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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 14.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
PRIALT (ziconotida) solución, infusión intratecal es suministrado como una concentración de 25 mcg / ml en viales de vidrio de 20 ml de un solo uso y como 100 concentración de mcg / ml en viales de vidrio de un solo uso que contienen 1 ml o 5 ml de solución.
Almacenamiento y manejo
PRIALT se suministra como una solución de 25 mcg / ml en a vial de vidrio de 20 ml de un solo uso y como solución de 100 mcg / ml en vidrio de un solo uso viales que contienen 1 ml o 5 ml de solución. Se envasa un vial por caja.
Presentación (NDC)
- 25 mcg / ml: vial de 20 ml (18860-723-10). Solo los sin diluir Se debe usar una formulación de 25 mcg / ml para la cebado de la bomba PRIALT naôve.
- 100 mcg / ml: vial de 1 ml (18860-720-10) vial de 5 ml (18860-722-10)
Almacenamiento
- Refrigere PRIALT durante el tránsito.
- Almacene PRIALT a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F).
- PRIALT, una vez diluido asépticamente con solución salina, puede ser almacenado a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C durante 24 horas.
- NO congele PRIALT .
- Proteger de la luz.
Distribuido por: Jazz Pharmaceuticals, Inc., Palo Alto, CA 94304. Revisado: febrero de 2013
PRIALT (ziconotida) solución, infusión intratecal es indicado para el tratamiento del dolor crónico severo en pacientes adultos para quienes intratecal la terapia está justificada y son intolerantes o refractarios a los demás tratamiento, como analgésicos sistémicos, terapias complementarias o intratecal morfina.
- PRIALT está contraindicado en pacientes con un conocido hipersensibilidad a ziconotida o cualquiera de sus componentes de formulación.
- PRIALT está contraindicado en pacientes con cualquier otro tratamiento concomitante o afección médica que haría la administración intratecal peligroso. Las contraindicaciones al uso de analgesia intratecal incluyen el presencia de infección en el sitio de inyección de microinfusión, sin control diátesis hemorrágica y obstrucción del canal espinal que perjudica la circulación de LCR.
- PRIALT está contraindicado en pacientes con una preexistencia historia de psicosis.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Reacciones adversas cognitivas y neuropsiquiátricas
Síntomas psiquiátricos graves y deterioro neurológico puede ocurrir durante el tratamiento con PRIALT. PRIALT está contraindicado en pacientes con antecedentes preexistentes de psicosis. Monitoree a todos los pacientes con frecuencia evidencia de deterioro cognitivo, alucinaciones o cambios en el estado de ánimo o conciencia. La terapia PRIALT puede interrumpirse o suspenderse abruptamente sin evidencia de efectos de abstinencia en caso de neurológica grave o signos o síntomas psiquiátricos.
Eventos de trastornos psiquiátricos agudos como alucinaciones (12%), reacciones paranoicas (3%), hostilidad (2%), delirio (2%), psicosis (1%), y se han informado reacciones maníacas (0.4%) en pacientes tratados con PRIALT. Los pacientes con trastornos psiquiátricos previos al tratamiento pueden estar en aumento riesgo. PRIALT puede causar o empeorar la depresión con el riesgo de suicidio pacientes susceptibles. En ensayos controlados con placebo, hubo un mayor incidencia de suicidio, intentos de suicidio e ideaciones suicidas en pacientes tratados con PRIAL que en el grupo placebo (0.27 / año del paciente para pacientes con PRIALT y 0.10 / año del paciente para pacientes con placebo).
El manejo de complicaciones psiquiátricas puede necesitarlo incluir la interrupción de PRIALT, el tratamiento con agentes psicoterapéuticos y / o hospitalización a corto plazo. Antes de reiniciar el medicamento, debe realizarse una evaluación cuidadosa realizarse de forma individual.
El uso de PRIALT se ha asociado con cognitivo deterioro y disminución del estado de alerta / falta de respuesta. El siguiente cognitivo adverso se informaron tasas de reacción: confusión (33%), deterioro de la memoria (22%), habla trastorno (14%), afasia (12%), pensamiento anormal (8%) y amnesia (1%). El deterioro cognitivo puede aparecer gradualmente después de varias semanas de tratamiento. Reduzca la dosis de PRIALT o suspenda el uso de PRIALT si hay signos o síntomas de deterioro cognitivo se desarrolla, pero también deben existir otras causas contribuyentes considerado. Los efectos cognitivos de PRIALT son generalmente reversibles dentro de 2 semanas después de la interrupción del fármaco. La mediana del tiempo hasta la reversión del individuo Los efectos cognitivos oscilaron entre 3 y 15 días. Los ancianos (≥ 65 años) son con mayor riesgo de confusión.
