el período posterior al trasplante temprano y tardío.
Anciano
No se ha evaluado formalmente el comportamiento farmacocinético de Accempa en pacientes de edad avanzada (>°65 años).
Pacientes que toman anticonceptivos orales
Un estudio de la administración conjunta de Accempa (1°g BID) y anticonceptivos orales combinados que contenían etinilestradiol (0,02°mg a 0,04°mg) y levonorgestrel (0,05°mg a 0,15°mg), desogestrel (0,15°mg) o gestodeno (0,05°mg a 0,10°mg) realizado en 18 mujeres sin trasplante (sin tomar otrosInmunosupresores) durantesupresión de la ovulación acción de los anticonceptivos orales. Los niveles séricos de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) y progesterona no se vieron significativamente afectados.Accempa presenta una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis (360 a 2160 mg) evaluado. La biodisponibilidad absoluta de Accempa en pacientes con trasplante renal estable con ciclosporina fue de 72%. El MPA está altamente unido a proteínas (> 98% unido a la albúmina). El metabolito predominante de MPA es el glucurónido fenólico (MPAG) que es farmacológicamente inactivo. También se forma un metabolito menor AcMPAG que es un glucurónido de acilo de MPAG y tiene actividad farmacológica comparable a MPA. MPAG se somete a la eliminación renal. Una fracción de MPAG también sufre excreción biliar, seguida de desconjugación por flora intestinal y posterior reabsorción como MPA. Las semividas medias de eliminación de MPA y MPAG oscilaron entre 8 y 16 horas, y 13 y 17 horas, respectivamente
Absorción
In vitro Los estudios demostraron que el comprimido de Accempa con recubrimiento entérico no libera MPA en condiciones ácidas (pH < 5) como en el estómago, pero es altamente soluble en condiciones de pH neutro como en el intestino. Tras la administración oral de Accempa sin alimentos en varios estudios farmacocinéticos realizados en pacientes con trasplante renal, de acuerdo con su formulación con recubrimiento entérico, la mediana de retraso (Tlag) en el aumento de la concentración de MPA osciló entre 0.25 y 1.25 horas y la mediana del tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) de MPA osciló entre 1.5 y 2.75 horas. En comparación, después de la administración de MMF, la mediana de Tmax osciló entre 0.5 y 1.0 horas. En pacientes con trasplante renal estable tratados con ciclosporina, la inmunosupresión basada en USP MODIFIED, la absorción gastrointestinal y la biodisponibilidad absoluta de MPA tras la administración de Accempa comprimido de liberación retardada fue del 93% y 72%, respectivamente. La farmacocinética de Accempa es proporcional a la dosis en el rango de dosis de 360 a 2160 mg
Distribución
El volumen medio (± DE) de distribución en estado estacionario y fase de eliminación para MPA es 54 (± 25) L y 112 (± 48) L, respectivamente. MPA es altamente proteína ligada a la albúmina, > 98%. La unión a proteínas del glucurónido de ácido micofenólico (MPAG) es del 82%. La concentración de MPA libre puede aumentar en condiciones de disminución de la unión a proteínas (uremia, insuficiencia hepática e hipoalbuminemia).