Puede haber efectos aditivos sobre el deterioro cognitivo y disminución del estado de alerta cuando PRIALT se usa junto con otro depresor del SNC medicamentos que pueden requerir ajustes de dosis.
Meningitis y otras infecciones
La meningitis puede ocurrir debido a la contaminación accidental de el dispositivo de microinfusión y otros medios, como la siembra de LCR debido a la hematogenia o propagación directa desde un bolsillo de bomba infectado o tracto del catéter. Mientras la meningitis es rara con un dispositivo de microinfusión interno y catéter implantado quirúrgicamente, la incidencia aumenta sustancialmente con Dispositivos externos. En ensayos clínicos PRIALT, la meningitis ocurrió en 3% (40) de pacientes en el grupo PRIALT que utilizan microinfusión interna o externa dispositivos y 1% (1 caso) de pacientes en el grupo placebo.
El riesgo de meningitis fue particularmente alto en los pacientes con dispositivos externos de microinfusión y catéteres, que ocurren en 38 de 41 pacientes (93%), 37 de los cuales recibieron PRIALT y uno que recibió placebo.
Los pacientes, cuidadores y proveedores de atención médica deben serlo particularmente vigilante para los signos y síntomas de la meningitis, incluidos pero no limitado a fiebre, dolor de cabeza, rigidez en el cuello, alteración del estado mental (p. ej., letargo confusión, desorientación), náuseas o vómitos, y ocasionalmente convulsiones. La infección grave o la meningitis pueden ocurrir dentro de las 24 horas posteriores a una infracción esterilidad como un catéter desconectado, la causa más común de meningitis con dispositivos externos de microinfusión. El paciente y el proveedor de atención médica deben hacerlo estar familiarizado con el manejo del dispositivo externo de microinfusión y el cuidado El sitio de salida de piel del catéter.
Se deben usar procedimientos asépticos estrictos durante el preparación de la solución PRIALT y recarga del dispositivo de microinfusión Disminuir el riesgo de introducir contaminantes u otros patógenos ambientales en el embalse. En casos sospechosos (especialmente en pacientes inmunocomprometidos) o en casos confirmados de meningitis, se deben obtener cultivos de LCR y La terapia antibiótica adecuada debe instituirse de inmediato. Tratamiento de la meningitis generalmente requiere la eliminación del sistema de microinfusión, el catéter y cualquier otro material de cuerpo extraño dentro del espacio intratecal y, por lo tanto, interrupción de la terapia PRIALT.
Nivel reducido de conciencia
Los pacientes se han vuelto insensibles o estuporosos mientras recibiendo PRIALT. La incidencia de falta de respuesta o estupor en ensayos clínicos fue del 2% en pacientes tratados con PRIALT. Durante estos episodios, los pacientes a veces parece estar consciente y la respiración no está deprimida. Si niveles reducidos de la conciencia ocurre, descontinúa PRIALT hasta que el evento se resuelva, y otros etiologías (p. ej., meningitis) debe ser considerado. No se conoce antagonista farmacológico para este efecto. Pacientes que toman antiepilépticos concomitantes los neurolépticos, sedantes o diuréticos pueden tener un mayor riesgo de niveles deprimidos de conciencia. Si ocurre una conciencia alterada, suspenda la otra Medicamentos depresores del SNC según sea clínicamente apropiado.
Elevación de la creatina quinasa sérica
En estudios clínicos, el 40% de los pacientes tratados con PRIALT tenían niveles séricos de creatina quinasa (CK) por encima del límite superior de la normalidad (ULN), y El 11% tenía niveles de CK que eran mayores que tres veces el ULN. En casos donde CK fue fraccionado, solo la isoenzima muscular (MM) fue elevada. El tiempo para la ocurrencia fue esporádica, pero la mayor incidencia de elevación de CK fue durante Los primeros dos meses de tratamiento. Un caso de miopatía sintomática con EMG hallazgos y dos casos de insuficiencia renal aguda asociada con rabdomiólisis y se han reportado elevaciones extremas de CK (17,000–27,000 UI / L) Pacientes tratados con PRIALT.
Por lo tanto, controle la CK sérica en pacientes sometidos tratamiento con PRIALT periódicamente (p. ej., cada dos semanas durante el primer mes y mensualmente según corresponda a partir de entonces). Evaluar a los pacientes clínicamente y obtener CK mediciones en el contexto de nuevos síntomas neuromusculares (p. ej., mialgias, miastenia, calambres musculares, astenia) o una reducción en la actividad física. Si estos síntomas continúan y los niveles de CK permanecen elevados o continúan aumentando reducir la dosis o suspender el uso de PRIALT .
Retirada de opiáceos
PRIALT no es un opiáceo y no puede prevenir o aliviarlo síntomas asociados con la retirada de opiáceos.
Para evitar el síndrome de abstinencia cuando es abstinencia de opiáceos necesario, no reduzca ni retire abruptamente los medicamentos opioides.
Para pacientes retirados de opiáceos intratecales o infusión de opiáceos intratecales, disminuya gradualmente durante unas pocas semanas y reemplácelos con a dosis farmacológicamente equivalente de opiáceos orales.
Maquinaria de conducción y funcionamiento
El uso de PRIALT se ha asociado con cognitivo deterioro y disminución del estado de alerta / falta de respuesta. Por lo tanto, precaución pacientes contra la participación en actividades peligrosas que requieren una mentalidad completa estado de alerta o coordinación motora, como operar maquinaria o conducir un motor vehículo.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad en animales.
La ziconotida fue negativa en el in vitro reverso bacteriano ensayo de mutación, in vitro ensayo de linfoma de ratón, in vivo ensayo de micronúcleos de ratón y en el in vitro Ensayo de transformación celular de embrión de hámster sirio (SHE).
Ziconotide no afectó la fertilidad masculina en ratas cuando administrado como una infusión intravenosa continua a una dosis de hasta 10 mg / kg / día cuando se administra durante aproximadamente 8 semanas, incluido un pre-apareamiento de 28 días período, o fertilidad femenina a una dosis de 3 mg / kg / día cuando se administra aproximadamente 6 semanas, incluido un período de pre-apareamiento de 14 días. Estimado las exposiciones para las ratas macho y hembra fueron aproximadamente 6500 veces mayores y 1700 veces mayor, respectivamente, que la exposición esperada resultante de la dosis intratecal diaria máxima recomendada en humanos de 0.8 mcg / h (19.2 mcg / día) basado en la exposición al plasma.
La fertilidad femenina en ratas se vio significativamente afectada después de una infusión intravenosa continua a una dosis de 10 mg / kg / día. Reducciones significativas en cuerpos lúteos, sitios de implantación y número de vidas se observaron fetos.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
La ziconotida fue embrioletal en ratas cuando se administró como a infusión intravenosa continua durante el período mayor de organogénesis como se evidencia por aumentos significativos en la pérdida posterior a la implantación debido a una ausencia o a Número reducido de fetos vivos. Exposición estimada para embrioletalidad en el la rata estaba aproximadamente 700 veces por encima de la exposición esperada resultante de la dosis intratecal diaria máxima recomendada en humanos de 0.8 mcg / h (19.2 mcg / día). La ziconotida no fue teratogénica en ratas hembras cuando se administró como un continuo infusión intravenosa a dosis de hasta 30 mg / kg / día o en conejas hembras de hasta 5 mg / kg / día durante el período principal de desarrollo de órganos. Exposiciones estimadas en la rata hembra y el conejo eran aproximadamente 26,000 veces y 940 veces más altos que la exposición esperada resultante del máximo diario humano recomendado dosis de 0.8 mcg / h (19.2 mcg / día) basada en la exposición al plasma. Toxicidad materna en ratas y conejos, como lo demuestra la disminución del aumento de peso corporal y los alimentos consumo, estuvo presente en todos los niveles de dosis. Toxicidad materna en la rata liderada a pesos fetales reducidos y osificación transitoria y retardada de los huesos púbicos a dosis ≥ 15 mg / kg / día, que es aproximadamente 8900 veces mayor que la exposición esperada resultante del máximo diario humano recomendado dosis intratecal de 0.8 mcg / h (19.2 mcg / día) basada en la exposición al plasma. El no nivel de efecto adverso observable (NOAEL) para el desarrollo embrio-fetal en ratas fue de 0,5 mg / kg / día y en conejos fue de 5 mg / kg / día. Exposiciones estimadas de NOAEL en la rata y el conejo eran aproximadamente 400 veces y 940 veces más altos que el exposición esperada resultante del máximo diario humano recomendado dosis intratecal de 0.8 mcg / h (19.2 mcg / día) basada en la exposición al plasma.