Metabolismo
El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil transferasa a metabolitos glucuronidados. El glucurónido fenólico de MPA, glucurónido de ácido micofenólico (MPAG), es el metabolito predominante de MPA y no manifiesta actividad farmacológica. El glucurónido de acilo es un metabolito menor y tiene una actividad farmacológica comparable a MPA. En pacientes con trasplante renal estable tratados con ciclosporina, inmunosupresión basada en USP MODIFIED, aproximadamente el 28% de la dosis oral de Accempa se convirtió a MPAG por metabolismo presistémico. La relación AUC de MPA: MPAG: acil glucurónido es de aproximadamente 1:24:0.28 en estado estacionario. El aclaramiento medio de MPA fue de 140 (± 30) mL/min
Erradicación
La mayoría de la dosis de MPA administrada se elimina en la orina principalmente como MPAG (> 60%) y aproximadamente el 3% como MPA sin cambios después de la administración de Accempa a pacientes con trasplante renal estable. El aclaramiento renal medio de MPAG fue de 15,5 (± 5,9) ml/min. MPAG también se secreta en la bilis y está disponible para la deconjugación por la flora intestinal. El MPA resultante de la deconjugación puede ser reabsorbido y producir un segundo pico de MPA aproximadamente 6 a 8 horas después de la dosificación de Accempa. La vida media de eliminación de MPA y MPAG osciló entre 8 y 16 horas, y 13 y 17 horas, respectivamente
Efecto de la comida
En comparación con el estado de ayuno, la administración de Accempa 720 mg con una comida rica en grasas (55 g de grasa, 1000 calorías) no tuvo efecto sobre la exposición sistémica (AUC) de MPA. Sin embargo, hubo una disminución del 33% en la concentración máxima (Cmax), un retraso de 3,5 horas en el Tlag (rango, -6 a 18 horas) y un retraso de 5,0 horas en el Tmax (rango, -9 a 20 horas) de MPA. Para evitar la variabilidad en la absorción de MPA entre dosis, Accempa debe tomarse con el estómago vacío.
En modelos experimentales, micofenolato mofetilo no fue tumourigénico. La dosis más alta probada en los estudios de carcinogenicidad en animales dio lugar a aproximadamente 2 - 3 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáximo) observado en pacientes con trasplante renal a la dosis clínica recomendada de 2 g/día y 1,3 - 2 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáximo) observado en pacientes con trasplante cardíaco a la dosis clínica recomendada de 3 g/día.
Dos ensayos de genotoxicidad (Inicio Ensayo de linfoma de ratón y en vivo de micronúcleo de médula ósea del ratón) mostró un potencial de micofenolato mofetilo para causar aberraciones cromosómicas. Estos efectos pueden estar relacionados con el modo de acción farmacodinámico, es decir, inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. Otro Inicio para la detección de mutaciones genéticas no demostraron actividad genotóxica.
Micofenolato mofetilo no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho a dosis orales de hasta 20 mg/kg/día. La exposición sistémica a esta dosis representa 2 - 3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día en pacientes con trasplante renal y 1,3 - 2 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g/día en pacientes con trasplante cardíaco. En un estudio de fertilidad y reproducción femenino realizado en ratas, dosis orales de 4,5 mg/kg-/día causó malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) en la descendencia de primera generación en ausencia de toxicidad materna. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día para pacientes con trasplante renal y aproximadamente 0,3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g/día para pacientes con trasplante cardíaco. No se observaron efectos sobre la fertilidad o los parámetros reproductivos en las represas o en la generación posterior.
En estudios teratológicos en ratas y conejos, se produjeron reabsorción fetal y malformaciones en ratas a 6 mg/kg/día (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) y en conejos a 90 mg/kg/día (incluyendo anomalías cardiovasculares y renales, como ectopia cordis y riñones ectópicos, y hernia diafragmática yde toxicidad materna),en ausencia de toxicidad materna. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente equivalente o inferior a 0.5 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día para pacientes con trasplante renal y aproximadamente 0.3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g/día para pacientes con trasplante cardíaco
Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en estudios toxicológicos realizados con micofenolato mofetilo en rata, ratón, perro y mono. Estos efectos se produjeron a niveles de exposición sistémica que son equivalentes o inferiores a la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día para los receptores de trasplante renal. Se observaron efectos gastrointestinales en el perro a niveles de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica a la dosis recomendada. También se observaron efectos gastrointestinales y renales consistentes con la deshidratación en el mono a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalentes o superiores a la exposición clínica). El perfil de toxicidad no clínica del micofenolato mofetilo parece ser coherente con los acontecimientos adversos observados en ensayos clínicos en humanos que ahora proporcionan datos de seguridad de mayor relevancia para la población de pacientes
En modelos experimentales, Accempa no fue tumourigénico. La dosis más alta probada en los estudios de carcinogenicidad en animales dio lugar a aproximadamente 2-3 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáximo) observado en pacientes con trasplante renal a la dosis clínica recomendada de 2 g/día y 1,3-2 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáximo) observado en pacientes con trasplante cardíaco a la dosis clínica recomendada de 3 g/día.