En un estudio prenatal y postnatal en ratas, se administra ziconotida como una infusión intravenosa continua no afectó el desarrollo de la cría o la reproducción rendimiento hasta una dosis de 10 mg / kg / día, que es aproximadamente 3800 veces mayor que la exposición esperada resultante del humano máximo recomendado dosis intratecal diaria de 0.8 mcg / h (19.2 mcg / día) según la exposición al plasma. Materno toxicidad, como lo demuestran las observaciones clínicas, y disminución del peso corporal se observó ganancia y consumo de alimentos en todas las dosis.
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados realizado en mujeres embarazadas. Porque los estudios en animales no siempre son predictivos de respuesta humana, PRIALT debe usarse durante el embarazo solo si es potencial beneficio justifica el riesgo para el feto.
Trabajo y entrega
El efecto de PRIALT en el trabajo y la entrega en humanos es desconocido.
Madres lactantes
No se sabe si PRIALT se excreta en humanos leche materna. Porque muchas drogas se excretan en la leche humana y por eso potencial para reacciones adversas graves en lactantes de PRIALT, a se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspenderla droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos no lo han hecho sido establecido.
Uso geriátrico
Del número total de sujetos en estudios clínicos de PRIALT, el 22% tenía 65 años o más, mientras que el 7% tenía 75 años o más. En todas las pruebas, hubo una mayor incidencia de confusión en pacientes mayores (42% para ≥ 65 años versus 29% para <subgrupos de 65 años). Otra experiencia clínica reportada no lo ha hecho identificó diferencias en las respuestas entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, por lo general comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante o Otra terapia farmacológica.
EFECTOS ADVERSOS
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas en la práctica clínica.
Un total de 1254 pacientes adultos recibieron PRIALT como a infusión continua en ensayos de dolor crónico agudo y severo con una exposición de 662 pacientes-años. La duración media del tratamiento fue de 193 días con 173 pacientes (14%) tratados durante al menos 1 año. La dosis final promedio fue de 17.6 mcg / día (0.73 mcg / hr).
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥ 25%) en Los ensayos clínicos fueron mareos, náuseas, estado de confusión y nistagmo. Más lento la valoración de PRIALT puede provocar menos reacciones adversas graves y interrupción de PRIALT para reacciones adversas.
Reacciones adversas durante la titulación lenta ensayo controlado con placebo que ocurrió en 5% o más de pacientes y más comúnmente con PRIALT que con placebo se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Incidencia de reacciones adversas en lento
Titulación Prueba controlada por placebo por porcentaje (eventos que ocurrieron en ≥ 5%
de pacientes y más comúnmente con PRIALT que con Placebo)
Sistema MedDRA Clasificación de órganos MedDRA Término preferido |
PRIALT N = 112 |
Placebo N = 108 |
Porcentaje de pacientes | ||
Cualquier AE | 93 | 82 |
Trastornos del oído y del laberinto | ||
Vértigo | 7 | 0 |
Trastornos oculares | ||
Visión borrosa | 12 | 3 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Diarrea | 18 | 15 |
Náuseas | 40 | 29 |
Vómitos | 16 | 14 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||
Astenia | 18 | 6 |
Marcha anormal | 14 | 2 |
Pirexia | 5 | 3 |
Rigors | 7 | 5 |
Infecciones e infestaciones | ||
Sinusitis | 5 | 2 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
Anorexia | 6 | 2 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||
Espasmos musculares | 6 | 4 |
Dolor en Limb | 5 | 2 |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Amnesia | 8 | 0 |
Ataxia | 14 | 1 |
Mareo | 46 | 13 |
Disartria | 7 | 0 |
Disgeusia | 5 | 5 |
Dolor de cabeza | 13 | 11 |
Deterioro de la memoria | 7 | 1 |
Nistagmo | 8 | 0 |
Somnolencia | 17 | 10 |
Temblor | 7 | 3 |
Trastornos psiquiátricos | ||
Ansiedad | 8 | 3 |
Estado de confusión | 15 | 5 |
Insomnio | 6 | 9 |
Trastornos renales y urinarios | ||
Retención urinaria | 9 | 0 |
Trastornos de la piel y subcutáneos | ||
Pruritis | 7 | 7 |
Sudor aumentado | 5 | 6 |
Otras reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de PRIALT
Las siguientes reacciones adversas evaluadas según lo relacionado con PRIALT se ha informado en el 2% o más de los pacientes que participan en la clínica estudios:
PEDIDOS DE OJOS : diplopía, alteración visual
GASTROINTESTINAL DISORDERS : dolor abdominal estreñimiento, boca seca, náuseas agravadas
GENERALES DISORDADORES Y ADMINISTRACIÓN CONDICIONES DEL SITIO : caída, fatiga, letargo, edema periférico
INVESTIGACIONES : creatina fosfoquinasa en sangre aumentado
METABOLISMO Y TRASTORNOS DE NUTRICIÓN : apetito disminuido
TRASTORNOS DE TISSUE MUSCULOSKELETAL Y CONECTIVO : calambre muscular, debilidad muscular, mialgia, dolor en las extremidades
DISORDADORES DE SISTEMA NERVIOSO : afasia, areflexia equilibrio deteriorado, sensación de ardor, coordinación anormal, alteración de la atención mareos posturales, disartria, disgeusia, hipoestesia, discapacidad mental, parestesia, sedación, trastorno del habla
TRASTORNOS PSICÍATRICOS : agitación, ansiedad trastorno cognitivo, estado de confusión, depresión, depresión agravada, desorientación alucinaciones, alucinaciones auditivas, alucinaciones visuales, insomnio, irritabilidad, trastorno del estado de ánimo, nerviosismo, paranoia
TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS : disuria, urinaria vacilación
TRASTORNOS VASCULARES : hipotensión, ortostática hipotensión.
Las siguientes reacciones adversas médicamente importantes ocurrió en menos del 2% de los pacientes fueron evaluados por la clínica investigadores relacionados con PRIALT: insuficiencia renal aguda, fibrilación auricular accidente cerebrovascular, sepsis, meningitis, trastorno psicótico, ideación suicida dificultad respiratoria, rabdomiólisis, electrocardiograma anormal, estupor, pérdida de conciencia, convulsión clónica y convulsión de gran mal. Aspiración fatal se informaron neumonía e intento de suicidio en menos del 1% de los pacientes.
Experiencia de postmarketing
Se han informado los siguientes eventos adversos durante uso posterior a la aprobación de PRIALT. Porque estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos: hipersensibilidad reacciones que incluyen angioedema, reacciones cutáneas graves, incluso ampollosas dermatitis, úlceras cutáneas, exfoliación cutánea y ardor en la sensación cutánea.
INTERACCIONES DE DROGAS
Los estudios formales de interacción farmacológica PK no lo han sido realizado con PRIALT. Como el ziconotido es un péptido, se espera que sea completamente degradado por endopeptidasas y exopeptidasas (enzimas hidrolíticas de fase I) ampliamente ubicado en todo el cuerpo, y no por otra biotransformación de Fase I procesos (incluido el sistema citocromo P450) o por conjugación de Fase II reacciones. Por lo tanto, administración intratecal, ziconotida plasmática baja las concentraciones y el metabolismo por peptidasas ubicuas producen interacciones metabólicas de otros medicamentos con ziconotida poco probable. Además, como la ziconotida no es muy alta unido en plasma (aproximadamente 50%) y tiene una exposición baja al plasma después administración intratecal, desplazamiento de proteína plasmática clínicamente relevante Las reacciones que involucran ziconotida y medicamentos administrados conjuntamente son poco probables.
Más del 90% de los pacientes tratados con PRIALT intratecal utilizado opiáceos sistémicos y en el estudio de titulación lenta, el 98% de los pacientes recibieron opioides.
La combinación de PRIALT con opiáceos intratecales tiene no se ha estudiado en ensayos clínicos controlados con placebo y no se recomienda.
Interacción con los depresores del SNC
Casi todos los pacientes en los ensayos clínicos de PRIALT recibió medicamentos concomitantes no intratecales. La mayoría de los pacientes recibieron varios medicamentos concomitantes, incluidos antidepresivos (66%), ansiolíticos (52%) antiepilépticos (47%), neurolépticos (46%) y sedantes (34%). El uso de drogas con las actividades de depresores del SNC pueden estar asociadas con una mayor incidencia de Reacciones adversas al SNC como mareos y confusión.