Dos ensayos de genotoxicidad (Inicio Ensayo de linfoma de ratón y en vivo prueba del micronúcleo de la médula ósea del ratón) mostró un potencial de Accempa para causar aberraciones cromosómicas. Estos efectos pueden estar relacionados con el modo de acción farmacodinámico, es decir, inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. Otro Inicio para la detección de mutaciones genéticas no demostraron actividad genotóxica.
Accempa no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho a dosis orales de hasta 20 mg/kg/día. La exposición sistémica a esta dosis representa 2-3°times la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día en pacientes con trasplante renal y 1.3-2°times la exposición clínica en la dosis clínica recomendada de 3 g/día en pacientes del trasplante cardíaco. En un estudio femenino de fertilidad y reproducción realizado en ratas, dosis orales de 4.5 mg/kg/día causaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) en la descendencia de primera generación en ausencia de toxicidad materna. La exposición sistémica a esta dosis fue de aproximadamente 0.5°veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día para pacientes con trasplante renal y aproximadamente 0.3 ° veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g / día para pacientes con trasplante cardíaco. Ningún efecto sobre la fertilidad o los parámetros reproductivos fueron evidentes en las represas o en la generación subsiguiente
En estudios teratológicos en ratas y conejos, se produjeron reabsorción fetal y malformaciones en ratas a 6 mg/kg/día (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) y en conejos a 90 mg/kg/día (incluyendo anomalías cardiovasculares y renales, como ectopia cordis y riñones ectópicos, y hernia diafragmática yde toxicidad materna),en ausencia de toxicidad materna. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente equivalente o inferior a 0.5°veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día para pacientes con trasplante renal y aproximadamente 0.3 ° veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g / día para pacientes con trasplante cardíaco
Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos realizados con Accempa en rata, ratón, perro y mono. Estos efectos se produjeron a niveles de exposición sistémica que son equivalentes o inferiores a la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día para los receptores de trasplante renal. Se observaron efectos gastrointestinales en el perro a niveles de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica a las dosis recomendadas. También se observaron efectos gastrointestinales y renales consistentes con la deshidratación en el mono a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalentes o superiores a la exposición clínica). El perfil de toxicidad no clínica de Accempa parece ser coherente con los acontecimientos adversos observados en ensayos clínicos en humanos que ahora proporcionan datos de seguridad de mayor relevancia para la población de pacientes
No aplicable.
Se recomienda que el farmacéutico reconstituya Accempa 1 g/5 ml de polvo para suspensión oral antes de dispensarlo al paciente. Se recomienda el uso de guantes desechables durante la reconstitución y al limpiar la superficie exterior de la botella/tapa y la mesa después de la reconstitución.
Preparación de la suspensión
1. Toque la botella cerrada varias veces para aflojar el polvo.
2. Mida 94 ml de agua purificada en un cilindro graduado.
3. Agregue aproximadamente la mitad de la cantidad total de agua purificada a la botella y agite bien la botella cerrada durante aproximadamente 1 minuto.
4. Agregue el resto de agua y agite bien la botella cerrada durante aproximadamente 1 minuto.
5. Retire la tapa a prueba de niños y empuje el adaptador de la botella en el cuello de la botella.
6. Cierre bien la botella con la tapa a prueba de niños. Esto asegurará el asiento correcto del adaptador de la botella en la botella y el estado a prueba de niños de la tapa.
7. Escriba la fecha de caducidad de la suspensión reconstituida en la etiqueta de la botella. (La vida útil de la suspensión reconstituida es de dos meses.)
Cualquier producto o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Cualquier producto o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
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