Embarazo Categoría C
La ziconotida fue embrioletal en ratas cuando se administró como a infusión intravenosa continua durante el período mayor de organogénesis como se evidencia por aumentos significativos en la pérdida posterior a la implantación debido a una ausencia o a Número reducido de fetos vivos. Exposición estimada para embrioletalidad en el la rata estaba aproximadamente 700 veces por encima de la exposición esperada resultante de la dosis intratecal diaria máxima recomendada en humanos de 0.8 mcg / h (19.2 mcg / día). La ziconotida no fue teratogénica en ratas hembras cuando se administró como un continuo infusión intravenosa a dosis de hasta 30 mg / kg / día o en conejas hembras de hasta 5 mg / kg / día durante el período principal de desarrollo de órganos. Exposiciones estimadas en la rata hembra y el conejo eran aproximadamente 26,000 veces y 940 veces más altos que la exposición esperada resultante del máximo diario humano recomendado dosis de 0.8 mcg / h (19.2 mcg / día) basada en la exposición al plasma. Toxicidad materna en ratas y conejos, como lo demuestra la disminución del aumento de peso corporal y los alimentos consumo, estuvo presente en todos los niveles de dosis. Toxicidad materna en la rata liderada a pesos fetales reducidos y osificación transitoria y retardada de los huesos púbicos a dosis ≥ 15 mg / kg / día, que es aproximadamente 8900 veces mayor que la exposición esperada resultante del máximo diario humano recomendado dosis intratecal de 0.8 mcg / h (19.2 mcg / día) basada en la exposición al plasma. El no nivel de efecto adverso observable (NOAEL) para el desarrollo embrio-fetal en ratas fue de 0,5 mg / kg / día y en conejos fue de 5 mg / kg / día. Exposiciones estimadas de NOAEL en la rata y el conejo eran aproximadamente 400 veces y 940 veces más altos que el exposición esperada resultante del máximo diario humano recomendado dosis intratecal de 0.8 mcg / h (19.2 mcg / día) basada en la exposición al plasma.
En un estudio prenatal y postnatal en ratas, se administra ziconotida como una infusión intravenosa continua no afectó el desarrollo de la cría o la reproducción rendimiento hasta una dosis de 10 mg / kg / día, que es aproximadamente 3800 veces mayor que la exposición esperada resultante del humano máximo recomendado dosis intratecal diaria de 0.8 mcg / h (19.2 mcg / día) según la exposición al plasma. Materno toxicidad, como lo demuestran las observaciones clínicas, y disminución del peso corporal se observó ganancia y consumo de alimentos en todas las dosis.
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados realizado en mujeres embarazadas. Porque los estudios en animales no siempre son predictivos de respuesta humana, PRIALT debe usarse durante el embarazo solo si es potencial beneficio justifica el riesgo para el feto.
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas en la práctica clínica.
Un total de 1254 pacientes adultos recibieron PRIALT como a infusión continua en ensayos de dolor crónico agudo y severo con una exposición de 662 pacientes-años. La duración media del tratamiento fue de 193 días con 173 pacientes (14%) tratados durante al menos 1 año. La dosis final promedio fue de 17.6 mcg / día (0.73 mcg / hr).
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥ 25%) en Los ensayos clínicos fueron mareos, náuseas, estado de confusión y nistagmo. Más lento la valoración de PRIALT puede provocar menos reacciones adversas graves y interrupción de PRIALT para reacciones adversas.
Reacciones adversas durante la titulación lenta ensayo controlado con placebo que ocurrió en 5% o más de pacientes y más comúnmente con PRIALT que con placebo se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Incidencia de reacciones adversas en lento
Titulación Prueba controlada por placebo por porcentaje (eventos que ocurrieron en ≥ 5%
de pacientes y más comúnmente con PRIALT que con Placebo)
Sistema MedDRA Clasificación de órganos MedDRA Término preferido |
PRIALT N = 112 |
Placebo N = 108 |
Porcentaje de pacientes | ||
Cualquier AE | 93 | 82 |
Trastornos del oído y del laberinto | ||
Vértigo | 7 | 0 |
Trastornos oculares | ||
Visión borrosa | 12 | 3 |
Trastornos gastrointestinales | ||
Diarrea | 18 | 15 |
Náuseas | 40 | 29 |
Vómitos | 16 | 14 |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | ||
Astenia | 18 | 6 |
Marcha anormal | 14 | 2 |
Pirexia | 5 | 3 |
Rigors | 7 | 5 |
Infecciones e infestaciones | ||
Sinusitis | 5 | 2 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
Anorexia | 6 | 2 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||
Espasmos musculares | 6 | 4 |
Dolor en Limb | 5 | 2 |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Amnesia | 8 | 0 |
Ataxia | 14 | 1 |
Mareo | 46 | 13 |
Disartria | 7 | 0 |
Disgeusia | 5 | 5 |
Dolor de cabeza | 13 | 11 |
Deterioro de la memoria | 7 | 1 |
Nistagmo | 8 | 0 |
Somnolencia | 17 | 10 |
Temblor | 7 | 3 |
Trastornos psiquiátricos | ||
Ansiedad | 8 | 3 |
Estado de confusión | 15 | 5 |
Insomnio | 6 | 9 |
Trastornos renales y urinarios | ||
Retención urinaria | 9 | 0 |
Trastornos de la piel y subcutáneos | ||
Pruritis | 7 | 7 |
Sudor aumentado | 5 | 6 |
Otras reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de PRIALT
Las siguientes reacciones adversas evaluadas según lo relacionado con PRIALT se ha informado en el 2% o más de los pacientes que participan en la clínica estudios:
PEDIDOS DE OJOS : diplopía, alteración visual
GASTROINTESTINAL DISORDERS : dolor abdominal estreñimiento, boca seca, náuseas agravadas
GENERALES DISORDADORES Y ADMINISTRACIÓN CONDICIONES DEL SITIO : caída, fatiga, letargo, edema periférico
INVESTIGACIONES : creatina fosfoquinasa en sangre aumentado
METABOLISMO Y TRASTORNOS DE NUTRICIÓN : apetito disminuido
TRASTORNOS DE TISSUE MUSCULOSKELETAL Y CONECTIVO : calambre muscular, debilidad muscular, mialgia, dolor en las extremidades
DISORDADORES DE SISTEMA NERVIOSO : afasia, areflexia equilibrio deteriorado, sensación de ardor, coordinación anormal, alteración de la atención mareos posturales, disartria, disgeusia, hipoestesia, discapacidad mental, parestesia, sedación, trastorno del habla
TRASTORNOS PSICÍATRICOS : agitación, ansiedad trastorno cognitivo, estado de confusión, depresión, depresión agravada, desorientación alucinaciones, alucinaciones auditivas, alucinaciones visuales, insomnio, irritabilidad, trastorno del estado de ánimo, nerviosismo, paranoia
TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS : disuria, urinaria vacilación
TRASTORNOS VASCULARES : hipotensión, ortostática hipotensión.
Las siguientes reacciones adversas médicamente importantes ocurrió en menos del 2% de los pacientes fueron evaluados por la clínica investigadores relacionados con PRIALT: insuficiencia renal aguda, fibrilación auricular accidente cerebrovascular, sepsis, meningitis, trastorno psicótico, ideación suicida dificultad respiratoria, rabdomiólisis, electrocardiograma anormal, estupor, pérdida de conciencia, convulsión clónica y convulsión de gran mal. Aspiración fatal se informaron neumonía e intento de suicidio en menos del 1% de los pacientes.
Experiencia de postmarketing
Se han informado los siguientes eventos adversos durante uso posterior a la aprobación de PRIALT. Porque estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos: hipersensibilidad reacciones que incluyen angioedema, reacciones cutáneas graves, incluso ampollosas dermatitis, úlceras cutáneas, exfoliación cutánea y ardor en la sensación cutánea.
La dosis máxima recomendada de PRIALT intratecal es 19.2 mcg / día. La dosis intratecal máxima de PRIALT en ensayos clínicos fue de 912 mcg / día. En algunos pacientes que recibieron dosis intratecales mayores que las del dosis máxima recomendada, efectos farmacológicos exagerados (p. ej., ataxia, nistagmo, mareos, estupor, falta de respuesta, mioclono espinal, confusión sedación, hipotensión, dificultades para encontrar palabras, habla confusa, náuseas y vómitos) fueron observados. No hubo indicios de depresión respiratoria. Pueden producirse sobredosis debido a errores de programación de la bomba o fármaco incorrecto preparaciones de concentración. En estos casos, se observaron pacientes y ziconotida se suspendió temporalmente o se retiró permanentemente. Más pacientes recuperados dentro de las 24 horas posteriores a la retirada del fármaco. En el caso de un sobredosis, se esperaría que la eliminación de ziconotida del LCR permanezca constante (CSF t½ = 4.6 horas). Por lo tanto, dentro de las 24 horas posteriores a la interrupción de la terapia, el La concentración de ziconotida en el LCR debe ser inferior al 5% de los niveles máximos.
No se conoce antídoto contra la ziconotida. Médico general Se deben administrar medidas de apoyo a los pacientes que reciben una sobredosis hasta que los efectos farmacológicos exagerados del fármaco se hayan resuelto. El tratamiento para una sobredosis es hospitalización, cuando es necesario, y apoyo relacionado con los síntomas cuidado. La ziconotida no se une a los receptores opiáceos y es farmacológica los efectos no están bloqueados por los antagonistas opioides.
En caso de inadvertido intravenoso o epidural administración, las reacciones adversas podrían incluir hipotensión severa, que puede ser tratado con una postura reclinada y soporte de presión arterial según sea necesario. Los La vida media de PRIALT en suero es de 1.3 horas.
La farmacocinética del líquido cefalorraquídeo (LCR) de La ziconotida se ha estudiado después de infusiones intratecales de una hora de 1 a 10 mcg de PRIALT a pacientes con dolor crónico. El plasma PK después de la intravenosa También se han estudiado infusiones (0.3 a 10 mcg / kg / día). Tanto intratecal como Los datos intravenosos se muestran a continuación (Tabla 2).
Tabla 2: Parámetros PRIALT PK (media ± DE)
Ruta | Fluido | N | CL (ml / min) | Vd (ml) | T ½ elimina (hr) |
Intratecal | LCR | 23 | 0.38 ± 0.56 | 155 ± 263 | 4.6 ± 0.9 |
Intravenoso | Plasma | 21 | 270 ± 44 | 30,460 ± 6366 | 1.3 ± 0.3 |
Después de una hora de administración intratecal de 1 a 10 mcg de PRIALT, tanto exposición total (AUC; rango: 83.6 a 608 ng • h / ml) como pico los valores de exposición (Cmax; rango: 16.4 a 132 ng / mL) en el LCR fueron variables y dependiente de la dosis, pero parecía aproximadamente proporcional a la dosis. Durante 5 o 6 días de infusiones intratecales continuas de PRIALT a velocidades de infusión que varían de 0.1 a 7.0 mcg / h en pacientes con dolor crónico, niveles plasmáticos de ziconotida no se pudo cuantificar en el 56% de los pacientes que usan un ensayo con un límite inferior de detección de aproximadamente 0.04 ng / ml. Como era de esperar, pacientes que requieren mayor las tasas de dosis de infusión intratecal eran más propensas a tener cuantificables niveles de ziconotida en plasma. Los niveles plasmáticos de ziconotida, cuando son detectables, permanecen constante después de muchos meses de infusión intratecal de PRIALT en pacientes seguidos por hasta 9 meses.
Distribución
La ziconotida se une en un 50% a las proteínas plasmáticas humanas. El volumen medio de distribución de LCR (Vd) de ziconotida después de la administración intratecal se aproxima al volumen total estimado de LCR (140 ml).
Metabolismo
La ziconotida está escindida por endopeptidasas y exopeptidasas en múltiples sitios en el péptido. Tras el paso del LCR al sistema sistémico circulación durante la administración intratecal continua, la ziconotida es se espera que sea susceptible a la escisión proteolítica por varios ubicuos peptidasas / proteasas presentes en la mayoría de los órganos (p. ej., riñón, hígado, pulmón, músculo etc.), y por lo tanto fácilmente degradado a fragmentos de péptidos y su individuo aminoácidos libres constituyentes. El LCR humano y animal y la sangre exhiben un mínimo actividad hidrolítica hacia ziconotida in vitro La actividad biológica de la. varios productos de degradación proteolítica esperados de ziconotida no lo han sido evaluado.
Eliminación
Se recuperaron cantidades mínimas de ziconotida (<1%) orina humana después de infusión intravenosa. La vida media terminal de ziconotida en LCR después de una administración intratecal fue de alrededor de 4,6 horas (rango 2,9 a 6.5 horas). El aclaramiento medio de LCR (CL) de ziconotida se aproxima al LCR humano adulto tasa de rotación (0.3 a 0.4 ml / min).